ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ của PHÁC đồ DACLATASVIRSOFOSBUVIR TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS c mạn TÍNH có xơ GAN tại BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT đới TRUNG ƯƠNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN QUANG HUY

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị CủA PHáC Đồ
DACLATASVIR/SOFOSBUVIR TRÊN BệNH NH
ÂN
VIÊM GAN VIRUS C MạN TíNH Có XƠ GAN
TạI BệNH VIệN BệNH NHIệT ĐớI TRUNG
ƯƠNG

LUN VN THC S Y HC

H NI - 2019


B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

NGUYN QUANG HUY

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị CủA PHáC Đồ
DACLATASVIR/SOFOSBUVIR TRÊN BệNH NH
ÂN
VIÊM GAN VIRUS C MạN TíNH Có XƠ GAN

TạI BệNH VIệN BệNH NHIệT ĐớI TRUNG
ƯƠNG
Chuyờn ngnh : Truyn Nhim
Mó s
: 60720153

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. T TH DIU NGN


HÀ NỘI - 2019

LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn, tôi đã nhận được sự quan
tâm, hướng dẫn và giúp đỡ nhiệt tình của quý thầy cô, các anh chị và các bạn đồng
nghiệp. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất, tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn
chân thành nhất tới:
 TS. Tạ Thị Diệu Ngân, Phó chủ nhiệm bộ môn Truyền nhiễm – Trường Đại
học Y Hà Nội, người đã hết lòng dìu dắt tôi từ những bước đầu tiên trong
công tác nghiên cứu khoa học, tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tôi giải quyết các
khó khăn trong quá trình thực hiện luận văn
 GS.TS. Nguyễn Văn Kính, PGS.TS. Bùi Vũ Huy, TS. Nguyễn Kim Thư
cùng các thầy cô trong bộ môn truyền nhiễm trường Đại học Y Hà Nội đã tận
tình giúp đỡ, tạo điều kiện giúp tôi hoàn thiện luận văn
 Ban giám đốc, BS CKII Nguyễn Hoài Dung, BS CKII Nguyễn Nguyên
Huyền cùng các cán bộ, nhân viên khoa Khám bệnh và khoa Khám bệnh
Theo yêu cầu – Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương đã tạo điều kiện giúp
đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu và hoàn thành luận văn
Tôi cũng xin được bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau

đại học – Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi có thể hoàn
thành được luận văn
Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè tôi
– những người đã luôn bên cạnh ủng hộ và động viên tôi trong suốt quá trình làm
luận văn.
Hà Nội, ngày 20 tháng 08 năm 2019


Nguyễn Quang Huy

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Quang Huy, học viên Bác sĩ nội trú khóa 42 Trường Đại học
Y Hà Nội, chuyên ngành Truyền nhiễm, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
TS. Tạ Thị Diệu Ngân
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 08 năm 2019
Người làm luận văn

Nguyễn Quang Huy


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
VGC
HCC
SVR

HCV
HBV
HIV

Viêm gan virus C
Hepatocellular Carcinoma - Ung thư biểu mô tế bào gan
Sustained virological response - Đáp ứng virus bền vững
Hepatitis C virus - Virus viêm gan C
Hepatitis B virus - Virus viêm gan B
Human immunodeficiency virus

DAAs
Peg-IFN
SOF
DCV
ĐTĐ
FDA

Virus gây suy giảm miễn dịch ở người
Directly Acting Antiviral - Thuốc kháng virus trực tiếp
Peg-Interferon
Sofosbuvir
Daclatasvir
Đái tháo đường
Food and Drugs Administration (Cục quản lý thuốc và dược
phầm Hoa Kỳ


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ...........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU....................................................................3
1.1. Virus viêm gan C..........................................................................................3
1.1.1. Cấu trúc bộ gen virus viêm gan C..........................................................3
1.1.2. Các kiểu gen của virus viêm gan C........................................................5
1.1.3. Vòng đời virus viêm gan C....................................................................7
1.2. Tiến triển tự nhiên sau nhiễm virus viêm gan C...........................................8
1.3. Viêm gan virus C và xơ gan.......................................................................10
1.4. Các phương pháp chẩn đoán mức độ xơ gan..............................................11
1.4.1. Phương pháp xâm nhập........................................................................11
1.4.2. Các phương pháp không xâm nhập......................................................12
1.5. Điều trị viêm gan virus C mạn tính ở bệnh nhân xơ gan............................15
1.5.1. Các phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn tính...................................15
1.6. Phác đồ kết hợp Daclatasvir /Sofosbuvir trong điều trị viêm gan virus C có
xơ gan.........................................................................................................21
1.6.1. Sofosbuvir............................................................................................21
1.6.2. Daclatasvir...........................................................................................22
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................25
2.1. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................25
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn..............................................................................25
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ................................................................................25
2.2. Phương pháp nghiên cứu..............................................................................26
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu..............................................................................26
2.2.2. Thời gian nghiên cứu............................................................................28
2.3. Các nội dung nghiên cứu..............................................................................28
2.4. Các chỉ số nghiên cứu..................................................................................28
2.5. Phác đồ điều trị...........................................................................................29
2.6. Các khái niệm sử dụng trong nghiên cứu.....................................................29
2.6.1. Đáp ứng virus học.................................................................................29
2.6.2. Giá trị của các xét nghiệm huyết học và sinh hóa.................................30

2.7. Kỹ thuật xét nghiệm sử dụng cho nghiên cứu..............................................32
2.8. Thu thập và xử lý số liệu..............................................................................33
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu............................................................................33
2.10. Khó khăn và hạn chế của nghiên cứu........................................................33
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................34
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.................................................34
3.1.1. Phân bố về tuổi.....................................................................................34
3.1.2. Thời gian phát hiện nhiễm virus viêm gan C.......................................35
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị.........................................35
3.2.1. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị.....................................................35
3.2.2. Yếu tố nguy cơ và bệnh lý kết hợp.......................................................36
3.3. Kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính có xơ gan bằng phác
đồ phối hợp Sofosbuvir và Daclatasvir.......................................................40
3.3.1. Đáp ứng về sinh hóa.............................................................................40
3.4. Kết quả điều trị theo các genotype HCV thường gặp...................................45
3.4.1. Đặc điểm virus học..............................................................................45
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN......................................................................................50
4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu.......................................................50
4.1.1. Đặc điểm phân bố tuổi, giới và thời gian phát hiện bệnh của nhóm
nghiên cứu............................................................................................50
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị...................................52
4.2. Kết quả điều trị bằng phác đồ Sofosbuvir/ Daclatasvir ở bệnh nhân viêm
gan virus C mạn tính có xơ gan..................................................................56
4.2.1. Đáp ứng về sinh hóa.............................................................................56
4.2.2. Đáp ứng về virus học...........................................................................59
4.3. Kết quả điều trị theo các genotype HCV thường gặp.................................62
KẾT LUẬN.............................................................................................................68
TÀI LIỆU THAO KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:

Phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn trên người bệnh xơ gan còn bù...20

Bảng 1.2.

Phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn cho người bệnh có xơ gan mất
bù.......................................................................................................20

Bảng 3.1.

Đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu trước điều trị...........................35

Bảng 3.2.

Yếu tố nguy cơ và bệnh lý kết hợp của nhóm nghiên cứu..................36

Bảng 3.3.

Đặc điểm huyết học trước điều trị của nhóm nghiên cứu...................36

Bảng 3.4.

Hoạt độ ttransaminase trước điều trị..................................................37

Bảng 3.5.

Các mức tăng transaminase trước điều trị..........................................37

Bảng 3.6.

Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan của nhóm nghiên cứu.........38

Bảng 3.7.

Mức độ xơ hóa gan trước điều trị.......................................................38

Bảng 3.8.

Nồng độ virus trước điều trị theo mức độ xơ hóa gan........................39

Bảng 3.9.

Phân mức độ xơ gan trước điều trị.....................................................39

Bảng 3.10.

Cải thiện enzyme gan trong và sau điều trị........................................41

Bảng 3.11.

Thay đổi số lượng tiểu cầu trong quá trình điều trị............................42

Bảng 3.12.

Nồng độ virus trong và khi kết thúc điều trị.......................................43

Bảng 3.13.

Thay đổi điểm Fibroscan trước và sau điều trị...................................43

Bảng 3.14.

Thay đổi điểm APRI và FIB-4 sau điều trị.........................................44

Bảng 3.15.

Nồng độ virus theo genotype 1 và 6 trước điều trị.............................45

Bảng 3.16.

So sánh mức độ xơ hóa gan theo kiểu gen trước và khi kết thúc điều trị........46

Bảng 3.17.

Thay đổi Fibroscan sau điều trị theo kiểu gen....................................47

Bảng 3.18.

Liên quan giữa chỉ số APRI và kiểu gen............................................47

Bảng 3.19.

Liên quan giữa chỉ số FIB-4 và kiểu gen...........................................48

Bảng 3.20.

Thay đổi hoạt độ transaminase theo kiểu gen trong điều trị...............48

Bảng 3.21.

Thay đổi các chỉ số huyết học theo kiểu gen......................................49


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân bố tuổi của nhóm nghiên cứu..................................................34

Biểu đồ 3.2.

Thời gian phát hiện nhiễm virus viêm gan C...................................35

Biểu đồ 3.3.

Thay đổi hoạt độ AST trong quá trình điều trị.................................40

Biều đồ 3.4.

Thay đổi hoạt độ ALT trong quá trình điều trị.................................41

Biều đồ 3.5.

Thay đổi số lượng tiểu cầu theo mức độ xơ hóa gan trong quá trình
điều trị..............................................................................................42

Biểu đồ 3.6.

Thay đổi mức độ xơ hóa gan sau điều trị.........................................44

Biểu đồ 3.7.

Phân bố genotype HCV của nhóm nghiên cứu................................45

Biểu đồ 3.8.

Thay đổi nồng độ virus theo genotype tại tuần 4.............................46


DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ
Hình 1.1.

Mô hình cấu trúc virus viêm gan C – CDC 2016 ................................3

Hình 1.2.

Mô hình cấu trúc bộ gen HCV ............................................................5

Hình 1.3.

Vòng đời virus viêm gan C .................................................................8

Hình 1.4.

Hoạt hóa tế bào hình sao trong xơ gan ..............................................11

Hình 1.5.

Vị trí tác động của các thuốc DAAs ..................................................17

Sơ đồ 1.1.

Diễn biến lâm sàng tự nhiên của nhiễm HCV .....................................9


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan virus C (VGC) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây
bệnh gan mạn tính. Ước tính cho thấy 1,75 triệu người nhiễm mới mỗi năm (tỷ lệ
mắc mới toàn cầu là 23,7/100000 người)¸ 71 triệu người nhiễm mạn tính và có nguy
cơ tiến triển xơ gan và ung thư gan [1]. Các báo cáo gần đây cho thấy tỷ lệ nhiễm
virus viêm gan C (HCV) trên toàn cầu đang có xu hướng giảm dần. Trong năm
2013, có khoảng 184 triệu người có tiền sử nhiễm HCV (có mặt kháng thể kháng
HCV). Trong số đó, ước tính 130–150 triệu người nhiễm mạn tính (HCV-RNA
dương tính) đã giảm xuống 71 triệu người vào năm 2015 [1],[2].
Số trường hợp tử vong do viêm gan virus C là khoảng 333000 vào năm 1990 đã
tăng lên 499000 vào năm 2010 và 704000 vào năm 2013 [3],[4] . Mặc dù tỷ lệ mắc
bệnh giảm, sự gia tăng tỷ lệ tử vong trong hơn 2 thập kỷ gần đây được giải thích là hậu
quả của viêm gan virus C mạn tính như xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) do
các biến chứng này thường mất hàng thập kỷ để phát triển [5].
Khoảng 55-85% bệnh nhân VGC sẽ tiến triển thành mạn tính. Những bệnh nhân
này nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời sẽ có nguy cơ dẫn tới xơ gan và ung
thư biểu mô tế bào gan. Ước tính khoảng 20-30% bệnh nhân viêm gan virus C mạn
tính sẽ tiến triển tới xơ gan trong vòng 20 năm. Trong nhóm này
khoảng 1-4% số bệnh nhân sẽ có nguy cơ phát triển HCC mỗi năm [6].

Trải qua hơn ba thập kỷ, điều trị viêm gan virus C đã có những thành công
vượt bậc. Thời kỳ đầu với điều trị Inteferon chuẩn đã đạt được tỷ lệ đáp ứng virus
bền vững (sustained virological response - SVR) từ 30-60%. Việc phối hợp Peg
IFNα và Ribavirin đã tăng tỷ lệ SVR tới 40-70%, tuy nhiên thời gian điều trị kéo
dài, nhiều tác dụng phụ và dùng đường tiêm là những hạn chế chính của phác đồ
này. Năm 2011 với sự ra đời của các thuốc kháng virus trực tiếp - DAAs đã đưa tới
một cuộc cách mạng trong điều trị viêm gan C mạn. Những loại thuốc này đã đạt
hiệu quả đáp ứng virus bền vững cao hơn (>90%) so với phác đồ dựa trên


2
Interferon, thời gian điều trị ngắn hơn, được dùng bằng đường uống và ít tác dụng
phụ hơn [7].
Trên bệnh nhân viêm gan virus C có xơ gan do chức năng gan suy giảm, chuyển
hóa thuốc kéo dài nên thời gian điều trị cũng dài hơn. Hiện nay một số phác đồ đã được
chứng minh là an toàn và hiệu quả trong điều trị viêm gan virus C ở bệnh nhân xơ gan.
Trong đó phác đồ phối hợp giữa Daclatasvir – thuốc thuộc nhóm ức chế protein NS5A
kết hợp với Sofosbuvir – thuốc thuộc nhóm ức chế NS5B trong thời gian 24 tuần cho
thấy an toàn và hiệu quả cao. Năm 2015 Hội gan mật Châu Âu đã đưa
Daclatasvir/Sofosbuvir vào phác đồ điều trị viêm gan virus C ở bệnh nhân xơ gan [8].
Tại Việt Nam cho tới thời điểm này có rất ít nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều
trị của phác đồ Daclastavir kết hợp Sofosbuvir trên bệnh nhân viêm gan virus C mạn
tính có xơ gan. Vì thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:
1.

Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính có xơ gan
bằng phác đồ phối hợp Daclatasvir và Sofosbuvir tại bệnh viện Bệnh Nhiệt
đới Trung ương từ tháng 7/2017 – 1/2019

2.

So sánh kết quả điều trị theo các genotype HCV thường gặp


3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Virus viêm gan C
1.1.1. Cấu trúc bộ gen virus viêm gan C
Virus viêm gan C (hepatitis C virus, viết tắt là HCV) là virus hình cầu hoặc
hình bầu dục, có vỏ envelop, chứa RNA, đường kính 55 - 65 nm, thuộc họ
Flaviviridae, chi Hepacivirus.

Protein lõi
Protein vỏ
RNA virus

Hình 1.1. Mô hình cấu trúc virus viêm gan C – CDC 2016 [9]

HCV có bộ gen là RNA sợi đơn, cực tính dương có chiều dài 9,6 Kb; bao quanh
bởi một màng protein (capsid) có chức năng bảo vệ và được gói lại bởi màng lipid
kép có nguồn gốc từ tế bào gan. Bộ gen của HCV được dịch mã thành chuỗi
polypeptide có kích thước 3010 acid amin. Chuỗi polypeptide sau khi được xử lí
bằng các protease tạo ra các vùng: vùng không mã hóa, vùng cấu trúc và không cấu
trúc [10]:
− Vùng không mã hóa: Gồm 2 đầu 3’ và 5’. Đây là vùng có ít khác biệt nhất
giữa các phân nhóm HCV khác nhau. Chức năng của vùng này là tham gia vào việc


4

điều hoà quá trình nhân lên của HCV. Vùng này còn có vị trí gắn kết với ribosome,
được gọi là IRES (internal ribosome entry site) để khởi động quá trình dịch mã sinh
tổng hợp chuỗi polyprotein tiền virion.
−

Vùng cấu trúc: mã hóa cho các protein cấu trúc gồm protein lõi (C), protein

vỏ E1 và E2. Protein lõi là protein cơ bản tạo lên nucleocapsid của virus. Nó liên
kết với màng tế bào lưới nội chất, ty thể và hạt nhân. Protein lõi trực tiếp hoặc gián
tiếp có liên quan với quá trình nhiễm mỡ gan. Protein lõi của HCV tương tác với
nhiều protein của tế bào và ảnh hưởng đến các chức năng của tế bào chủ như quá
trình sao chép gen, chuyển hóa mỡ, chết tế bào theo chương trình [11]. Protein E1
và E2 đóng vai trò quan trọng trong việc xâm nhập tế bào. Các protein vỏ được cho
là trung gian cho việc hòa màng bằng cách nhận ra thụ thể màng tế bào. Một trong
số thụ thể đó là lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (LDL).
−

Vùng không cấu trúc mã hóa cho các protein không cấu trúc gồm các gen p7,

NS2, NS3, NS4 và NS5 [10]: protein p7 là một protein kéo dài màng trong lưới nội
chất. Những protein này tạo thành các kênh ion đóng một vai trò thiết yếu trong
nhiễm virus. P7 đã được chứng minh là cần thiết trong việc lắp ráp và giải phóng
virus. Gen NS2 mã hóa protein p22 mang hoạt tính protease giúp phân cắt NS2 và
NS3, ngoài ra p22 còn cần thiết cho sự gắn kết giữa HCV và màng lưới nội sinh
chất có hạt ở tế bào gan. Gen NS3 mã hóa protein p69 mang hoạt tính protease và
helicase. Hoạt tính protease giúp phân cắt chuỗi polypeptide tại các vị trí nối của
NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A và NS5A/NS5B. Quá trình phân cắt này
đóng vai trò quyết định trong vòng đời của HCV. NS3 helicase-NTPase giúp định
hướng sợi RNA trong quá trình sao chép. Gen NS4 gồm 2 đoạn NS4A mã hóa
protein p6 và NS4B mã hóa cho protein p27. NS4A là yếu tố hỗ trợ cho NS3

protease trong khi NS4B giúp định vị vị trí gắn trên màng lưới nội sinh chất. Gen
NS5 được chia thành 2 đoạn NS5A và NS5B. NS5A mã hóa phosphoprotein gắn
RNA đóng vai trò “neo giữ” với màng bào tương cần thiết cho quá trình điều hòa sự
sao chép của HCV. NS5B mã hóa ARN polymerase phụ thuộc ARN. Protein này


5
đóng vai trò trung tâm trong việc phân hủy phức hợp sao chép để tạo ra hạt virus
hoàn chỉnh.

Hình 1.2. Mô hình cấu trúc bộ gen HCV [12]
1.1.2. Các kiểu gen của virus viêm gan C
HCV là virus có bộ gen RNA với tốc độ nhân lên nhanh. Sự nhân lên nhanh
của virus kèm theo thiếu hụt ARN-polymerase dẫn đến sự đa dạng trong kiểu gen
HCV tạo nên nhiều genotype khác nhau [6]. Dựa vào việc giải trình tự gen, HCV
được chia thành 6 genotype chính với 7 nhóm và 67 dưới nhóm [13]. Các genotype
HCV khác nhau về độc lực, khả năng gây bệnh cũng như đáp ứng với điều trị. Tính
trên toàn cầu, kiểu gen 1 chiếm nhiều nhất (46%), tiếp theo đó là kiểu gen 3 (22%),
kiểu gen 2 (13%), kiểu gen 4 (13%), kiểu gen 6 (2%) và kiểu gen 5 (1%). Không


6
xác định kiểu gen hoặc kết hợp nhiều kiểu gen chiếm 3% trong tổng số các trường
hợp có anti-HCV dương tính [14]. Tuy nhiên, tuỳ theo từng khu vực, quốc gia thì tỷ
lệ phân bố kiểu gen sẽ khác nhau. Kiểu gen 1 hay gặp ở Châu Úc, Bắc Mỹ, Mỹ
Latinh và châu Âu (62 – 71%). Ở Bắc Phi và Trung Đông hay gặp kiểu gen 4
(chiếm 71%), đặc biệt là ở Ai Cập. Châu Á gặp chủ yếu kiểu gen 3 (39%) và kiểu
gen 1 (36%). Khu vực Đông Nam Á hay gặp kiểu gen 6 và kiểu gen 1 [2].
Ở Việt Nam các nghiên cứu trước đây khi thực hiện xác định kiểu gen HCV
trên vùng 5’ không mã hóa (5’NC) cho kết quả chủ yếu là kiểu gen 1. Khi xác định

kiểu gen HCV ở người Việt Nam trên đoạn 5’NC, Hồ Tấn Đạt và cộng sự dùng kỹ
thuật LiPA thế hệ 1 cho kết quả kiểu gen 1 nhiều nhất (58,4%) với kiểu gen 1b là chủ
yếu (45,9%), kiểu gen 6 là 23,9% với tất cả đều là 6a [14]. Khi thực hiện giải trình tự
với hệ thống TRUGENE định kiểu gen trên đoạn 5’NC, Nguyễn Bảo Toàn và cộng
sự cho kết quả kiểu gen 1 chiếm nhiều nhất ở bệnh nhân Việt Nam (66%) với kiểu
gen 1b là 45%, kiểu gen 6 chỉ có 6a là 20% [15]. Một nghiên cứu khác của Nguyễn
Thanh Bảo và cộng sự xác định kiểu gen bằng kỹ thuật giải trình tự trên đoạn gen
5’NC cũng cho thấy kiểu gen 1 là nhiều nhất (71%) với kiểu gen 1b là 58%, kiểu gen
6 là 6a chiếm 17% [16]. Tuy nhiên khi xác định kiểu gen HCV ở người Việt Nam trên
đoạn NS5B, Phạm Hùng Vân và cộng sự đã giải trình tự và kết quả là kiểu gen 6 là
chủ yếu ở bệnh nhân Việt Nam (54,4%) với kiểu gen 6a chiếm đa số (23,6%) rồi đến
kiểu gen 6e (22%) và nhiều các dưới kiểu gen khác, chiếm thứ 2 là kiểu gen 1
(30,4%) với chủ yếu là kiểu gen 1b (17,3%) [17]. Phạm Đức Anh và cộng sự đã thực
hiện giải trình tự trên đoạn gen lõi (Core) và NS5B để định kiểu gen HCV, kết quả là
kiểu gen 1 chiếm nhiều tương đương kiểu gen 6 (47,1%), tuy nhiên kiểu gen 6a là
nhiều nhất (37,1%), và 2 dưới kiểu gen là 6e (8,6%) và 6l (1,4%), trong nhóm kiểu
gen 1 thì 1a là nhiều nhất (30%) [18]. Phạm Thị Thu Thủy và cộng sự khi xác định
kiểu gen HCV bằng kỹ thuật giải trình tự trên đoạn gen NS5B cũng nhận thấy
genotype 6 chiếm ưu thế (46,59%), kiểu gen 1 chiếm 42,05% [21].
Như vậy khi xác định kiểu gen trên đoạn lõi hay đoạn NS5B ở người Việt Nam
thì chủ yếu là kiểu gen 6. Việc xác định kiểu gen HCV dựa trên đoạn gen lõi (Core)


7
hay đoạn NS5B sẽ giúp xác định chính xác các kiểu gen cũng như dưới kiểu gen, các
trường hợp nhiễm hỗn hợp và giúp ích rất nhiều trong nghiên cứu dịch tễ [17].
1.1.3. Vòng đời virus viêm gan C
Quá trình nhân lên của HCV xảy ra ở trong tế bào gan của cơ thể người và trải
qua nhiều giai đoạn [10],[13]. Sau khi xâm nhập vào máu, HCV sẽ gắn với tế bào
gan thông qua các thụ thể trên màng tế bào như CD81, SR-BI, low-density

lipoprotein receptor (LDL-R),…Quá trình hòa màng xảy ra sau khi virus gắn vào
màng tế bào đồng thời diễn ra sự giải phóng nucleocapsid vào trong bào tương tế
bào gan. Sự xâm nhập của HCV vào tế bào là quá trình phụ thuộc pH và sự nhập
bào. Nucleocapsid nhanh chóng “cởi vỏ” phóng thích sợi RNA làm khuôn tổng hợp
nên các thành phần của virus mới. Quá trình phiên mã sợi RNA xảy ra ở lưới nội
sinh chất nhẵn của tế bào gan, chịu sự kiểm soát bởi vị trí gắn ribosom nội bào nằm
ở đầu 5’. Sự phiên mã từ sợi RNA thành chuỗi polyprotein sau khi được tổng hợp sẽ
trải qua quá trình phân cắt tạo ra các thành phần của virus hoàn chỉnh. Peptidase
peptide của tế bào gan sẽ phân cắt các khớp nối giữa protein lõi, E1 và E2. Phức
hợp replicase bao gồm NS3, NS4 và NS5 cùng với các thành phần của tế bào gan
tạo nên các thể vùi trong bào tương gọi là phức hợp màng. Tại đây diễn ra quá trình
sao chép RNA của HCV. Các RNA sợi âm được tổng hợp dựa trên RNA sợi dương
và chính sợi âm này là khuôn tổng hợp nên các RNA sợi dương mới của HCV. Sự
sao chép RNA cần sự tham gia của các protein do NS4B và NS5 tổng hợp. RNA sợi
dương sẽ được “đóng gói” cùng các thành phần protein của virus để tạo ra hạt virus
(virion) và sau đó hòa màng để giải phóng virus vào máu, tiếp tục quá trình lây
nhiễm HCV. Quá trình này có liên quan chặt chẽ với sự tổng hợp lipid màng tế bào.


8

Hình 1.3. Vòng đời virus viêm gan C [20]

1.2. Tiến triển tự nhiên sau nhiễm virus viêm gan C
Sau nhiễm virus viêm gan C có thể xảy ra các tình huống sau: một số người
bệnh khỏi hoàn toàn; một số có virus viêm gan C trong máu nhưng không có bằng
chứng sinh hóa của tổn thương gan; một số ở dạng viêm gan mạn không hoạt động
đặc trưng bằng tăng men ALT thường xuyên và không có các triệu chứng trên lâm
sàng, không có biểu hiện của bệnh gan tiến triển; một số tiến triển tiếp tục và ở giai
đoạn xơ gan ổn định, chỉ xác định được nhờ sinh thiết gan; một số phát triển thành

xơ gan có suy tế bào gan; và cuối cùng một số tiến triển thành ung thư gan.
Biểu hiện nhiễm virus viêm gan C mạn tính thường trong tình trạng im lặng,
diễn biến của bệnh thường kéo dài, trung bình khoảng 20 – 30 năm trước khi
chuyển sang bệnh lý gan giai đoạn cuối.


9
Khoảng 20% - 30% người bệnh nhiễm virus viêm gan C mạn tính sẽ phát
triển thành xơ gan trong vòng 20 – 30 năm [6]. Tuy nhiên, trên lâm sàng rất khó
xác định xơ gan do hầu hết các người bệnh không có triệu chứng lâm sàng trong
thời gian dài cho đến khi xơ gan mất bù xảy ra. Các dấu hiệu gợi ý đến xơ gan trên
lâm sàng là gan to, lách to, tăng nồng độ bilirubin huyết thanh, tiểu cầu thấp…. Các
biểu hiện lâm sàng khác liên quan đến xơ gan có thể thấy như cổ chướng, sao mạch,
tuần hoàn bàng hệ, lòng bàn tay son, teo tinh hoàn, vú to ở nam giới.
Nhiễm HCV cấp tính

Thanh thải tự nhiên
15-45%

Nhiễm trùng mạn tính
55-85%

25-30 năm
Xơ gan
20-30%

Ung thư biểu mô tế bào gan
1-4% /năm

Sơ đồ 1.1. Diễn biến lâm sàng tự nhiên của nhiễm HCV [6]

Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển sau nhiễm virus viêm gan C mạn tính
Mặc dù các yếu tố làm tăng nguy cơ tiến triển xơ gan của nhiễm virus viêm
gan C mạn tính còn chưa được hiểu rõ nhưng một số nghiên cứu đã cho thấy các
yếu tố có thể đóng vai trò trong quá trình này bao gồm: giới tính, tuổi tại thời điểm
sinh thiết gan, thời gian bị nhiễm virus viêm gan C, tuổi tại thời điểm bị nhiễm, tiêu


10
thụ rượu, genotype của HCV, tải lượng virus, đường lây nhiễm và điểm hoạt động
trên mô bệnh học [21].
Các yếu tố ảnh hưởng khác bao gồm: tình trạng nhiễm mỡ trong gan, chủng
tộc, đáp ứng miễn dịch tế bào đặc hiệu với virus viêm gan C, kiểu hình di truyền
của một số gen nhất định (B1 TGF) hoặc PNPLA3 (adiponutrin), đồng nhiễm với
các virus khác như HIV, HBV, yếu tố địa lý và các yếu tố môi trường, sử dụng
steroid, yếu tố virus [22],[23].
1.3. Viêm gan virus C và xơ gan
Nhiễm virus viêm gan C là nguyên nhân chính của bệnh gan mạn tính, dẫn
đến xơ hóa tiến triển và cuối cùng là xơ gan. Xơ gan được đặc trưng bởi sự tích tụ
chất nền ngoại bào mà chủ yếu là sợi collagen typ I và typ III dẫn đến cấu trúc gan
bị thay đổi và chức năng gan suy giảm. Nguồn sản xuất chất nền ngoại bào chủ yếu
là các tế bào hình sao và các tế bào nguồn gốc trung mô khoảng cửa [24]. Ở gan
người khỏe mạnh, các tế bào hình sao nằm trong khoảng Disse có vai trò dự trữ
vitamin A cho cơ thể. Trong quá trình phát triển xơ gan, dưới tác động của các chất
trung gian hóa học: yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGF), yếu tố hoại tử u
(TNF), yếu tố chuyển dạng beta (TGF-B)…tiết ra bởi các tế bào viêm mạn tính và
các tế bào nhu mô gan bị tổn thương (tế bào gan, tế bào nội mô, tế bào Kupffer…)
các tế bào hình sao sẽ được hoạt hóa, tăng sinh và biến đổi thành các nguyên bào
sợi cơ (HLMF) có khả năng sản xuất collagen. Các sợi collagen tăng sinh hình
thành các vách sợi. Mạch máu tân sinh trong các vách sợi kết nối với các mạch máu
trong khoảng cửa và tĩnh mạch trên gan hình thành các vòng nối tắt cho máu không

đi qua nhu mô gan. Sự tăng tổng hợp các sợi collagen trong khoảng Disse sẽ làm bít
các “ cửa sổ” giữa các tế bào nội mô trong mao mạch xoang gan. Điều này gây cản
trở sự trao đổi chất giữa các tế bào gan và huyết tương, suy yếu chức năng tổng hợp
protein của gan và làm tăng kháng trở mạch máu trong nhu mô gan (dẫn tới tăng áp
lực tĩnh mạch cửa, cổ trướng…) [25]. Aoudjehane và cs khi nghiên cứu cơ chế gây
xơ gan của HCV nhận thấy rằng các nguyên bào sợi cơ ở gan người nhiễm virus


11
viêm gan C đều bộc lộ thụ thể với HCV gồm: thụ thể CD81, SR-BI, LDL-R,
Claudin-1 và OCLN. Tác giả đã phát hiện HCV-RNA trong các nguyên bào sợi cơ
và xác nhận có sự sao chép của virus [26].

Hình 1.4. Hoạt hóa tế bào hình sao trong xơ gan [27]
Như vậy nghiên cứu trên đã cung cấp một khía cạnh sinh lý học mới của quá
trình xơ hóa gan do HCV, trong đó nguyên bào sợi cơ là trung tâm của quá trình sản
xuất collagen dưới sự kích hoạt của HCV.
1.4. Các phương pháp chẩn đoán mức độ xơ gan
Đánh giá mức độ xơ hóa gan có nhiều ý nghĩa to lớn. Nó không những giúp
chẩn đoán giai đoạn bệnh mà còn giúp đưa ra phương án điều trị chính xác, theo dõi
và tiên lượng trong bệnh lý gan mạn tính. Có nhiều phương pháp để chẩn đoán các
giai đoạn xơ hóa gan. Thường chia thành 2 nhóm chính là các phương pháp xâm
nhập và không xâm nhập
1.4.1. Phương pháp xâm nhập
Dù đã được áp dụng từ hơn 115 năm nhưng sinh thiết gan hiện nay vẫn được
xem là tiêu chuẩn vàng trong đánh giá tổn thương mô học, nguyên nhân và mức độ
xơ hóa gan [28].


12

Cho đến nay có ba phương pháp sinh thiết gan [29]:
-

Sinh thiết gan qua da

-

Sinh thiết gan qua tĩnh mạch cảnh

-

Sinh thiết gan qua soi ổ bụng
Nhiều hệ thống thang điểm đánh giá tổn thương mô học gan, một số thang

điểm chính như thang điểm HAI-Knodell và hệ thống điểm Metavir trong đó hệ
thống điểm Metavir là phổ biến nhất do dễ áp dụng trên lâm sàng
Thang điểm Metavir [28]
Metavir

F0

F1

F2

F3

F4

Định

Không

Xơ hóa

Xơ hóa

Xơ hóa

Xơ gan

nghĩa

xơ hóa

khoảng

khoảng cửa

nhiều vách

cửa không

có vách

ngăn

giai đoạn

có vách

Tai biến và biến chứng của sinh thiết gan
Các tai biến và biến chứng hay gặp bao gồm [29]:
- Đau: Rất thường gặp, có thể đau tại điểm sinh thiết, đau hạ sườn phải
- Chảy máu trong gan hoặc chảy máu dưới bao gan, chảy máu trong phúc mạ
- Biến chứng nhiễm khuẩn: Viêm đường mật hoặc nhiễm khuẩn huyết
- Viêm phúc mạc mật: Thường là hậu quả của tình trạng giãn đường mật trong
gan hoặc rò túi mật.
- Tràn khí màng phổi, chọc vào các tạng khác như đại tràng, thận
1.4.2. Các phương pháp không xâm nhập
Sinh thiết gan tuy là tiêu chuẩn vàng nhưng mảnh sinh thiết đạt chuẩn >2,5cm
với 11 khoảng cửa quan sát được theo Bedossa cũng chỉ đại diện được 1/50.000 tổ
chức gan trong khi đó sự đảo lộn cấu trúc gan và xơ hóa gan lại phân bố không


13
đồng nhất. Bên cạnh đó chiều dài mẫu sinh thiết càng ngắn thì tỷ lệ xơ hóa nhẹ càng
tăng vì vậy kích thước mẫu sinh thiết ảnh hưởng rất lớn đến mô bệnh học [29].
Chính vì vậy đã có nhiều phương pháp không xâm nhập ra đời nhằm đánh giá mức
độ xơ hóa gan. Trong đó một số chỉ số thường được sử dụng như: APRI, FIB-4,
Fibro Test, Fibroscan [28].
Các xét nghiệm đánh giá mức độ xơ hóa gan [28]
Thông số

Yêu cầu

Chi phí

APRI

AST, tiểu cầu

Xét nghiệm máu và

+

FIB-4

Tuổi, AST, ALT, tiểu cầu

huyết thanh đơn giản

Fibro Test

gGT, haptoglobin, bilirubin, A1

Xét nghiệm đặc biệt đòi

apoprotein, α2-macroglobulin

hỏi máy móc chuyên sâu

Đo độ đàn hồi gan thoáng qua

Đòi hỏi thiết bị

Fibroscan

-

++

+++

Chỉ số APRI: cách tính đơn giản, dễ làm có thể thực hiện ở bất kỳ cơ sở y tế

nào để đánh giá tình trạng xơ hóa nặng hoặc xơ gan, đã được kiểm chứng ở bệnh
nhân đơn nhiễm HCV.
Với điểm cắt là 2 chỉ số APRI có giá trị dự báo dương 94% bệnh nhân bị xơ
gan F4 trong khi đó với ngưỡng APRI <1 chỉ có 18% bệnh nhân có xơ hóa tiến triển
(F2 hoặc cao hơn) [28]. Tuy nhiên chỉ số APRI lại không phân biệt được một cách
chính xác những trường hợp xơ hóa gan mức trung gian giữa nhẹ và nặng. Trần Thị
Khánh Tường nghiên cứu trên 119 bệnh nhân viêm gan mạn do nhiều nguyên nhân
khác nhau thấy rằng với ngưỡng 1,16 APRI có độ nhạy 40%, độ đặc hiệu 96,6%
trong chẩn đoán xơ hóa gan nặng. Với giá trị tiên đoán dương 80% và giá trị tiên
đoán âm 82,7% APRI có giá trị trong xác định và loại trừ xơ hóa gan nặng
[30].Trong một phân tích tổng quan có hệ thống năm 2015, Xiao G và cộng sự thấy
rằng với ngưỡng cắt 1,5 APRI có độ nhạy 36,9% và độ đặc hiệu 92,5% trong chẩn
đoán xơ gan [31].


14
-

Chỉ số FIB-4: FIB 4 có cách tính đơn giản, cho kết quả nhanh, sử dụng các

kết quả của xét nghiệm sinh hóa sẵn có nên không tốn nhiều chi phí. Với ngưỡng
cắt dưới 1,45 thì độ nhạy là 74% và độ đặc hiệu là 80% để loại trừ các trường hợp
xơ hóa gan đáng kể. Với ngưỡng cắt trên 3,25 độ đặc hiệu là 98% để khẳng định các
trường hợp xơ gan. Chỉ số này này có giá trị khi sử dụng để loại trừ hoặc khẳng
định các trường hợp xơ gan, nhưng giá trị từ 1,45-3,25 không đủ để phân biệt mức
độ xơ hóa và phải kết hợp thêm các xét nghiệm khác để dự đoán tình trạng xơ hóa

của gan [28]
-

Fibroscan: Fibroscan là một kỹ thuật không xâm lấn đánh giá mức độ xơ

hóa gan thông qua đánh giá độ đàn hồi của gan [32]. Nguyên lý hoạt động của
Fibroscan dựa trên sóng biến dạng được tạo ra bởi một xung cơ học bên ngoài nhờ
một bộ rung có tần số 50 Hz và tốc độ sóng biến dạng được đo bởi một đầu dò siêu
âm một chiều có tần số 3,5 Hz. Fibroscan đánh giá độ cứng của gan bằng cách đo
tốc độ của các sóng biến dạng đàn hồi trong nhu mô gan được tạo thành bởi một lực
nén cơ học. Tốc độ lan truyền của lực nén này liên quan trực tiếp đến độ cứng của
môi trường mà nó đi qua. Tốc độ lan truyền của sóng biến dạng ở các mô cứng cao
hơn ở các mô mềm. Độ đàn hồi của gan được được đo trong khoảng độ sâu từ 25
đến 65 mm (4cm) với đường kính 1cm. Như vậy Fibroscan có thể đánh giá tình
trạng xơ hóa của gan cao hơn gấp 100 lần so với sinh thiết gan [32].
Độ đàn hồi gan được tính bằng đơn vị Kilopascal (kPa). Đây là phương pháp
không xâm nhập để đánh giá tình trạng xơ hóa của gan, dễ làm, cho kết quả nhanh
và kiểm tra được tổn thương gan với kích thước lớn hơn, do vậy sẽ đánh giá được
nhu mô gan tốt hơn. Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy giá trị của Fibroscan trong
đánh giá mức độ xơ hóa gan cho độ chính xác cao so với sinh thiết gan.
Ganne-Carri và cộng sự (2006) đã đánh giá tính chính xác của đo độ đàn hồi gan
bằng FibroScan trong chẩn đoán xơ gan trên 1257 bệnh nhân với bệnh gan mạn tính
do nhiều nguyên nhân khác nhau. Diện tích dưới đường cong (AUC) là 0,95 (95%
CI: 0,93-0,96) cho chẩn đoán xơ gan, với giá trị ngưỡng chẩn đoán xơ gan 14,6 kPa;


15
giá trị tiên đoán âm và giá trị tiên đoán dương lần lượt là 74% và 96%. Tác giả kết
luận rằng Fibroscan là phương pháp đáng tin cậy để chẩn đoán xơ gan ở bệnh nhân
có bệnh gan mạn tính [33]. Coco B., Oliveri F. (2007), nghiên cứu 228 bệnh nhân

viêm gan virus mạn tính trong đó 115 bệnh nhân xơ gan và 113 bệnh nhân không xơ
gan. Độ đàn hồi của gan là 14 kPa ở bệnh nhân xơ gan với độ nhạy 78,3%; độ đặc
hiệu là 98,2%; giá trị tiên đoán dương tính là 97,8%; giá trị tiên đoán âm tính là
81,6%. Tác giả rút ra kết luận Fibroscan tốt hơn các phương pháp khác trong chẩn
đoán xơ hóa gan [34]. Một số tác giả trong nước cũng khẳng định vai trò của
Fibroscan trong đánh giá mức độ xơ hóa gan. Ngô Thị Thanh Quýt và cộng sự
(2010) nghiên cứu trên 47 bệnh nhân có bệnh gan mạn do nhiều nguyên nhân khác
nhau. Tất cả bệnh nhân được đo độ đàn hồi gan bằng máy FibroScan. Sinh thiết gan
được đánh giá kết quả theo thang điểm Metavir. Tác giả nhận thấy có mối tương
quan chặt chẽ giữa mức độ xơ hóa gan (theo Metavir) với độ đàn hồi gan. Ở mức độ
xơ hóa gan có ý nghĩa (F ≥ F2), AUC là 0,81; tại giá trị ngưỡng là 7,9 kPa, độ nhạy
là 88%, độ đặc hiệu là 73%, giá trị tiên đoán dương (PPV) là 88% và giá trị tiên
đoán âm (NPV) là 77%. Ở mức độ xơ hóa gan nặng (F≥F3), AUC là 0,887; giá trị
ngưỡng là 11,68kPa, độ nhạy là 73%, độ đặc hiệu là 84%, PPV là 80% và NPV là
78%. Tác giả đưa ra kết luận đo độ đàn hồi gan bằng máy Fiboscan là phương pháp
không xâm lấn, đơn giản giúp ước lượng mức độ xơ hóa gan tương đối phù hợp với
kết quả sinh thiết gan [35]. Trần Bảo Nghi (2016) nghiên cứu trên 92 bệnh nhân có
bệnh lý gan mạn tính bằng phương pháp đo độ đàn hồi gan thoáng qua có đối chứng
với sinh thiết gan nhận thấy: với giá trị ngưỡng là 8,7kPa có AUC là 0,93 (95%CI,
0,89-0,96); độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 83,78%; PPV là 60,7; NPV là 100% cho
chẩn đoán xơ gan F3. Để chẩn đoán xơ gan F4, tác giả sử dụng ngưỡng cắt là
12,9kPa với AUC 0,94 (95%CI: 0,9-0,97); độ nhạy là 95%; độ đặc hiệu là 85,45%;
PPV là 44,2 và NPV là 99,3% [36].
1.5. Điều trị viêm gan virus C mạn tính ở bệnh nhân xơ gan
1.5.1. Các phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn tính