NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ GHÉP tế bào gốc tạo máu tự THÂN ở BỆNH NHÂN u LYMPHO KHÔNG HODGKIN tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI từ 2013 2019

1

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGỤY THỊ VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN
Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO KHÔNG HODGKIN
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 2013-2019

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


2

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGỤY THỊ VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN
Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO KHÔNG HODGKIN
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 2013-2019
Chuyên ngành : Huyết học - Truyền máu

Mã số
:
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS.BS. Nguyễn Tuấn Tùng

HÀ NỘI - 2018


3


4

MỤC LỤC


5

DANH MỤC BẢNG


6

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


7

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ác tính không Hodgkin là một nhóm bệnh tăng sinh ác tính
của mô lympho. Đây là bệnh ung thư phổ biến ở nhiều nước trên thế giới
cung như Việt Nam. Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở Mỹ, Châu Âu, Úc, thấp ở Châu
Á và các nước dang phát triển. Theo ghi nhận của tổ chức ung thư toàn cầu
năm 2012, ở Hoa Kỳ, nam giới có tỷ lệ mắc ULKH chuẩn theo tuổi là
14,7/100000 dân, ở nữa là 10,2/100000. Bệnh đứng hàng thứ 7 trong các loại
ung thư thường gặp ở Hoa Kỳ. Ở Tây Âu, nam giới có tỷ lệ mắc là
2,5/100000 dân, nữ giới là 2,3/100000 dân. Tại Việt Nam bệnh ULKH có tỷ lệ
mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 3,4/100000 dân, ở nữ là 2,4/100000 dân và là
một trong số 15 loại ung thư thường gặp [1,2].
Trước khi phương pháp ghép tủy xương ra đời, khi đề cập đến điều trị
bệnh máu ác tính tức là nói tới hoá trị liệu. Việc tăng liều lượng cũng
như phối hợp nhiều loại hoá chất đã mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệ
lui bệnh hoàn toàn cũng như kéo dài thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ
lệ tử vong do biến chứng nhiễm trùng và chảy máu. Sự ra đời của phương
pháp ghép tủy xương hay ghép tế bào gốc tạo máu đã trở thành chỗ dựa vững
chắc cho các phác đồ đa hoá trị liệu liều cao. Ghép tế bào gốc tạo máu kết hợp
hóa trị liệu liều cao cho thấy tỷ lệ sống 5 năm từ 50% đến 60%. Cùng với các
kết quả nghiên cứu trên động vật, thất bại của những trường hợp ghép tủy đầu
tiên trên người đã mang lại một kết luận vô cùng quan trọng trong ghép tế bào
gốc, để cùng một lúc đạt được hiệu quả ức chế miễn dịch và diệt tối đa các tế
bào ung thư, cần có phác đồ điều kiện hóa phối hợp với hóa chất.Ghép tế bào
gốc tạo máu được xem như phương pháp hỗ trợ cho đa hóa trị liệu liều cao
nhằm mục đích điều trị cho bênh nhân mắc bệnh máu ác tính không đáp ứng
hoặc kháng với các phác đồ đa hóa trị liệu chuẩn hoặc tái phát.


8

Trong những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của các kỹ thuật ly

tách tế bào, tế bào gốc máu ngoại vi đã nhanh chóng thay thế tuỷ xương và trở
thành nguồn tế bào gốc tạo máu chủ yếu cho phương pháp ghép tự thân. Hiện
nay, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân đã được ứng dụng rộng rãi trong điều trị
rất nhiều bệnh khác nhau thuộc nhiều chuyên khoa.
Tại Việt Nam, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh máu ác tính
đã được thực hiện thành công tại nhiều bệnh viện: BV Thành Phố Hồ Chí
Minh, HH-TM TƯ, chợ Rẫy, Huế, Nhi Trung Ương, Quân đội 108, Bộ công
an, Bạch Mai. Hiện nay, kỹ thuật này đã được tiến hành và triển khai rộng rãi
trong đó có khoa Huyết học bệnh viện Bạch Mai. Từ năm 2013 đến nay, kỹ
thuật bắt đầu được triển khai trên các bệnh nhân ULKH tại khoa tuy nhiên
chưa có báo cáo hay thống kê chính thức nào. Do đó, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả
ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân u lympho không Hodgkin
tại bệnh viện Bạch Mai từ 2013 đến 2019” với hai mục tiêu sau:
1.

Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân u
lympho không Hogdkin được ghép tế bào gốc tạo máu tự thân tại

2.

bệnh viện bạch mai 2013-2019.
Đánh giá một số kết quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở
bệnhnhân u lympho không Hodgkin.

CHƯƠNG 1


9

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

1.1.1. Dịch tễ học, nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ
1.1.1.1. Dịch tễ học
U lympho không Hogdkin là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của ung thư
hệ tạo máu. Theo thống kê dịch tễ học các bệnh lý ác tính, u lympho không
Hodgkin luôn nằm trong danh sách 10 loại ung thư thường gặp nhất thế giới [2]
Ở Mỹ, tỉ lệ mắc U lympho không Hodgkin là 3/100000 dân và chiếm
40% trong tổng số u lympho ác tính. Gần đây, tỉ lệ mắc có xu hướng tăng lên
tại nhiều nước. Bệnh thường gặp từ 20-40 tuổi (chiếm 5% bệnh nhân), 10%
bệnh nhân có độ tuổi dưới 10 và trên 60 tuổi [3,4,5].
Giống như các loại ung thư khác, tỉ lệ mắc u lympho không Hodgkin
liên quan với nhiều yếu tố như tuổi, giới tính, chủng tộc, địa lý,… Mọi lứa
tuổi đều có thể mắc bệnh này, nhưng nói chung tuổi càng cao thì nguy cơ
càng lớn.
1.1.1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
Đa số trường hợp u lympho không Hdgkin phát sinh không rõ nguyên
nhân. Do là bệnh của hệ thống miễn dịch, các lympho bào bị kích thích tăng
sản với sự có mặt của các kháng nguyên. Bình thường phản ứng có tính chất
sinh lý này được kiểm soát bằng các cơ chế điều hòa. Khi cơ chế điều hòa bị
rối loạn và kích thích vẫn tiếp tục tác động lên các lympho bào làm cho các
lympho bào tăng sản không còn kiểm soát và gây bệnh. Dựa trên một số
nghiên cứu quan sát dịch tễ học, cũng có nhiều yếu tố được gợi ý đưa ra bao
gồm: tình trạng suy giảm miễn dịch mắc phải hoặc nhiễm khuẩn, các yếu tố
nhiễm khuẩn, cấc yếu tố vật lý hóa học,… được coi là các nguyên nhân gây
bệnh u lympho.
Trạng thái suy giảm miễn dịch do nhiễm khuẩn và các bệnh lý nhiễm
khuẩn nặng.

10

Các trạng thái suy giảm miễn dịch mắc phải: sau dung thuốc ức chế miễn
dịch trong ghép tạng làm tăng nguy cơ mắc ULAKH từ 25 đến 50 lần so với
người bình thường.
Tỷ lệ mắc ULAKH tăng cao ở các bệnh nhân nhiễm HIV, đặc biệt nguy
cơ này tăng nhanh khi bắt đầu vào giai đoạn bệnh AIDS.
Các bệnh rối loạn miễn dịch như viêm tuyến giáp Hashimoto, hội chứng
Sjӧgren, các bệnh nhiễm khuẩn mạn tính làm thúc đẩy sự phát triển tổ chức
lympho niêm mạc MALT, sau này phát triển thành bệnh lympho ác tính.
Vai trò của bệnh tự miễn khác như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ
thống vẫn chưa rõ rang, tuy nhiên hầu hết các bệnh nhân này được dùng thuốc
ức chế miễn dịch nên cũng có nguy cơ mắc bệnh lympho ác tính về sau này.
Các bệnh nhiễm khuẩn khác ngoài HIV.
Nhiễm Helicobacter pylori (HP) ở dạ dày gây viêm dạ dày mạn tính và
kèm theo sự phát triển tổ chức lympho niêm mạc MALT.
Epstein – Bar virus là DNA virus thuộc nhóm Herpes, có khả năng gây
chuyển dạng dòng tế bào lympho B thành dòng lymphoblastoid trên nghiên
cứu invitro. Các nghiên cứu cho thấy u lympho Burkitt ở trẻ em Châu Phi liên
quan đến nhiễm EBV. Hàm lượng kháng thể EBV càng cao thì nguy cơ mắc
ULAKH càng cao so với nhóm chứng.
Virus HLTV-1 là một dạng Retrovirus typ C ở người, lây lan qua đường
quan hệ tình dục, qua các chế phẩm máu và sữa bị lây nhiễm. Các nghiên cứu
cho thấy nhiễm HLTV -1 là nguyên nhân gây u lympho tế bào T của da.
Tỷ lệ mắc ULAKH tăng cao ở một số bệnh nhân nhiễm khuẩn từ bé và
vùng lưu hành nhiều kí sinh trùng sốt rét.
Các yếu tố di truyền.
Những rối loạn bất thường nhiễm sắc thể thường hay gặp. Có nhiều tác
giả cho rằng, u lympho tế bào B thường đi kèm rối loạn chuyển đoạn các

nhiễm sắc thể 8-14, 8-22 hoặc 8-2,… và các rối loạn này thường liên quan
đến gen tiền ung thư c-myc.


11

Sự biến đổi gen bc12 gặp khoảng 90% các ULAKH thể u lympho nang
hoặc u lympho độ ác tính thấp là yếu tố giải thích tại sao các loại u này khó có
khả năng điều trị khỏi hoàn toàn.
Các yếu tố khác
Yểu tố địa lý: tỷ lệ mắc ULAKH người lớn cao ở vùng Tây Âu, Trung
Mỹ, Nhật Bản, Trung Đông. Châu Phi và Trung Đông gặp nhiều ở trẻ em.
Yếu tố phóng xạ: sau vụ ném bom nguyên tử ở Hiroshima (Nhật Bản) và
vụ nổ nhà máy điện nguyên tử Cherbobyl (Nga) thấy tỷ lệ mắc u lympho ác
tính cao hơn rất nhiều.
Các tác nhân khác: tác nhân hóa học như Dioxin, Benzen, Styrene, các
thuốc diệt tế bào, thuốc trừ sâu…
Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ hóa chất và tia xạ cũng có thể là
yếu tố thuận lợi cho ULAKH xuất hiện.
1.1.2. Phân loại mô bệnh học
Phân loại mô bệnh học của ULAKH phức tạp, nhiều xếp loại của u
lympho đã được đề nghị và tất cả các phân loại đều nhằm xếp u thành các
nhóm theo nguồn gốc tế bào, hình ảnh mô học và đặc điểm lâm sàng. Sự phát
triển của các kỹ thuật di truyền tế bào và hiển vi điện tử đã giúp phân biệt các
loại tế bào khác nhau. Nhưng tác động lớn nhất đến sự hiểu biết của chúng ta
là những tiến bộ về miễn dịch học. Cho đến nay có rất nhiều cách phân loại
khác nhau.
1.1.2.1. Hệ thống xếp loại Rappart
Phân loại dựa vào hai tiêu chuẩn chính: cấu trúc và đặc điểm tế bào học
của u. Dựa vào cấu trúc chia hai nhóm dạng nang với tế bào u họp thành

những nang rõ rang, dạng lan tỏa với các tế bào u xâm nhập toàn bộ mô hạch.
1.1.2.2. Hệ thống phân loại Lukes và Collin (1974)


12

Luckes và Collin nghiên cứu các u lympho dựa trên quan sát hình thái tế
bào kết hợp với các dấu ấn miễn dịch để xác định cá thứ nhóm.
1.1.2.3. Hệ thống phân loại Kiel
Phân loại Kiel dựa vào những nguyên tắc cơ bản. Quan trọng nhất là tế
bào học, các loại tế bào khác nhau của mô lympho được xác định bằng những
kỹ thuật huyết học và hóa tế bào. Các dấu ấn miễn dịch cũng được phát hiện
trên những tế bào đã xác định về hình thái.
1.1.2.4. Hệ thống phân loại REAL
Phân loại này dựa trên hình thái học, miễn dịch di truyền tế bào và sinh
học phân tử để xác định các typ u. Học cho rằng sự thừa nhận các typ sinh
học sẽ làm phát triển chiến lược điều trị bệnh. Bảng này chia các ULAKH
thành nhiều loại theo nguồn gốc của tế bào u dòng B hay dòng T.
1.1.2.5. Công thức thực hành lâm sàng (WF)
Ung thư quốc gia Hoa Kỳ năm 1983 đưa ra bảng công thức thực hành
lâm sàng.
Bảng 1.1. Công thức thực hành lâm sàng
Phân loại
Đặc điểm
WF1 Loại lympho tế bào nhỏ
Độ ác tính
WF2 Dạng nang, ưu thế tế bào nhỏ, có khía
thấp
WF3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ có khia và tế bào lớn
WF4 Dạng nang, ưu thế tế bào lớn

WF5 Dạng lan tỏa tế bào nhỏ có khía
Độ ác tính
trung bình
WF6 Dạng lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn nhỏ
WF7 Dạng lan tỏa tế bào lớn có khía và không khía
WF8 Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch
Độ ác tính
WF9 Nguyên bào lympho
cao
WF10 Tế bào nhỏ không khía (Burkitt và không Bukitt)
1.1.2.6. Phân loại tổ chức y tế thế giới
WHO đưa ra hệ thống phân loại năm 2001, 2008
Bảng 1.2. Phân loại của WHO 2008
Dòng tế bào B
U tế bào B tiền than

Dòng tế bào T, NK
U tế bào T tiền than


13

U lympho nguyên bào lympho B
U tế bào B trưởng thành
U lympho lympho bào nhỏ
Bệnh bạch cầu tiền lympho B
U lympho vùng rìa ở lách
Bệnh bạch cầu tế bào tóc
U lympho B ở lách, không đặc hiệu
U lympho B nhỏ lan tỏa tại tủy đỏ

lách
Biến thể bệnh bạch cầu tóc
U lympho lympho tương bào
Waldenstrom macroglobulinnemia
Bệnh chuỗi nặng
U tủy tương bào
U tương bào đơn độc của xương
U tương bào ngoài xương
U lympho vùng rìa ở niêm mạc
(MALT)
u lympho vùng rìa hạch
U lympho nang
U lympho tâm nang nguyên phát dưới
da
U lympho áo nang
U lympho lan tỏa tế bào B
U lympho tế bào B lớn giàu mô bào/
tế bào T
DLBCL nguyên phát của hệ thần kinh
trung ương
DLBCL nguyên phát tại da, tuysp
chân
DLBCL EBV+ ở người già
DLBCL liên quan tới viêm mạn
Lymphomatoid granulomatosis
U lympho B lớn ở trung thất
U lympho B lớn trong mạch
U lympho B lớn ALK+
U lympho nguyên tương bào
U lympho B lớn trên bệnh Castleman

HHV8+
U lympho tràn dịch nguyên phát

U lympho nguyên bào T
U tế bào T, NK trưởng thành
Bệnh bạch cầu tiền lympho T
Bệnh bạch cầu lympho bào dạng hạt
lớn tế bào T
Rối loạn tăng sinh lympho mạn của tế
bào NK
Bạch cầu tế bào NK tiến triển
Bệnh tăng sinh lympho T EBV+ ở trẻ
em
Hydroavacciniforme
–
like
lymphoma
U lympho T ở người lớn
U lympho T/NK ngoài hạch, týp mũi
U lympho T ở ruột
U lympho T ở gan, lạch
U lympho giống viêm mô mỡ dưới da
Mycosis fungoides
Sezary syndrome
Rối loạn tăng sinh lympho T CD30+
nguyên phát dưới da
Lymphomatoid papulosis
U lympho tế bào lớn nhất mất biệt
hóa nguyên phát dưới da
U lympho T nhỏ/trung bình CD4+

nguyên phát dưới da
U lympho T gamma- Delta nguyên
phát dưới da
U lympho T ngoại vi, NOS
U lympho T nguyên bào miễn dịch
mạch
U lympho tế bào lớn mất biệt hóa,
ALK+
U lympho tế bào lớn mất biệt hóa,
ALK-


14

U lympho Burkitt
U lympho B không phân loại với đặc
điểm trung gian giữa DLBCL và u
lympho Burkitt
U lympho không phân loại với đặc
điểm trung gian giữa DLBCL và u
lympho Hodkin kinh điển
1.1.2.7. Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016
Phân loại NHL theo WHO 2016 có sự phối hợp và đồng thuận rất lớn
giữa các nhà khoa học thuộc các lĩnh vực như: giải phẫu bệnh, di truyền học
và lâm sàng.
Bảng 1.3. Phân loại NHL theo WHO 2016
Tế bào B
Bệnh bạch cầu kinh dòng lympho/ u
lympho tế bào nhỏ
Tăng sinh tế bào B đơn dòng

Bệnh bach cầu tiền lympho
U lympho vùng rìa
Tế bào lympho B, không thể phân loại
Bệnh bạch cầu tế bào tóc
U lympho B ở lách, không đặc hiệu
U lympho B nhỏ lan tỏa tại tủy đỏ lách
Bệnh bạch cầu tế bào tóc biến thể
Lymphoplasmacytic lymphoma
Bệnh Waldestrom
Bệnh gamma đơn dòng có ý nghĩa
không xác định (MGUS), IgM.
Bệnh nặng chuỗi
Bệnh chuỗi nặng Gamma
Bệnh chuỗi nặng Alpha
Da u tủy xương
U tương bào đơn độc của xương
U tương bào ngoài tủy
Bệnh lắng đọng miễn dịch đơn dòng
U lympho rìa niêm mạc (MALT)
U lympho vùng rìa hạch

Tế bào T/NK


15

U lympho vùng rìa hạch trẻ em
U lympho thể nang ta
1.1.3. Các phương pháp chẩn đoán u lympho không Hodgkin
Biểu hiện lâm sàng của ULKH thay đổi khác nhau tùy thuộc vào vị trí

tiên phát xuất hiện khối u và sự lan tỏa của bệnh. Một số trường hợp diễn tiến
rất chậm trong nhiều năm. Một số diễn biến rất nhanh, có thể dẫn đến tử vong
trong vài tuần nếu không điều trị.
1.1.3.1. Triệu chứng toàn thân
Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B)
Bệnh nhân có ít nhất một trong các triệu chứng sau trở lên:
sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng
Sốt cao > 38 độ C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn.
Ra mồ hôi về đêm mà không tìm được nguyên nhân khác.
Có khoảng 40% bệnh nhân có triệu chứng B, thường gặp ở nhóm diễn
biến nhanh, ít gặp ở nhóm diễn biến chậm.
Các triệu chứng khác như: thiếu máu, xuất huyết, chèn ép tĩnh mạch chủ
trên do nổi hạch trung thất lớn, đau xương do xâm lấn, lồi mắt do u hốc mắt,
tắc ruột do u chèn ép hoặc xâm lấn làm chit hẹp long ruột,..thường gặp trong
nhóm có diễn biến lâm sàng rất nhanh đặc biệt là thể nguyên bào lympho.
1.1.3.2. Triệu chứng thực thể
Hạch to
Thường gặp là tổn thương nguyên phát, phân bố hạch theo trục ly tâm và
lan tràn không theo kiểu xâm lấn. Tuy nhiên có sự khác biệt giữa ba nhóm
như sau:
Nhóm có diễn biến lâm sàng chậm: thường gặp hạch to vùng cổ, ấn chắc,
không đau, đôi lúc to, lúc nhỏ.


16

Nhóm diễn biến lâm sàng nhanh: hạch cổ to cũng là triệu chứng hay gặp
nhất diễn biến trong vòng 1-2 tháng, thường có triệu chứng B và các tổn
thương ngoài hạch đi kèm.
Nhóm có diễn biến lâm sàng rất nhanh: thường hay gặp là hạch to gây

trèn ép, điển hình là hạch trung thất to gây chèn rõ tĩnh mạch chủ trên ( gây
phù áo khoác). Hạch ổ bụng to, gây đau, tắc ruột…
Khi khám hạch cần phải trực tiếp thăm khám tới mọi vị trí hạch bạch huyết
tiềm tàng có khả năng liên quan như: vòng Waldeyer, vùng cổ, thượng đòn,
nách, bẹn, đùi, gan, lách, gáy, ống cánh tay, vùng hạch trước tai, khoeo chân.
Tổn thương ngoài hạch: có thể tổn thương nguyên phát hoặc thứ phát do
tổ chức u xâm lấn.
Nhóm có diễn tiến lấm sàng chậm: tổn thương ngoài hạch nguyên phát ít
gặp (<10%) nhưng tổn thương thứ phát hay gặp như: xâm lấn tủy, gan…rất
hiếm thâm nhiễm thần kinh trung ương.
Nhóm diễn tiến lâm sàng nhanh: tổn thương ngoài hạch nguyên phát hay
gặp hơn (khoảng 20-30%)
Nhóm diễn tiến lâm sàng rất nhanh: thâm nhiễm thần kinh trung ương và
tủy xương chiếm ưu thế trong nhóm này.
1.1.3.3. Phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng
Các triệu chứng huyết học và sinh hóa máu
Hồng cầu giảm, hemoglobin giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương
ức chế phát triển tế bào dòng hồng cầu.
Số lượng tế bào lympho giảm hay tăng có liên quan tiến triển của bệnh,
có thể thấy các lympho hình thái biến đổi.
Tiểu cầu giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương ức chế phát triển mẫu
tiểu cầu.
Tủy đồ: có thể bình thường hoặc xâm lấn tủy xương.
Xét nghiệm miễn dịch [6]: giảm tế bào T, giảm đáp ứng miễn dịch tế bào.


17

Sinh hóa máu: LDH, β2-microglobulin có thể bình thường hoặc tăng có
ý nghĩa tiên lượng bệnh. LDH tăng có ý nghĩa tiên lượng xấu hơn [7]

Tùy theo tổn thương cơ quan mà có thể thay đổi giá trị sinh hóa tương ứng.
1.1.3.4. Đặc điểm tế bào – tổ chức học
Hạch đồ bằng chọc hút kim nhỏ: hạch tăng sinh mạnh, khá đồng nhất, đa
số là các tế bào thuộc dòng lumpho (tính đơn dạng tế bào), phần lớn các tế
bào là lymphoblast hoặc prolymphocyte. Các tế bào thường có kích thước to,
nguyên sinh chất hẹp, ưa base, nhân to mịn, có thể thấy hình ảnh nhân nứt,
nhân chia, nhân quái,…các tế bào thường không tạo thành đám (trừ nguyên
bào miễn dịch).
Tuy nhiên chọc hút kim nhỏ cũng khó khăn trong việc chẩn đoán u
lmpho độ thấp với tăng sinh hạch lympho phản ứng, phân biệt các biến thể u
lympho tế bào nhỏ với ung thư di căn hạch. Trong các trương hợp này ta cần
sinh thiết hạch để chẩn đoán xác định [8,9,10].
Sinh thiết hạch hay tổ chức u lmpho (mô bệnh học) [11,12,13] sự quá
phát mang tính chất bệnh lý của một vị trí, một giai đoạn phát triển nhất định
của tế bào lympho.
Đại thể: hạch to, có thể tạo thành khối lớn có nhiều thùy hay dính với
nhau thành chuỗi, chùm, di động hoặc dính da và mô xung quanh hạch. Diện
cắt thuần nhất, màu trằng xám, đôi khi có hoại tử và chảy máu ở một số týp.
Vi thể: có những đặc trưng và thay đổi ở từng typ, việc định typ dựa vào
tiêu chuẩn sau:
Các cấu trúc trội của mô hạch bị ung thư: dạng nang hay dạng lan tỏa
Loại tế bào chiếm ưu thế: tế bào nhỏ (nhân khía hay không khía), tế bào
to, hỗn hợp tế bào lớn nhỏ, nguyên bào miễn dịch, nguyên bào lympho…
Trong ULATKH thường không thấy đặc điểm đa hình thái tế bào, thấy
tăng sinh mạnh các dòng lympho, hình thái tế bào bị biến đổi mang đặc điểm


18

của tế bào ung thư. Sự tăng sinh này đảo lộn, phá vỡ cấu trúc hạch. Trong

những mô không phải là tổ chức lympho, tế bào ác tính sẽ thâm nhiễm giữa
các sợi cơ.
1.1.3.5. Hóa mô miễn dịch
Trong qua trình biệt hóa tế bào lympho ở các giai đoạn khác nhau sẽ có
những kháng nguyên bề mặt đặc trưng [14,15].
Bảng 1.4. Một dấu ấn miễn dịch CD của tế bào lympho B
Phát triển
Progenitor B
Pre-B
Các dấu ấn CD10
CD10
miễn dịch
CD19
CD19
CD20

B chín
CD19
CD20
CD21
CD22
CD23
CD23
CD79a

Tương bào
CD 38

Bảng 1.5. Một số dấu ấn miễn dịch CD của tế bào Lympho T
CD2, CD3,CD5, CD7

T4
Progenitor T

Pre –T
T8

TdT

TdT
CD5
CD3
CD7
CD2

CD2, CD3,CD5,
CD7, CD8

T4 (CD2, CD3, CD4)
CD5
T8 (CD2, CD3,CD8)
CD5

Dấu ấn miễn dịch đặc trưng của tế bào lympho NK: CD56+, CD16+
Dấu ấn miễn dịch đặc trưng của tương bào: CD138+, CD38+


19

Việc phát hiện kiểu hình miễn dịch của u lympho được thực hiện nhờ các

phương pháp hóa mô miễn dịch trên mẫu mô bệnh học.
Trong chẩn đoán ULAKH, mô bệnh học vẫn được xem là tiêu chuẩn
vàng. Tuy nhiên trong một số trường hợp, hình ảnh vi thể không đặc hiệu nên
không xác định chính xác được nguồn gốc tế bào. Trong các trường hợp như
vậy ta cần lám hóa mô miễn dịch hỗ trợ chẩn đoán.
Hóa mô miễn dịch là kết hợp phản ứng miễn dịch và hóa chất để làm rõ
các kháng nguyên hiện diện trong mô.
1.1.3.6. Xét nghiệm di truyền tế bào học và sinh học phân tử [16]
Các bất thường di truyền tế bào ở bệnh nhân u lympho có chuyển đoạn
nhiễm sắc thể và các dưới nhóm mô bệnh học, người ta thấy có dạng bất
thường:
Bất thường liên quan tới gen ung thư (oncogene) và chuyển đoạn tạo nên
điểm nối NST làm hoạt hóa gen IgH hay gen thụ thể tế bào T.
Bất thường tạo nên các gen kết hợp mã hóa các yếu tố truyền tin hay yếu
tố có hoạt tính kinase quá mạnh.
1.1.3.7. Chẩn đoán hình ảnh
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp CT scanner, MRI,
PET-CT,…) giúp phát hiện nhóm hạch ở sâu: hạch ổ bụng, hạch trung thất,…
qua đó xác định chính xác giai đoạn, theo dõi tiến triển cũng như đáp ứng
điều trị.
Dựa trên nguyên lý các khối u có nhu cầu sử dụng glucose cao hơn tổ
chức bình thường. Nếu gắn glucose với 18 Fluorodeoxyglucose (18F – FDG)
hoặc 11 Carbon (11C- Glucose), các chất phóng xạ sẽ tập trung tại các khối u
ác tính nhiều hơn tổ chức lành. Chụp cắt lớp ghi hình phóng xạ có khả năng
phát hiện các hạch, vị trí ngoài hạch với độ nhạy 80% và độ đặc hiệu 90% [29].


20

Gần đây, phương pháp kết hợp PET với CT (PET-CT) tức ghép hai loại

đầu dò trên một máy và dùng chung hệ thống ghi nhận lưu giữ số liệu. Bệnh
nhân đồng thời chụp CT và chụp PET, cho phép chồng hình ảnh của CT và xạ
hình lên nhau. Sự phối hợp hình ảnh cấu trúc gải phẫu của CT và hình ảnh
chức năng chuyển hóa của PET đã tăng độ nhạy, độ đặc hiệu trong chẩn đoán
khối u ác tính. Hiện nay, ở nhiều nước PET/PET-CT được coi là một trong các
tiêu chí để đánh giá đáp ứng điều trị trong ULKH [17,18,19].
1.1.4. Các yếu tố tiên lượng
1.1.4.1. Tiên lượng quốc tế IPI cho ULKH
Yếu tố nguy cơ
Tuổi >60
LDH > giá trị bình thường
ECOG ≥2 điểm
Giai đoạn III, IV
IPI chia ULKH theo các nhóm nguy cơ:

Điểm
1
1
1
1

Nhóm nguy cơ thấp: 0 đến 1 điểm
Nhóm nguy cơ trung bình – thấp: 2 điểm
Nhóm nguy cơ trung bình – cao: 3 điểm
Nhóm nguy cơ cao: 4 điểm


Đánh giá toàn trạng ECOG (theo Clin Oncol 1982)
Giai đoạn O: hoạt động bình thường không bị giới hạn
Giai đoạn 1: hạn chế vận động khi gắng sức.

Giai đoạn 2: có thể tự chăm sóc bản thân nhưng không thể tự hoạt động
bình thường.
Giai đoạn 3: hạn chế chăm sóc bản thân phải nằm trên giường hoặc ngồi
ghế trên 50% thời gian.
Giai đoạn 4: không thể tự chăm sóc bản thân, phải nằm trên giường liên tục.
Giai đoạn 5: tử vong.


21

1.1.4.2. Trong FL, các nhà nghiên cứu đã đưa ra bằng yếu tố tiên lượng
FLIPI dựa trên nghiên cứu của ba trung tâm và theo dõi trong 10 năm.
Bảng 1.6. Tiên lượng quốc tế FLIPI cho Fl
Yếu tố nguy cơ

Điểm

Tuổi >69

1

LDH > giá trị bình thường

1

Hemoglobin < 120

1

Giai đoạn III, IV

1

Tổn thương >4 nhóm hạch

1

FLIPI chia FL theo các nhóm nguy cơ:
Nhóm nguy cơ thấp : 1 điểm
Nhóm nguy cơ trung bình: 2 điểm
Nhóm nguy cơ cao: ≥ 3 điểm
1.1.5. Điều trị u lympho không Hodgkin
1.1.5.1. Nguyên tắc điều trị
Hai nguyên tắc trong chiến lược điều trị ULKH là thể giải phẫu bệnh và
giai đoạn bệnh. Trong đó thể giải phẫu bệnh đóng vai trò quan trọng. Các kỹ
thuật mới như miễn dịch học, sinh học, sinh hóa, phân tích gen tế bào, có giá
trị phân biệt chi tiết hơn, đồng nhất hơn các dưới nhóm nhưng vẫn chưa trở
thành các nghiên cứu đầy đủ và có ý nghĩa hướng dẫn cho điều trị [2,20,21]
1.1.5.2. Các phương pháp điều trị
Nhìn chung với những phương pháp điều trị chuẩn đối với những bệnh
nhân ULKH, tỷ lệ sống 5 năm toàn bộ đạt được vào khoảng 50- 60%. 30-60%
bệnh nhân ULKH độ ác tính cao được điều trị khỏi. Mặc dù vậy vẫn gặp phần
lớn các trường hợp tái phát sau điều trị ban đầu khoảng 2 năm.


Hóa chất:


22

Đây là biện pháp căn bản có ý nghĩa quan trọng trong điều trị ULKH tái
phát bởi tính chất ác tính, lan , tràn, tiến triển nhanh của bệnh. Việc lựa chọn
phác đồ điều trị tùy thuộc theo các yếu tố: tuổi, tình trạng chung, thể giải phẫu
bệnh lý, độ ác tính. Xu hướng hiện nay sử dụng phác đồ đa hóa chất. Phác đồ
theo thứ tự: GDP, DHAP, ESHAP,GEMOX, ICE, MINE,CEPP, IVAD, Mini
BEAM, Lenalidomide. U lympho không Hodgkin dạng nốt, ưu thế
lymphocyte có thể điều trị phác đồ: CHOP, EPOCH, CVP và Rituximab nếu
tế bào có CD 20+
Đối với bệnh nhân trẻ tuổi:


Phác đồ CHOP/R-CHOP 9 chu kỳ 21 ngày)
Điều trị 6 chu kỳ R-CHOP + 2 chu kỳ R hoặc 8 đợt R-CHOP
Bệnh nhân suy tim thay Doxorubicin bằng liposomal doxorubicin
30mg/m2da, và giảm liều Prednisone 60mg/m2.




Phác đồ CHOPE/R-CHOPE (chu kỳ 21 ngày)
Phác đồ BACOP/R-BACOP (CHOP-Bleo)
Đối với bệnh nhân cao tuổi (>80 tuổi)





Phác đồ miniCHOP/R-miniCHOP (chu kỳ 21 ngày)
Phác đồ CVP/R-CVP ( chu kỳ 21 ngày)
Phác đồ EPOCH/R-EPOCH ( chu kỳ 21 ngày)

U lympho không Hodgkin tế bào T/NK ngoài hạch




Phác đồ VIPD (chu kỳ 21 ngày x 3 chu kỳ)
SMILE (chu kỳ 21 ngày x 3 chu kỳ), xạ trị sau hóa trị liệu.
U lympho không Hodgkin dai dẳng/ tái phát
Bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu tự thân lựa chọn một trong số phác
đồ và đánh giá sau 2-4 đợt điều trị.






Phác đồ GDP/R-GDP (chu kỳ 21 ngày x 4-6 đợt)
Phác đồ DHAP/R-DHAP (chu kỳ 21 ngày)
Phác đồ ESHAP/R-EHSAP (chu kỳ 21-28 ngày x 3 chu kỳ)
Phác đồ GEMOX/r-GEMOX


23

Nhắc lại sau 15 ngày nếu số lượng BCĐNTT>1G/l và tiểu cầu >100G/l,



nếu không thì nhắc lại sau 3 tuần.
Phác đồ ICE/RICE 9chu kỳ 14 ngày)

Phối hợp cùng G-CSF
Phác đồ MINE (chu kỳ 21 ngãy 2 chu kỳ)
Bệnh nhân không ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có thể điều trị các
phác đồ trên hoặc lựa chọn một trong các phác đồ theo thứ tự:



Phác đồ CEPP/R-CEPP (chu kỳ 28 ngày cho đến khi bệnh tiến triển hay tác





dụng phụ)
IVAD (chu kỳ 21 ngày)
Mini – BEAM
Lenalidomide 25mg uống ngày 1-21: 28 ngày/đợt đến khi bệnh tiến triển hoặc



có tác dụng phụ.
Một số phác đồ khác có thể sử dụng: GV, GVP, ViGePP, IEV, Bendamustine,
Brentuximab vedotin,…
Tác dụng phụ của hóa chất:
Rụng tóc tạm thời
Đau họng miệng
Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, ỉa chảy,…
Suy tủy giảm bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu,…
Hội chứng ly giải u đối với một số khối u kích thước lớn, sau đợi điều trị
hóa chất một số lượng lớn các tế bào bị phân hủy chuyển hóa và giải phóng

các ion vào hệ thống tuần hoàn gây tổn thương gan, thận, tim và tổ chức thần
kinh trung ương. Hội chứng này có thể dự phòng bằng biện pháp tăng truyền
dịch NaHCO3, thuốc giảm acid uric máu như Hallopurinol.
Hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tạo máu
Những bệnh nhân tái phát đều có đáp ứng với những phác đồ điều trị
thông thường nhưng sau đó tái phát rất nhanh. Vì vậy người ta đã áp dụng


24

phương pháp điều trị hóa chất liều cao có thể kết hợp hoặc không với xạ trị
toàn thân, tiếp nối với ghép tủy tự thân hoặc truyền tế bào gốc.
Một số nghiên cứu đã cho thấy phương pháp này làm tăng thời gian sống
thêm một cách có ỹ nghĩa cho bệnh nhân ULKH. Tuy nhiên phương pháp này
còn có điểm hạn chế là máu ngoại vi hoặc tủy xương có tỷ lệ cao xâm lấn bởi
các tế bào ác tính. Các phác đồ thường được sử dụng trong lâm sàng là
DHAP, MINE, ICE và ESHAP. Có khoảng 21-37% bệnh nhân sử dụng phác
đồ này đạt đáp ứng hoàn toàn. Tuy nhiên chỉ có <10% đạt được thời gian sống
thêm dài [22,23,24].


Phẫu thuật:
Phẫu thuật có vai trò rất hạn chế và không phải là biện pháp được lựa
chọn để điều trị ULKH. Với một số u lympho khởi phát từ cơ quan ngoài
hạch lympho như tuyến giáp, dạ dày,… phẫu thuật nhằm loại bỏ khối u tái
phát tại chỗ nhưng không giúp ngăn u tái phát, tiến triển lan rộng. Phẫu thuật
có vai trò điều trị biến chứng do hóa chất, tia xạ hoặc bản thân bệnh gây nên
như: thủng ruột, tắc ruột, xuất huyết tiêu hóa,.. [25].



Xạ trị:
Xạ trị nhìn chung không áp dụng để điều trị triệt để cho bệnh nhân
nhưng cũng có hiệu quả trong việc kiểm soát tại vùng. Mặc dù xạ trị trước
hoặc sau hóa trị liệu liều cao kết hợp truyền tủy tự thân có thể làm giảm khả
năng tái phát tại vùng nhưng vai trò làm tăng thời gian sống thêm vẫn chưa
được khẳng định [26,27,28].



Điều trị sinh học:
Đây là hướng điều trị mới đang được nghiên cứu. Một trong các thuốc
được sử dụng trong điều trị ULKH là Interferon (INF) là một loại protein
được giải phóng khi tế bào bị nhiễm virus, đồng thời cũng giúp cơ thể kháng
lại sự phát triển tế bào u và kích thích khả năng miễn dịch của cơ thể.


25

1.2. GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN

Trước khi phương pháp ghép tủy xương ra đời, khi đề cập đến điều trị
bệnh máu ác tính tức nói đến hóa trị liệu. Việc tăng liều lượng cũng như phối
hợp nhiều loại hóa chất đã mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệ lui bệnh
hoàn toàn cũng như kéo dài thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ lệ tử vong
do biến chứng nhiễm trùng và chảy máu. Sự ra đời của phương pháp ghép tủy
xương hay ghép tế bào gốc tạo máu đã trở thành chỗ dựa vững chắc cho phác
đồ đa hóa trị liệu liều cao. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân giúp cho tủy xương
của bệnh nhân phục hồi nhanh hơn, rút ngắn một cách đáng kể thời gian suy
tủy sau đa hóa trị liệu liều cao, giảm tỷ lệ tử vong do các biến chứng. Ghép tự

thân hiệu quả thấp hơn so với ghép đồng loại nhưng ghép tự thân lại được áp
dụng rộng dãi hơn do phương pháp không yêu cầu các tiêu chuẩn chặt chẽ như
người cho tủy phù hợp HLA, giới hạn về tuổi,…đồng thời ghép tự thân không
gây ra các biến chứng nặng nguy cơ tử vong như bệnh ghép chống chủ, kinh
phí lại thấp phù hợp với điều kiện kinh tế của người Việt Nam.
1.2.1. Nguyên lý của phương pháp ghép tế bào gốc:
Các tế bào gốc tạo máu có khả năng nhân lên và khả năng biệt hóa thành
tất cả các dòng tế bào máu trưởng thành. Trong giai đoạn ổn định, đa số các tế
bào gốc tạo máu trưởng thành ở trạng thái nghỉ ngơi và chỉ có một bộ phận
nhỏ tham gia vào chu kỳ tế bào để sinh ra và biệt hóa thành tế bào tiền thân
của các dòng tế bào máu. Tế bào gốc tạo máu người có khả năng di chuyển từ
máu ngoại vi đến cư trú ở tủy xương. Sau khi định cư ở tủy xương, các tế bào
gốc này tăng sinh và biệt hóa nhờ tiếp nhận các tín hiệu phát ra từ môi trường
tủy xương bao gồm tổ chức đệm ngoài tế bào, các tế bào nội mô và trung mô,
và tạo cốt bào. Các tế bào gốc sẽ sinh ra các tế bào gốc đa năng. Tế bào gốc
đa năng sau đó sẽ sinh ra tế bào gốc dòng lympho và tế bào gốc dòng tủy.