ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của THUỐC kết hợp cố ĐỊNH TIMOLOL và BRINZOLAMIDE TRONG điều TRỊ GLÔCÔM

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Mặc dù, từ lâu nhãn áp không còn được coi là yếu tố quyết định trong
việc chẩn đoán glôcôm nhưng nhãn áp cao vẫn đóng vai trò là yếu tố nguy cơ
quan trọng trong việc thúc đẩy tiến triển của bệnh [1]. Và hiện nay, nhãn áp là
yếu tố nguy cơ duy nhất có thể tác động vào được. Những thử nghiệm lâm sàng
đã cho thấy việc hạ nhãn áp mang lại hiệu quả trong việc ngăn chặn sự tổn hại
thị trường [2-5]. Tuy nhiên, vai trò thực sự của các mức độ nhãn áp khác nhau
(nhãn áp dao động ngày đêm, sự dao động nhãn áp lâu dài, và giá trị trung bình
nhãn áp) trong quá trình bệnh vẫn còn là một câu hỏi [6]. Hiện nay, để hạ nhãn
áp trong glôcôm góc mở vẫn là các phương pháp như dùng thuốc, laser và phẫu
thuật. Trong những thập kỉ qua, việc ra đời các chế phẩm thuốc đã làm giảm
khả năng phải điều trị bằng phẫu thuật [7]. Mục tiêu của điều trị glôcôm là bảo
tồn được chức năng thị giác. Để đạt được mục tiêu đó, việc cần thiết là hạ được
đến nhãn áp mong muốn và duy trì nhãn áp đó lâu dài.
Trên lâm sàng, các thuốc được sử dụng để điều trị bệnh nhân bị mắc
bệnh glôcôm được chia thành 5 nhóm chính dựa vào cấu trúc hoá học và tác
dụng dược lý. Khi điều trị trên từng bệnh nhân cụ thể, bên cạnh việc đặt mục
tiêu hạ nhãn áp theo mong muốn, thì cũng cần phải cân nhắc đến những yếu
tố liên quan như điều kiện kinh tế, thói quen lối sống [8]. Với những người
bắt đầu điều trị, liệu pháp đơn thuốc được sử dụng [9]. Nếu như không đạt
hiệu quả, sẽ đổi sang nhóm thuốc khác. Chỉ sử dụng phối hợp thuốc, khi liệu
pháp đơn thuốc không đạt được nhãn áp đích [9,10-13], và tỷ lệ này chiếm
khoảng 40% [10]. Tuy nhiên, khi sử dụng quá nhiều loại thuốc nhỏ thì cũng
tăng lên tác dụng phụ cũng như tăng yếu tố phơi nhiễm của thuốc [14]. Những
tác dụng phụ của thuốc và những phức tạp phải nhớ số lần nhỏ thuốc đã làm


2

giảm đi tính tuân thủ điều trị của bệnh nhân [15-19]. Chất bảo quản (BAK)
cũng gây độc với bề mặt nhãn cầu, là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến hội
chứng khô mắt, cộm rát và chói [20-23].
Việc sử dụng kết hợp 2 nhóm thuốc hạ nhãn áp cố định vào cùng một lọ
thuốc đã làm giảm đi số lượng chất bảo quản, tăng khả năng sử dụng [24].
Thêm vào đó, thuốc kết hợp cố định làm giảm số lần nhỏ thuốc, ngăn ngừa
được hiện tượng rửa trôi của các thuốc [25-27]. Thuốc kết hợp cố định thành
phần bao gồm: thuốc ức chế thụ cảm thể beta (hay sử dụng nhất là timolol
maleate 0,5%) kết hợp với một trong các nhóm sau: phó giao cảm
(Pilocarpine), kháng chọn lọc alpha2 (brimonidine), tương tự prostaglandine
(latanoprost, travoprost hoặc bimatoprost), và ức chế men chuyển
(dorzolamide hoặc brinzolamide) [9].
Chế phẩm thuốc Brinzolamide và Timolol có tên thương phẩm là
Azarga, do công ty Alcon, Hoa Kì sản suất, chưa 10 mg brinzolamide và 5mg
timolol maleate trong một ml đã mở ra một hướng điều trị mới trong điều trị
Glôcôm góc mở. Thuốc có những tính năng vượt trội như hạ nhãn áp ổn định,
sử dụng 2 lần/ ngày và có thể dùng lâu dài.
Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá về hiệu quả sử dụng của
thuốc, cũng như tác dụng phụ và những yếu tố liên quan.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu:
1.

Đánh giá hiệu quả điều trị, tác dụng phụ của thuốc Azarga trên
bệnh nhân glôcôm góc mở

2.

Tìm hiểu một số yếu tố liên quan có ảnh hưởng đến kết quả điều
trị của thuốc.

3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1. NHÃN ÁP VÀ BIẾN ĐỔI NHÃN ÁP BỆNH LÝ

1.1.1. Khái niệm về nhãn áp và nhãn áp bình thường
Áp lực nội nhãn hay nhãn áp là một yếu tố sinh lý rất quan trọng trong
duy trì cấu trúc và chức năng của nhãn cầu. Nhãn áp là áp lực của các chất
lỏng trong lòng nhãn cầu đè ép lên vỏ bọc của nó. Tất cả các yếu tố làm ảnh
hưởng lên quá trình chế tiết và dẫn lưu thủy dịch đều làm ảnh hưởng lên biểu
hiện của nhãn áp.
Các chỉ số nhãn áp bình thường đo được trên quần thể khác nhau tùy
theo từng phương pháp đo và dụng cụ đo nhãn áp. Tuy nhiên, cũng như các
chỉ số sinh học khác của cơ thể, sự phân bố nhãn áp trong quần thể tuân theo
quy luật chuẩn. Trong nghiên cứu của Nguyễn Trọng Nhân và cộng sự năm
1995, chỉ số nhãn áp trung bình của người Việt Nam trưởng thành đo bằng
nhãn áp kế Maclakop là 19,4 mmHg và giới hạn bình thường trong khoảng 16
đến 24 mmHg. Trong khi đó, nghiên cứu của Nguyễn Thanh Thu, Trần
Nguyệt Thanh năm 2002 cũng thực hiện trên người trưởng thành cho thấy
nhãn áp trung bình khi đo bằng nhãn áp kế Goldmann là 15,67±2,66 mmHg.
1.1.2. Vai trò sinh lý của nhãn áp:
Nhãn áp giữ cho nhãn cầu có hình dạng bình thường, đảm bảo chức năng
quang học của mắt.
Nhãn áp giữ thế thăng bằng cho sự tuần hoàn trong nhãn cầu, đảm bảo
sự dinh dưỡng ở bên trong nhãn cầu. Để duy trì những tác dụng trên, nhãn áp

luôn phải ở thế thăng bằng, ổn định tương đối mà điều này phụ thuộc vào
nhiều yếu tố trong và ngoài nhãn cầu.


4

1.1.3. Những yếu tố ảnh hưởng đến nhãn áp:
1.1.3.1. Những yếu tố ngoài nhãn cầu:
- Di truyền: Nhãn áp trong dân cư nói chung chịu ảnh hưởng của di
truyền, có thể qua nhiều gen hoặc nhiều yếu tố di truyền khác nhau.
- Tuổi: Trẻ em nhãn áp thường thấp hơn so với các lứa tuổi khác. Tuy
nhiên, theo Armaly thì ở độ tuổi từ 20-40 sự phân bố nhãn áp tuân theo quy
luật chuẩn. Từ sau 40 tuổi nhãn áp tăng dần theo tuổi, trung bình mỗi 10 năm
tăng 0,28 mmHg. Ở nhóm dưới 40 tuổi sự tăng nhãn áp theo tuổi không rõ rệt.
Tuy nhiên, mối quan hệ giữa nhãn áp và tuổi không hoàn toàn độc lập do
nhiều yếu tố ảnh hưởng tới nhãn áp khác như: nhịp tim, tình trạng béo phì,
huyết áp động mạch...cũng tăng lên theo tuổi.
-Giới: Nhãn áp trung bình ở nam và nữ ở độ tuổi từ 20-40 không có sự
khác biệt. Ở nhóm tuổi lớn hơn nhãn áp trung bình ở nữ cao hơn so với nam
giới. Tuổi càng cao sự chênh lệch càng lớn.
- Chủng tộc: Người châu Á và châu Phi có nhãn áp cao hơn người châu
Âu và châu Mỹ[4].
- Ảnh hưởng của tĩnh mạch: khi thay đổi tư thế thì nhãn áp tăng lên từ 3
– 6 mmHg. Ảnh hưởng của thay đổi tư thế lên nhãn áp biểu hiện rõ hơn ở
những mắt bị glôcôm, tắc động mạch trung tâm võng mạc và ở những người
có tăng huyết áp. Cơ chế của hiện tượng này là do tăng áp lực tĩnh mạch
thượng củng mạc. Khi cười, hắt hơi, ho, thở gắng sức, làm nghiệm pháp
Valsava gây tăng áp lực tĩnh mạch chủ trên, làm tăng nhãn áp.
- Ảnh hưởng của hệ thần kinh: kích thích dây giao cảm cổ làm co mạch
máu đến nhãn cầu, giảm tiết thủy dịch gây hạ nhãn áp. Khi ức chế thần kinh

giao cảm cổ sẽ gây ra tác dụng ngược lại. Vì vậy trên thực tế lâm sàng một số
thuốc có tác dụng cường giao cảm được sử dụng để điều trị glôcôm góc mở


5

như adrenalin, epinephrin, synephrin....Kích thích dây thần kinh tam thoa làm
giãn mạch, lượng máu đến mắt nhiều hơn gây tăng nhãn áp.
Vai trò của vỏ não trong duy trì thăng bằng nhãn áp còn đang được
nghiên cứu. Trên lâm sàng đã gặp nhiều trường hợp xuất hiện cơn glôcôm cấp
sau chấn động mạnh về tinh thần. Theo Magitol, ở vùng dưới đồi có một trung
khu điều hoà nhãn áp. Kích thích vùng này gây thay đổi nhãn áp.
- Sự thay đổi nhãn áp trong ngày: cũng như nhiều tham số sinh học khác,
nhãn áp thay đổi theo chu kỳ trong ngày. Biên độ giao động sinh lý của nhãn áp
nằm trong khoảng 3-6mmHg. Cơ chế của sự thay đổi nhãn áp trong ngày hiện
nay còn chưa hoàn toàn rõ ràng. Ngày nay, với các phương tiện đo nhãn áp hiện
đại, các nhà khoa học đã xác định được rằng nhãn áp thường giảm dần về chiều
và tăng lên về đêm, nhãn áp đạt đỉnh cao nhất vào khoảng 3-4 giờ sáng.
- Các yếu tố khác: uống rượu gây hạ nhãn áp, cà phê và thuốc lá gây tăng
nhãn áp. Prostaglandin đóng một vai trò quan trọng trong điều hòa nhãn áp.
Nó làm hạ nhãn áp do làm tăng quá trình dẫn lưu thủy dịch qua con đường
màng bồ đào - củng mạc. Ngày nay các thuốc tra mắt dạng prostaglandin như
Xalatan, travatan, Lumigan... được tổng hợp và ứng dụng rộng rãi trong lâm
sàng để điều trị glôcôm.
Ngoài ra còn có rất nhiều chất có tác động dược học trên nhãn áp như
Atropin,Adrenalin, Eserine, Pilocarpine, Choline và Acetylcholine, Cocain,
Steroid
1.1.3.4. Những yếu tố tại nhãn cầu:
- Củng giác mạc: Độ cứng của củng mạc có vai trò nhất định tới sự hình
thành của nhãn áp. Ở trẻ em củng mạc có nhiều sợi đàn hồi, dễ giãn mỏng,

nhãn áp cao làm tăng thể tích của nhãn cầu. Trong glôcôm bẩm sinh nhãn cầu
lớn, lồi, giác mạc phình to, đục (lồi mắt trâu). Trên người cận thị cao củng


6

mạc mỏng nên phát hiện tăng nhãn áp khó khăn hơn. Cấu trúc, hình dạng và
độ dày giác mạc đều có ảnh hưởng tới trị số nhãn áp đo được. Cứ chênh lệch
độ dày giác mạc khoảng 15μm có thể dẫn đến sự chênh lệch nhãn áp trung
bình khoảng 1mmHg. Những người đã phẫu thuật làm mỏng giác mạc như
phẫu thuật lasik, PRK thường có nhãn áp hạ hơn trước mổ.
- Sự tuần hoàn của hắc mạc: Máu theo các động mạch mi dài, mi ngắn,
động mạch cơ để vào trong hắc mạc, rồi theo các tĩnh mạch xoắn để ra khỏi
nhãn cầu. Khối lượng máu trong hắc mạc khá lớn nên có ảnh hưởng lên nhãn
áp. Mắt của tử thi hoặc nhãn cầu sau khi cắt bỏ luôn mềm do nhãn áp thấp.
Thắt các động mạch mi dài, động mạch cơ hoặc áp điện, áp lạnh, quang đông
các động mạch này gây hạ nhãn áp. Buộc thắt các tĩnh mạch xoắn gây tăng
nhãn áp.
- Dịch kính: Vitrein và axit hyaluronic có trong dịch kính có tính chất
huút nước rất mạnh. Bình thường pH của dịch kính bằng 7,7. Nếu pH cao,
dịch kính bị kiềm hóa, nước sẽ ứ lại gây tăng nhãn áp.
- Thể thủy tinh: Thể thủy tinh phát triển liên tục suốt cuộc đời về cấu
trúc và thể tích. Những bất thường về vị trí cũng như cấu trúc của thể thủy
tinh đều có thể ảnh hưởng lên nhãn áp. Nhãn áp tăng khi thể thủy tinh lệch
vào tiền phòng gây nghẽn đồng tử, thể thủy tinh căng phồng gây nghẽn đồng
tử và chèn ép vào góc tiền phòng, thể thủy tinh lệch vào buồng dịch kính gây
nghẽn góc tiền phòng do dịch kính tràn ra tiền phòng, các protein của thể thủy
tinh đục quá chín rò qua bao, lắng đọng ở vùng bè gây tắc nghẽn vùng bè
hoặc phản ứng dị ứng của cơ thể với chất thể thủy tinh...
- Điều tiết: Sự điều tiết kéo dài sẽ làm tăng dòng chảy của thủy dịch gây

hạ nhãn. Kết quả nghiên cứu của các tác giả Armaly và Rubin cho thấy khi
mắt điều tiết 4D kéo dài trong một phút nhãn áp giảm trung bình 2,9 mmHg ở


7

người trong độ tuổi từ 20-29 và giảm 0,69 mmHg ở lứa tuổi 45-55. Ở nhóm
người trẻ ảnh hưởng lớn nhất trong vòng 2 phút với độ giảm trung bình 4,17
mmHg, còn ở nhóm người già ảnh hưởng nhiều nhất ở 4 phút với độ giảm là
2,19 mmHg.
- Tật khúc xạ: Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về ảnh
hưởng của tật khúc xạ đến nhãn áp. Một số tác giả nhận thấy có mối tương
quan tỷ lệ thuận giữa nhãn áp và mức độ cận thị. Tuy nhiên các tác giả khác
như Bonomil và cộng sự lại không thấy có sự chênh lệch nhãn áp ở những
mắt cận thị. Theo Shields M.B. những người bị cận thị có nguy cơ bị glôcôm
góc mở nguyên phát nhiều hơn
1.1.3.5. Biến đổi nhãn áp bệnh lý
*Các biểu hiện nghi ngờ nhãn áp bệnh lý
- Biến đổi trị số nhãn áp: 95% trong quần thể người Việt nam trưởng
thành có nhãn áp trong khoảng 16 đến 24 mmHg (nhãn áp kế Maclakop) hoặc
từ 10 đến 21 mmHg (nhãn áp kế Goldmann). Tuy nhiên trong số những người
có mức nhãn áp đặc biệt này trên quần thể dân cư, khả năng biểu hiện bệnh lý
cao hơn hẳn so với những người khác.
- Dao động nhãn áp: Dao động sinh lý của nhãn áp trong ngày thường
trong khoảng 3-6 mmHg. Khi chênh lệch nhãn áp trong ngày giữa mức cao
nhất và thấp nhất trên 10 mmHg (nhãn áp kế Goldmann) hoặc 5mmHg (nhãn
áp kế Maclakop) thì cần nghi ngờ có biểu hiện bệnh lý về nhãn áp
- Chênh lệch nhãn áp 2 mắt: Nhãn áp đo ở 2 mắt của cùng một người
thường gần giống nhau. Sự chênh lệch nhãn áp giữa hai mắt người bình
thường dưới 5 mmHg. Khi có chênh lệch nhãn áp trên 5 mmHg cần nghi ngờ

biểu hiện bệnh lý ảnh hưởng tới nhãn áp.


8

1.2. GLÔCÔM GÓC MỞ

Theo số liệu của hiệp hội Glaucom thế giới, hiện nay có khoảng hơn 60
triệu người mắc glaucom, điều đặc biệt quan trọng là hơn một nửa số đó
không hề biết mình đang mắc bệnh và dự kiến đến năm 2020 con số này sẽ
lên đến khoảng 11 triệu người[28].
Theo một số tác giả trong nước, do khác biệt về đặc điểm giải phẫu,
chủng tộc, số bệnh nhân GGM nguyên phát không nhiều chỉ chiếm 11,6%
tổng số Glôcôm [29]. Tuy nhiên, do những năm gần đây, điều kiện vật chất
cải thiện, trình độ dân trí được nâng cao nên bệnh được quan tâm, phát hiện
sớm hơn. Thêm vào đó, việc lạm dụng thuốc corticosteroid làm hình thái
GGM thứ phát do corticosteroid tăng lên [30]. Do đó, số lượng BN GGM cần
điều trị cũng tăng lên nhiều.
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng: [29-37]
Bệnh GGM thường diễn biến âm thầm, qua từng giai đoạn. Thị lực trung
tâm thường bảo tồn ngay cả khi bệnh đã ở giai đoạn muộn. Bệnh thường phát
triển ở cả 2 mắt và có liên quan đến yếu tố gia đình.
Triệu chứng cơ năng của bệnh thường kín đáo. người bệnh chỉ có cảm
giác tức nặng, căng thoáng mắt thoáng qua và hầu như không đau nhức. Đôi
khi, BN nhìn mờ như có màn sương giăng hoặc có cảm giác quầng xanh đỏ,
thường thoáng qua nên không để ý.
Glôcôm do corticosteroid được xếp vào nhóm GGM thứ phát. Trong
những năm gần đây, do lạm dụng nhóm thuốc đặc biệt trong chuyên khoa Mắt
nên hình thái bệnh có xu hướng tăng.
1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ GLÔCÔM GÓC MỞ [34-37]

Nguyên tắc điều trị GGM là làm cho NA hạ xuống dưới mức có thể gây
tổn hại thêm cho thị thần kinh. Phương pháp được lựa chọn phải đạt được


9

hiệu quả điều trị, ít tác dụng phụ, thuận tiện cho bệnh nhân.
Cho đến nay, liệu pháp điều trị hàng đầu cho GGM là sử dụng thuốc vì
đây là phương pháp tương đối an toàn với bệnh nhân. Việc điều trị bằng laser
và phẫu thuật chỉ đặt ra khi dùng thuốc không có hiệu quả.
1.3.1. Điều trị bằng thuốc: [38-40]
Trong GGM, việc điều trị bằng thuốc là được lựa chọn đầu tiên vì đây là
phương pháp tương đối an toàn và hiệu quả. Các thuốc được chia thành các
nhóm chính sử dụng trên lâm sàng dựa vào cấu trúc và tác dụng dược lí:
1.3.1.1. Nhóm thuốc cường Adrenergic:
Thuốc được Hamburger sử dụng để hạ nhãn áp lần đầu vào năm 1923
với đại diện là Epinephrin (0,25-2%).
*Cơ chế tác động:
Là chất tác động trực tiếp giống giao cảm, hạ nhãn áp do kích thích các
thụ thể α và β-adrenergic.
Sau khi tra, thuốc có tác dụng hạ NA sau 1 giờ và hạ thấp nhất từ 1-4
giờ, NA cao trở lại sau 12-14 giờ.
*Chỉ định: GGM, glôcôm thứ phát (do viêm MBĐ,...), glôcôm góc
đóng đã cắt mống mắt chu biên.
*Chống chỉ định: do làm giãn đồng tử nên thuốc không sử dụng với BN
bị glôcôm góc đóng
*Tác dụng phụ: Các tác dụng phụ toàn thân là nhức đầu, tăng huyết áp,
loạn nhịp tim, kích động... Tại mắt có thể gặp xung huyết kết mạc, chảy nước
mắt, viêm mi-kết mạc dị ứng, lắng đọng adrenochrom, giãn đồng tử, phù

hoàng điểm...


10

1.3.1.2. Nhóm thuốc cường cholinergic:
Hoạt động giống tác dụng của Achetylcholin và chia thành 2 nhóm tác
động trực tiếp và gián tiếp. Trong đó, nhóm tác động trực tiếp hay được sử
dụng hơn do ít tác dụng phụ với đại diện là Pilocarpin và được ứng dụng để
điều trị glôcôm bắt đầu từ năm 1877.
*Cơ chế tác động:
Tại mắt, Pilocarpin gây co cơ vòng do vậy làm co rút cơ thể mi, kéo
chân mống mắt tách ra khỏi vùng bè trong glôcôm góc đóng để TD thoát ra
làm hạ nhãn áp NA. Do co cơ thể mi nên thuốc cũng làm vùng bè căng ra và
mở rộng các khoang bè, tạo điều kiện thoát TD làm giảm NA trong GGM.
*Chỉ định: sử dụng trong điều trị Glôcôm mãn tính với nồng độ 0,5- 4%
tra 4 lần/ ngày. Giai đoạn cấp của glôcôm góc đóng nguyên phát có nghẽn
đồng tử có thể sử dụng nồng độ 1-2% tra 2-3 lần trong 30 phút, sau đó giảm
dần khoảng 3-4 lần trong ngày.
Thuốc còn được dùng trong hội chứng Adie
*Chống chỉ định:
Thuốc không dùng trong glôcôm thứ phát do viêm MBĐ,glôcôm ác
tính,, glôcôm thứ phát do đục thể thuỷ tinh căng phồng.
*Tác dụng phụ:
Tại kết mạc có cảm giác bỏng rát thoáng qua, xung huyết kết mạc kiểu dị
ứng thường ít gặp, co quắp thể mi, đau đầu vùng trán và trong hố mắt, cận thị
do điều tiết là do tác động co cơ thể mi hay xảy ra ở người trẻ, gây giảm thị
lực ở người già đặc biệt khi có tình trạng đục thể thuỷ tinh kèm theo. Khi
dùng cần lưu ý khả năng gây bong võng mạc ở những BN có cơ địa nhạy
cảm. Thuốc có thể gây đục thể thuỷ tinh và kháng thuốc khi dùng kéo dài. Ít

11

gặp biểu hiện toàn thân, có thể có những triệu chứng như: tăng tiết nước bọt,
nước mắt, mồ hôi, run cơ, co cứng cơ bụng, chậm nhịp tim, hạ huyết áp...
1.3.1.3. Nhóm thuốc tăng thẩm thấu:
Các thuốc hay được dùng là: theo đường uống có Glycerol (Glyrol,
Osmoglyn), Isosorbide (Ismotic), Ethyl Alcohol (Ethanol); theo đường tĩnh
mạch là manitol, Urea (Urevert, Ureaphil).
*Cơ chế tác động:
Các thuốc tăng thẩm thấu tạo ra sự chênh lệch nồng độ giữa máu và dịch
kính, do đó rút nước từ dịch kính ra và làm hạ NA.
*Chỉ định:
Thuốc thường dùng trong trường hợp tăng NA cấp, kết hợp với các thuốc
hạ NA khác với liều như sau:
- Glycerol: (uống) dung dịch 50% x 1-1,5g/ kg cân nặng (2-3 ml/kg)
- Manitol: (truyền tĩnh mạch) dd 10-20% x 1-1,5g/kg cân nặng.
*Tác dụng phụ
Các tác dụng phụ có thể gặp là đau lưng, nhức đầu, rối loạn tâm thần.
Một số trường hợp có xuất huyết dưới màng cứng và dưới màng nhện, suy
tim, xung huyết... sau dùng thuốc. Đối với BN đái tháo đường, thuốc làm tăng
đường máu và nặng thêm tình trạng nhiễm toan.
1.3.1.4. Nhóm thuốc chế phẩm từ Prostaglandin [32], [41]
Prostaglandin (PG) được chiết xuất lần đầu tiên vào những năm 1930.
Qua 4 thập niên, Ambache phát hiện mống mắt có thể tổng hợp PG.
Trên thế giới có 4 loại thuốc nhóm PG đã được đưa vào sử dụng là
Latanoprost (Xalatan) 0,005%; Unoproston (Rescula) 0,15%; Bimatoprost
(Lumigan) 0,03% và Travoprost (Travatan) 0,004%.

12

*Chỉ định
Thuốc có tác dụng làm hạ NA ở những BN glôcôm góc mở hoặc tình
trạng tăng NA ở những BN không dung nạp hoặc đáp ứng kém các thuốc hạ
NA khác.
*Chống chỉ định
Thuốc chống chỉ định ở những bệnh nhân bị mẫn cảm với các thành
phần của thuốc gây ra các phản ứng dị ứng, phụ nữ có thai.
Thuốc chưa được đánh giá trên những BN glôcôm góc đóng, glôcôm tân
mạch, glôcôm bẩm sinh, hay glôcôm do viêm nhiễm.
Không nên dùng ở những BN đeo kính áp tròng, hoặc không còn thể
thuỷ tinh vì nguy cơ gây ra phù hoàng điểm dạng nang.
*Tác dụng phụ
Tại mắt do tác động và các thụ thể gây viêm nên gây ra xung huyết kết
mạc ở nhiều mức độ, khó chịu, cảm giác đau và ngứa. Tình trạng viêm còn có
thể gặp ở võng mạc gây phù hoàng điểm dạng nang. Ngoài ra, còn có thể làm
thay đổi các mô sắc tố như làm tăng sắc tố mống mắt và mi mắt; tăng độ dài.
độ đậm sắc tố và số lượng lông mi.
Toàn thân hiếm gặp, có thể gặp chậm nhịp tim, viêm phế quản, rối loạn
huyết áp, đau đầu, tăng cholesteon...
1.3.1.5. Nhóm thuốc ức chế men carbonic anhydrase:[42-47]
Đây được coi là nhóm có tác dụng hạ nhãn áp mạnh nhất được Becker
dùng để điều trị glôcôm từ năm 1949. Trên lâm sàng có 3 dạng đường dùng là
thuốc uống (Acetazolamide), thuốc tiêm (Diamox) và dạng tra (Azopt,
Trusopt,..), trong đó dạng đường uống được sử dụng rộng rãi hơn. Thuốc nhỏ
đầu tiên thuộc nhóm ức chế men chuyển (CAI), dorzolamide, đã được thương

13

mại hoá vào thị trường từ năm 1995. Brinzolamide, là nhóm CAI thế hệ thứ
hai, được giới thiệu vào năm 1998. Khi sử dụng liệu pháp đơn thuốc, thì vai
trò hạ nhãn áp của các thuốc này tương đối là khiêm tốn, nhưng khi kết hợp
với các thuốc khác thì lại đóng vai trò rất quan trọng
*Cơ chế tác động: Tác dụng làm hạ nhãn áp của thuốc bằng cách ức chế
men carbonic anhydrase dạng II và IV trong tế bào biểu mô thể mi, do vậy
làm giảm chế tiết TD tới 50%.
Sau khi dùng thuốc có tác dụng sau 30 phút, tác dụng hạ nhãn áp tối đa
sau 2 giờ và kéo dài từ 6-8 giờ.
*Chỉ định:
Với liều dùng 250 mg-1000 mg/ ngày, dạng uống (Acetazolamide) và
dạng tiêm (Diamox) được sử dụng trong điều trị bệnh nhân GGM nguyên
phát và thứ phát, glôcôm góc đóng mãn tính. Thuốc được sử dụng tạm thời
đối với những BN không đáp ứng hoặc không dung nạp với thuốc tra tại chỗ,
các trường hợp hạ NA chờ phẫu thuật, không thể sử dụng thuốc kéo dài do có
nhiều tác dụng phụ.
Dạng tra (Azopt 1%, Trusopt 2%...) dùng với liều 2-3 lần/ ngày.
*Chống chỉ định:
Thuốc gây tình trạng acid chuyển hoá, hạ kali máu nên không dùng ở
những BN tiền nhiễm acid, đang điều trị nhóm Digitalis...Do thuốc có gốc
sulfonamide nên chống chỉ định với BN bị dị ứng với sulfonamide.
*Tác dụng phụ:
Gây nhiều tác dụng phụ nặng nề như dị ứng, gây sốc phản vệ có thể đe
doạ tính mạng, hạ kali máu, nhiễm axit máu. Ngoài ra có thể gặp tăng dị cảm
đầu chi, mệt mỏi, chán ăn, ỉa chảy, trầm cảm, sỏi thận...


14

1.3.1.6. Nhóm thuốc huỷ β-adrenergic: (ức chế β) [48-55]
Chất đối kháng với thụ cảm thể β-adrenergic hay còn gọi là ức chế β
được phát hiện lần đầu vào năm 1958. Năm 1978, Timolol ra đời đánh dấu
một cuộc cách mạng trong việc điều trị bệnh lí glôcôm bằng thuốc. Một loạt
thuốc ức chế β sau đó đã trở thành thuốc điều trị phổ biến nhất trong glôcôm
cho tới nay. Nhóm này có 5 loại chính là: Timolol maleate (Timoptic) 0,20,5%, Levubonolol (Betagan) 0,25-0,5%, Metipranolol (Optipranolol) 0,3%,
Carteolol (Ocupress) 1-2% và Betaxolol (Betoptic, Betoptic' S) 0,25-0,5%.
*Cơ chế tác động:
Trong cơ thể các thụ thể β-adrenergic chia ra làm 2 loại: β1 chủ yếu ở
tim, và β2 có ở cơ phế quản, mạch máu ngoại vi và tử cung. Dựa vào đó,
người ta chia nhóm thuốc ức chế β thành 2 dạng: dạng không chọn lọc ức chế
cả 2 loại β và dạng chọn lọc. Trong các nhóm đã kể chỉ có Betaxolol là dạng
chọn lọc tác động trên thụ cảm thể β1.
Thuốc ức chế β làm hạ NA bằng cách giảm chế tiết TD ở thể mi, không
làm ảnh hưởng đến quá trình lưu thông TD.Mặc dù cơ chế còn chưa được
sáng tỏ nhưng có lẽ là phong toả các thụ cảm thể adrenergic ở tế bào biểu mô
và mạch máu thể mi. Trong số các thụ cảm thể β phân bố ở nhu mô, mạch
máu và biểu mô thể mi thì thụ thể β2 chiếm đa số (75-90%). Người ta cho
rằng ở mức độ tế bào, thuốc ức chế β, một mặt làm ảnh hưởng đến quá trình
vận chuyển tích cực của tế bào biểu mô không sắc tố do làm giảm sự hình
thành AMP vòng trong quá trình trao đổi ion. Mặt khác, thuốc làm thay đổi
quá trình siêu lọc của mạch máu thể mi. Sự kết hợp 2 quá trình này làm hạ
NA tới 20-30%.
Tác dụng làm hạ NA của thuốc (ví dụ như Timolol) bắt đầu sau 20 phút,
tác động tối đa sau 2-4 giờ và có thể kéo dài trong 24 giờ.


15

*Chỉ định:
Thuốc được dùng cho mọi hình thái glôcôm như góc mở, góc đóng và
thứ phát.
*Chống chỉ định:
Do thuốc có nhiều tác dụng phụ nên cần thận trọng ở người cao tuổi, BN
có tiền sử về bệnh tim mạch, hô hấp...
*Tác dụng phụ:
Đây là nhóm có nhiều tác dụng phụ. Thuốc được dung nạp tốt, ngoại trừ
hiện tượng làm giảm tiết nước mắt và dị ứng tại chỗ hiếm xảy ra.
Về toàn thân, thuốc có ảnh hưởng đến hệ tim mạch do ức chế thụ thể β1.
Thuốc có thể gây nhịp nhanh, loạn nhịp tim, mất tri giác tạm thời, nhồi máu
cơ tim. Chống chỉ định tuyệt đối ở BN block nhĩ thất mức độ II, III. BN suy
tim và nhịp xoang nhanh là chống chỉ định tương đối. Do ức chế thụ thể β2 tại
phế quản phổi, làm co thắt cơ trơn khí phế quản gây khó thở, đặc biệt ở những
BN có cơ địa hen và bệnh phổi phế quản tắc nghẽn mãn tính. Đã có báo cáo
BN bị suy hô hấp và tử vong sau dùng Timolol. Việc sử dụng Betaxolol hiện
vẫn còn đang tranh cãi. Đối với hệ thần kinh trung ương gặp các biến chứng
như là nhức đầu, mệt mỏi, giảm trí nhớ, trầm cảm...:
1.4. NHÓM THUỐC PHỐI HỢP GIỮA TIMOLOL MALEATE VÀ
BRINZOLAMIDE:[56-77]

Như vậy, việc điều trị GGM là một phức bộ các biện pháp theo thứ tự lần
lượt là điều trị bằng thuốc, laser và cuối cùng là phẫu thuật. Trong đó, điều trị
bằng thuốc là phương pháp có nhiều sự lựa chọn nhất. Trong các nhóm thuốc
điều trị thì nhóm thuốc ức chế β được coi như thuốc đầu tay. Mặc dù tác dụng
hạ NA rất hiệu quả nhưng lại có nhiều tác dụng phụ nên không dùng được kéo
dài. Vì vậy, các hãng dược phẩm thường xuyên tìm cách đổi mới, nghiên cứu


16

nhóm thuốc mới đáp ứng được nhu cầu điều trị mà lại tránh được nhược điểm
trên. Nhóm thuốc kết hợp cố định cơ chế ức chế thụ thể β (Timolol maleate)
và nhóm thuốc ức chế men carbonic anhydrase ra đời trong hoàn cảnh đó.Để
đạt được một NA như mong muốn, chủ yếu là phải sử dụng thuốc hạ nhãn áp
phối hợp. Trong những thập niên gần đây, thuốc kết hợp cố định đã ngày càng
được đưa vào sử dụng điều trị bệnh lí glôcôm. Đây được xem như là cải thiện
việc tuân thủ sử dụng thuốc so với khi dùng từng loại thuốc riêng lẻ. Thuốc
kết hợp cố định Brinzolamide + Timolol gần đây được xem là loại thuốc kết
hợp cố định tiến bộ nhất trong nhóm thuốc kết hợp cố định. Hiệu quả hạ NA
có ý nghĩa lâm sàng cũng như có giá trị về mặt kinh tế tương đương với loại
thuốc kết hợp cố định Timolol + Dorzolamide ra đời trước đó. Tuy nhiên, khả
năng dung nạp lại cao hơn. Do đó việc nghiên cứu về tính hiệu quả và độ an
toàn của thuốc phối hợp cố định Brinzolamide + Timolol cũng như việc chỉ
định sử dụng thuốc đúng sẽ đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh lí
GGM.
1.4.1. Giới thiệu về thuốc kết hợp cố định giữa Brinzolamide và Timolol:
Tên thương phẩm là Azarga, do công ty Alcon, Hoa Kì sản suất, chứa 10
mg brinzolamide và 5mg timolol maleate trong một ml. Độ pH khoảng xấp xỉ
7,2. Mỗi một ml dung dịch chứa khoảng 0,1 mg BAK. Các thành phần khác
gồm có Carbopol 974P, manitol E421, nước cất, tyloxapol, dung dịch
hydroxide (ổn định pH). Chỉ định dùng trong các trường hợp tăng nhãn áp ở
người lớn bị glôcôm góc mở. Liều khuyến cáo sử dụng là nhỏ 12h/ lần/ngày.
Do thiếu những tài liệu an toàn, nên các nhà quản lí dược không khuyến khích
sử dụng thuốc với phụ nữ có thai hoặc cho trẻ nhỏ [56-58]


17

1.1.4.2. Công thức hoá học:

Thuốc này là sự kết hợp của hai loại thuốc đã được biết đến trước đó
gồm Brinzolamide 10mg/ml và Timolol 5mg/ml [58]. Brinzolamide thuộc về
nhóm ức chế men chuyển có cấu trúc dị vòng nonbacteriostatic sulfonamide
[59,60]. Brinzolaimde là một dạng đồng phân của 4-ethylamino-3,4-dihydro2-

(3

methoxypropyl)-2H-thieno

[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide-1,1-

dioxide. Công thức phân tử tương ứng là C12H21N3O5S3 (Figure 1). Khối
lượng phân tử tương đối là 383.51, dạng bột trắng hoặc tinh thể, không mùi. Khả
năng hoà tan trong nước phụ thuộc vào khả năng hoà tan tối thiểu ở trạng thái
pH tự nhiên và tăng lên khi đạt đến pH trung tính hoặc chuyển sang trạng thái
axit. Hệ số phân vùng (octanol/ nước) ở pH5.0 và pH 7.4 là 0,65 và 6,56 tương
ứng [58,60]. Hệ quả là, Brinzolamid ở độ pH 7,4 trở thành dung dịch treo, rất
phù hợp với mắt [61]. Hằng số phân ly pKa từ 5,9 và 8,5. Brinzolamide có tính
quang hoạt, ổn định, không bị phá huỷ bởi ánh sáng và độ ẩm [58]. Chỉ có một
dạng tinh thể của Brinzolaimde là có thể quan sát được.
Timolol là nhóm ức chế thụ cảm thể beta không chọn lọc. Công thức
phân tử là C17H28N4O7S (Figure 2). Khối lượng phân tử là 432,49.
Timolol maleate màu trắng hoặc phần lớn là dạng bột tinh thể. Tan hoàn toàn
trong nước và trong ethanol. Hằng số phân ly pKa là 9,2. Timolol maleate là
một dạng tinh thể duy nhất và không có hình thái nào khác.
Thuốc kết hợp được hình thành ở độ pH xấp xỉ 7,2 và đẳng trương. Bởi
vì khả năng hoà tan của brinzolamide là giới hạn tại pH sinh lí và tại nhiệt độ
phòng, nên được thiết kế dưới dạng dung dịch treo. Dung dịch được phát triển
thành một dạng tương tự như dịch cơ thể, với tốc độ lắng tối thiểu và dễ dàng
tái tạo. Kích thước trung bình của giọt thuốc là 33 µl ± 2.2 µl [58]

18

Hình 1.1. Cấu trúc hoá học của

Hình 1.2. Cấu trúc hoá học của

Brinzolamide

Timolol

1.4.2. Dược động học:
Thuốc bao gồm hai thành phần với tác dụng giảm tiết thuỷ dịch. Tuy
nhiên, mỗi một thuốc lại có cơ chế riêng biệt làm hạ nhãn áp tốt hơn so với
khi dùng riêng lẻ từng thuốc. Nguyên lí hoạt động của Brinzolamid là ức chế
men AC II ở thể mi [60,61]. AC là một enzym có khắp nơi trong cơ thể, xúc
tác quá trình trao đổi Hydrat của Carbondioxide và hình thành nên một cation
H+ và một anion bicarbonate [62]. Có ít nhất 7 enzym đồng phân của CA [63]
khác nhau. Trong cơ thể người, CA II đóng vai trò chính trong hồng cầu,
nhưng cũng có trong thận, tuỵ, phổi và mắt [62].
Isoenzym AC có ý nghĩa lâm sàng trong mắt là CA I, CA II và CA IV.
CA I và CA II nằm trong nội bào. Còn CA IV là ngoại bào [56]. Cả 3 đều có ở
trong thuỷ tinh thể, còn CA I và CA II có ở nôi mô giác mạc. CA II và IV tồn
tại ở võng mạc và tua mi [44]. Mặc dù CA IV đóng vai trò quan trọng trong
việc bài tiết thuỷ dịch, nhưng lại không quan trọng trong việc tạo nên thuỷ
dịch [45]. Khi ức chế được CA II, thì IOP giảm đáng kể, gần như ức chế toàn
bộ 99% lớp tế bào biểu mô thể mi không sắc tố [46,47]. Brinzolamide là một
thuốc ức chế CA II đặc hiệu, không cạnh tranh và có khả năng hồi phục mạnh
hơn 4 lần so với Dorzolamide trong thực nghiệm [40,41]. Khi nhỏ thuốc sẽ

ngấm vào tuần hoàn và ưu tiên liên kết CA trong hồng cầu. Hệ quả là, nồng
độ Brinzolamid tự do trong máu rất thấp. Lượng Brinzolamide liên kết không


19

đủ để ức chế CA hồng cầu [47]. Độ tập trung yếu của thuốc trong huyết
thương và ái lực yếu với các CA đồng dạng đã giải thích cho việc ít tác dụng
phụ của thuốc [40,42,57].
Brinzolamid ức chế CA II trong tế bào biểu mô dẫn đến hao hụt ion
bicarbonate và làm giảm việc vận chuyển dịch vào hậu phòng. Kết quả là hạ
nhãn áp. Trong một thí nghiệm của Ingram CJ và Brubaker, thì dịch treo
brinzolamide 1% giảm tốc độ sản xuất thuỷ dịch cả ngày và đêm, với tỷ lệ
tương ứng là 19% và 16% [49]. Thời gian hạ nhãn áp kéo dài trong vòng 12h
sau nhỏ. Hiện tượng rửa trôi sau khi nhỏ liên tục là 7 ngày [56]. Khi dùng kéo
dài thì không thấy ảnh hưởng đến nội mô giác mạc. Những ảnh hưởng tiềm
tàng của thuốc lên tế bào nội mô giác mạc cho đến nay chưa được điều tra
một cách hệ thống với những mắt có số lượng tế bào nội mô ít [8,60]. Tuy
nhiên, khi các nhà khoa học tìm thấy vai trò làm giảm hoạt động CA ở các
enzym đồng dạng của brinzolamide, mà thông qua đó tương ứng với quá trình
làm mất nước sinh lí của giác mạc, làm giảm thể tích giác mạc, cũng có thể là
một nguy cơ của việc mất bù khi sử dụng thuốc CAIs kéo dài, bao gồm cả
brinzolamide.
Thụ cảm thể β (β1 và β2) phân bổ rộng rãi khắp cơ thể, trong đó có cả ở
mắt. Tại mắt, thụ cảm thể β nằm trên bề mặt nhãn cầu, trong hệ thống mạch
máu, vùng bè, biểu mô thể thuỷ tinh, thể mi và võng mạc. Trong tua mi, có
khoảng 75-90% là các thụ cảm thể β2[48]. Khi ức chế thụ cảm thể β2 làm
giảm AMP vòng ở tế bào biểu mô thể mi, và kết quả là làm giảm tiết thuỷ
dịch [49]. Thuỷ dịch được hình thành với cơ chế thần kinh thể dịch, bài tiết
cao vào ban ngày và giảm vào ban đêm. Nó được giải thích là do cơ chế bài

tiết theo chu kì ngày đêm ở 2 hệ adrenergic và serotonin của hệ thống thuỷ
dịch [50]. Timolol ức chế bài tiết khoảng 26% thuỷ dịch vào ban ngày, và làm
hạ nhãn áp tương tự với mức như vậy, tuy nhiên khi ngủ chỉ hạ được rất ít, khi
mà các hiện tượng sinh lí đều giảm [50,58].


20

1.4.3. Chuyển hoá:
Bên cạnh việc ngấm thuốc ở mắt, brinzolamide cũng được hấp thụ theo
đường toàn thân. Tuy nhiên, nó kết hợp với CA của hồng cầu, còn ở trong
huyết tương thì rất thấp. Sau khi nhỏ, brinzolamide 1% đạt nồng độ đỉnh ở
tiền phòng sau khoảng 0,5-2h [60,61]. Người ta cũng đã quan sát thấy việc
chuyển dạng của thuốc và tích luỹ ở thai nhi khi uống brinzolamide ở trên
chuột thực nghiệm [60]. Những tác dụng tượng tự chưa được nghiên cứu trên
phụ nữ có thai, do đó phụ nữ có thai và cho con bú cần được cân nhắc xem
như là chống chỉ định với thuốc brinzolamid. Nghiên cứu trên động vật thực
nghiệm cho thấy brinzolamide được chuyển hoá đầu tiên tại gan, bởi một
isoenzym cytochrome P450 [41. Trong nghiên cứu thực nghiệm cho thấy việc
chuyển hoá của brinzolamide liên quan chủ yếu đến CYP3A4, nhưng ít nhất
cũng có 4 đồng phân emzym khác (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 and
CYP2C9) đóng vai trò trong quá trình này [58].
Tất cả các sản phẩm thương mại của Timolol (dung dịch 0,25% và 0,5%
và gel 0,1%) đều hạ nhãn áp tương tự [51]. Nhãn áp giảm sau khoảng 30-60
phút và tồn tại ít nhất là 24 giờ [52]. Timolol cũng ngấm vào toàn thân qua
niêm mạc mũi. Ở người, nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng từ 2,5 và 5,0
ng/ml sau khi nhỏ một giọt timolol 0,5% [53,54]. Nó có mặt ở những vị trí
như kết mạc, giác mạc, củng mạc, mống mắt, thuỷ dịch, gan, thận và phổi.
Theo đường uống, thì thời gian bán huỷ là 2,5-5h [55]. Thuốc chuyển hoá
mạnh ở gan bằng cách thuỷ phân vòng và tiếp theo là oxy hoá. Chuyển hoá

Timolol do CYP2D6 [58]. Timolol và những chất chuyển hoá của nó bài tiết
qua thận. Khi uống, thì 80% Timolol bị chuyển hoá, và 20% không đổi bị thải
qua nước tiểu [55]. Sau khi nhỏ thuốc, nồng độ Timolol có trong sữa mẹ cao
gấp 6 lần so với huyết thanh [55].


21

1.4.5. Hiệu quả lâm sàng:
Khi sử dụng đơn thuốc, NA hạ được do Brinzolamide 1% trong khoảng
từ 17-21%. Do Timolol 0,5% từ khoảng 26-27% [8,9,56]. Theo nghiên cứu
của tác giả Silver LH và cs cho thấy Brinzolamid 1% hạ nhãn áp so với
Dorzolamide 2% không có sự khác biệt [56]. Tại nghiên cứu của Shin D thì
để hạ nhãn áp thêm, người ta nhỏ bổ sung Brinzolamid 1% kết hợp với
Timolol 0,5% và hạ thêm 13,2 -16,6% chỉ số nhãn áp [57]. Chỉ số này giảm
một cách có ý nghĩa thống kê so với dùng timolol đơn thuần. Hiệu quả kinh tế
của việc sử dụng Brinzolamide đã được tác giả Rouland JF, Le Pen C, Pinto CG
cùng các cộng sự khẳng định là rất có giá trị [58]. Glaucom là bệnh điều trị lâu
dài. Do đó, việc duy trì nhãn áp điều trị ở thời gian dài là rất cần thiết.
Brinzolamide 1% được sử dụng trong 18 tháng với những bệnh nhân góc mở
nguyên phát và nhãn áp cao cho thấy giá trị hạ nhãn áp liên tục kéo dài, không
thấy có báo cáo nào về việc giảm tác dụng hạ nhãn áp sau khi dùng kéo dài [59].
Trong nghiên cứu so sánh giữa việc sử dụng thuốc kết hợp cố định với
thuốc riêng lẻ của tác giả Kaback M và cs thấy IOP hạ trong khoảng từ 18,9%
đến 20,8% với brinzolamide và từ 22,8% đến 26,1% với timolol maleate 0,5%,
số lần nhỏ là 2 lần/ngày [60]. Trong một nghiên cứu tương tự, NA hạ khi dùng
thuốc phối hợp nằm trong khoảng từ 29,6%-33.5% đo được vào buổi sáng, NA
hạ 8-8,7 mmHg với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Một nghiên cứu khác
của Manni và cs thực hiện với 3 lần đo nhãn áp (8 giờ sáng, 10 giờ sáng và 4
giờ chiều), NA hạ từ 7.5-8,8 mmHg (29.5-33.5%) ở thời điểm 6 tháng, và 7.28.7 mmHg (28.4-32.7%) tại thời điểm 1 năm [57]. Cả 2 nghiên cứu trên đều chỉ

ra kết quả hạ NA tương tự nhau và % NA hạ, đưa ra khuyến cáo cho các nhà
lâm sàng sử dụng thuốc phối hợp brinzolamide/timolol ở nhóm BN bị GGM
chưa được điều trị có thể hạ NA trong khoảng từ 30-33%. Tuy nhiên, chưa có
báo cáo nào về đánh giá tác dụng lâu dài của thuốc phối hợp trên.


22

Đây không phải là thuốc phối hợp duy nhất có cơ chế kết hợp giữa nhóm
ức chế thụ thể β và nhóm ức chế men AC. Trước đó đã có chế phẩm kết hợp
giữa timolol maleate 0,5% và nhóm dorzolamide 2% (biệt dược là Cosopt ®,
MSD Europe, Inc., Brussels, Bỉ) đã được sử dụng rộng rãi từ năm 1998
[45,61-63].
Cũng theo nghiên cứu của Manni và cs trong suốt 1 năm [57] về việc sử
dụng 2 nhóm thuốc phối hợp là nhóm Timolol + Dorzolamide với nhóm
Timolol + Brinzolamide đã cho thấy thay đổi NA không có ý nghĩa thống kê.
Kết quả này không bất ngờ, vì sự khác biệt của 2 loại thuốc phối hợp trên chỉ
là nhóm thuốc có cơ chế ức chế men AC, và đã được chứng minh hiệu quả hạ
NA là như nhau [57].
1.4.6. Sử dụng kết hợp với các thuốc hạ nhãn áp khác:
Mặc dù chưa có tài liệu nào được công bố về việc sử dụng kết hợp thuốc
Azarga với các thuốc hạ nhãn áp cơ chế khác, nhưng có thể sử dụng kết hợp
với nhóm prostaglandin. Báo cáo nghiên cứu của Miura và cs ở Nhật Bản
điều trị glôcôm nhãn áp không cao bên cạnh việc sử dụng thuốc Azarga thì
còn sử dụng thêm nhóm latanoprost [64]. NA trung bình hạ thêm so với thêm
brinzolamide là 2.0 mmHg và 2.7 mmHg nếu thêm timolol. Còn theo nghiên
cứu của Hollo G và cs cho thấy kết quả hạ nhãn áp có ý nghĩa thống kê khi sử
dụng thuốc kết hợp này với nhóm travoprost [65]. Nghiên cứu khác của
Hollo G và Kothy P cũng cho thấy NA giảm thêm trong ngày khoảng 5.0
mmHg có ý nghĩa thống kê khi sử dụng thuốc kết hợp cố định Travoprost với

Timolol nhỏ 1 lần trong ngày kết hợp với nhỏ brinzolamide 2 lần trong ngày
để thay thế cho liệu pháp sử dụng đơn lẻ thuốc Travoprost [66].
1.4.7. Ảnh hưởng đến tuần hoàn nhãn cầu:
Mặc dù hạ NA là mục đích chính trong điều trị glôcôm, nhưng ngày càng
nhiều bằng chứng cho thấy tuần hoàn cũng là tác nhân cho bệnh glôcôm tiến


23

triển [8,67]. Các thuốc nhóm ức chế men AC làm tăng lưu lượng tưới máu
trong tuần hoàn võng mạc, động mạch võng mạc trung tâm và động mạch mi
sau [68]. Trong một nghiên cứu của Siesky B, Harris A và cs đã đưa ra giả
thuyết rằng có thể cả hai nhóm brinzolamide và dorzolamide làm tăng quá
trình bão hoà oxy võng mạc ở BN bị GGM [69]. Tuy nhiên, điều quan trọng
cần nhấn mạnh là những mối liên quan trên lâm sàng về những phát hiện này
không rõ ràng, và chưa có bất kì một bằng chứng nào về những lợi ích khác
ngoài tác dụng hạ NA của nhóm ức chế men chuyển [9,36].
1.4.8. Độ an toàn và khả năng dung nạp:
Kể từ khi Timolol và brinzolamide được sử dụng rộng rãi trong lâm
sàng, thì tần suất xuất hiện tác dụng phụ của chúng cũng được biết đến [9].
Không có tác dụng phụ nào khác ngoài những tác dụng phụ đã biết của thuốc
kết hợp cố định brinzolamide/timolol [58]. Trong giai đoạn III của nghiên
cứu, tỷ lệ phần trăm tác dụng phụ của brinzolamide/timolol kết hợp cố định,
dorzolamide/timolol kết hợp cố định, brinzolamide và timolol riêng lẻ lần lượt
là 16.2%, 26.9%, 13.9% và 10.2% [58,70,71]. Các tác dụng phụ của thuốc kết
hợp cố định brinzolamide/timolol thì hoặc là biểu hiện tác dụng phụ của thuốc
timolol (1 trường hợp khó thở cấp tính ở bệnh nhân bị bệnh lí phổi tắc nghẽn
mãn tính, một trường hợp bị hạ huyết áp), hoặc là biểu hiện tác dụng phụ của
nhóm brinzolamide (giảm thị lực thoáng qua (3.4%), kích thích chảy nước
mắt (2.9%), viêm giác mạc chấm (1.7%), đau nhức, xung huyết kết mạc, ngứa

(mỗi triệu chứng chiếm khoảng 1.1%)) [58,60]. Không có sự khác biệt so với
liệu pháp sử dụng các thuốc timolol và brinzolamide đơn thuần. Nói chung,
không có tác dụng phụ đặc biệt nào khác của thuốc kết hợp cố định [58].
Một yếu tố rất quan trọng để so sánh trên lâm sàng nữa đó là khả năng
dung nạp thuốc của 2 loại thuốc kết hợp cố định nhóm ức chế men AC
+Timolol. Theo Manni G và cs, việc kích thích chảy nước mắt ở nhóm
Brinzolamide+ Timolol là 2.7%, ở nhóm Dorzolamide + Timolol là 10.6%
[57]. Trong nghiên cứu tương tự, những bệnh nhân sử dụng nhóm thuốc cố


24

định kết hợp dorzolamide + Timolol có tỷ lệ bị nhức mắt cao hơn so với nhóm
sử dụng thuốc cố định kết hợp Brinzolamide + Timolol (6.5%) và phản ứng
toàn trạng cũng cao hơn (2.7% so với 14.1%). Tuy nhiên, triệu chứng nhìn mờ
thoáng qua ở nhóm kết hợp cố định Brinzolamide + Timolol (3.6%) lại cao
hơn sơ với nhóm Dorzolamide + Timolol (0.5%). Sự khác biệt này có lẽ là do
hình thái của thuốc, do nhóm thuốc Brinzolamide + Timolol là dạng dịch treo,
trong khi nhóm Dorzolamide + Timolol là dạng dung dịch [58, 72,73].
Trong nghiên cứu đánh giá cảm giác dễ chịu của BN thì nhóm thuốc kết
hợp cố định brinzolamide + timolol cũng có sự khác biệt đáng kể so với thuốc
kết hợp cố định dorzolamide + timolol. Ở nghiên cứu của tác giả Munford TK
và cs khi cho BN một mắt nhỏ thuốc brinzolamide + timolol mắt còn lại nhỏ
thuốc dorzolamide + timolol vào 2 ngày liên tiếp theo thứ tự ngẫu nhiên [71].
Mắt nào bị khó chịu sau 1 phút nhỏ thuốc được ghi lại và ghi tiếp vào ngày
thứ 2. Người ta thấy rằng sự khó chịu trong nhóm dorzolamide + timolol tăng
có ý nghĩa thống kê trong điều trị. Thang điểm ghi lại cho thấy ở nhóm
dorzolamide+ timolol cao hơn hẳn. Đã có những báo cáo về cảm giác đau rát
và khó chịu sau khi nhỏ thuốc nhóm dorzolamide + timolol hơn là nhóm
brinzolamide + timolol, nhưng với triệu chứng nhìn mờ thoáng qua thì lại

ngược lại. Có 79.2% thích sử dụng thuốc nhóm brinzolamide + timolol so với
20.8% sử dụng thuốc dorzolamide +timolol. Những sự khác nhau này có thể
xuất phát từ sự khác nhau về độ pH của 2 loại: ở nhóm brinzolamide +
timolol độ pH khoảng 7.2, còn ở nhóm thuốc dorzolamide + timolol thì lại
mang tính axit với pH khoảng 5.6 [9,58,72-75].
Kể từ khi tác dụng phụ của thuốc điều trị glôcôm được xem như là một
rào cản điều trị glôcôm [76,77] thì khả năng dung nạp tốt của thuốc kết hợp
cố định brinzolamide + timolol sẽ khuyến khích bệnh nhân sử dụng thuốc này
nhiều hơn.


25

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đề tài được thực hiện tại khoa Glôcôm Bệnh viện Mắt trung ương từ
tháng 9/2015 đến tháng 9/2016.
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn:
Đối tượng nghiên cứu bao gồm tất cả những BN được chẩn đoán là:
- Glôcôm góc mở nguyên phát ở mọi giai đoạn
- Glôcôm góc mở có tiền sử dùng corticosteroid kéo dài ở các giai đoạn.
Tất cả các BN đều đã được giải thích và đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:
- Các BN mẫn cảm với các thành phần của thuốc
- Phụ nữ có thai và cho con bú
- BN glôcôm góc mở NA đã điều chỉnh bằng các thuốc khác

- BN không có điều kiện dùng thuốc và theo dõi định kì
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp thử nghiệm lâm sàng tiến cứu.
Cỡ mẫu được tính theo công thức:

n = Z12−α / 2

p (1 − p )
( p.ε ) 2