NGHIÊN cứu đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH và sự bộc lộ một số dấu ấn hóa mô MIỄN DỊCH các tổn THƯƠNG NHÚ của TUYẾN vú

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ HỒNG LIỄU

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
VÀ SỰ BỘC LỘ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH
CÁC TỔN THƯƠNG NHÚ CỦA TUYẾN VÚ

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC


HÀ NỘI - 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ HỒNG LIỄU

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
VÀ SỰ BỘC LỘ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH
CÁC TỔN THƯƠNG NHÚ CỦA TUYẾN VÚ

Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh
Mã số
: 60.72.01.02
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Lê Đình Roanh
TS. Nguyễn Văn Chủ


HÀ NỘI - 2017


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...........................................................3
1.1. Định nghĩa 3
1.2. Phân loại MBH và đặc điểm MBH tổn thương nhú 3
1.2.1. Phân loại MBH
3
1.2.2. Đặc điểm MBH tổn thương nhú 4
1.3. HMMD trong phân loại các tổn thương nhú của tuyến vú 9
1.3.1. Các thụ thể nội tiết 9
1.3.2. Chỉ số tăng sinh nhân – Ki67
9
1.3.3. CK 5/6 10
1.3.4. P63
10
1.3.5. Đặc điểm hóa mô miễn dịch của tổn thương nhú của vú
12
1.4. Đặc điểm lâm sàng và GPB của tổn thương nhú của vú. 13
1.4.1. Tuổi của bệnh nhân và tình trạng kinh nguyệt 13
1.4.2. Vị trí và kích thước và số lượng khối u 13
1.4.3. Các triệu chứng liên quan: tiết dịch núm vú, đau vú và có sờ thấy

hay không? 14
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............15
2.1. Đối tượng nghiên cứu 15
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 15
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 15
2.2. Phương pháp nghiên cứu15
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 15
2.2.2. Cỡ mẫu15
2.2.3. Nghiên cứu về MBH
16
2.2.4. Nghiên cứu HMMD 17
2.2.5. Quy trình đọc và thẩm định các kết quả 20


2.2.6. Các chỉ tiêu nghiên cứu 21
2.2.7. Xử lí và phân tích dữ liệu 22
2.2.8. Sai số và cách khống chế 22
2.2.9. Địa điểm nghiên cứu
22
2.2.10. Đạo đức trong nghiên cứu
22
2.2.11. Sơ đồ chẩn đoán. 23
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................24
3.1. MBH và HMMD tổn thương nhú của tuyến vú
24
3.2. Mối liên quan giữa các tổn thương nhú với một số đặc điểm GPB-LS
27
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng 27
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN............................................................30
DỰ KIẾN KẾT LUẬN....................................................................................31

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC VIẾT TẮT
ER
HMMD
MBH
PR
UNNO
UT
UTBM
UTV
WHO

: Estrogen receptor
: Hóa mô miễn dịch
: Mô bệnh học
: Progesterone receptor
: U nhú nội ống
: Ung thư
: Ung thư biểu mô
: Ung thư vú
: World Health Organization


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Tỉ lệ phân bố các typ tổn thương nhú của tuyến vú......................24
Bảng 3.2: Đặc điểm GPB UNNO và UTBM nhú.........................................24
Bảng 3.3: Tình trạng ER và PR trong các typ tổn thương nhú.....................25

Bảng 3.4: Sự bộc lộ của CK 5/6 trong tăng sản biểu mô..............................26
Bảng 3.5: Mối liên quan các typ tổn thương với chỉ số tăng sinh Ki-67......26
Bảng 3.6. Tuổi trung bình của các typ tổn thương nhú (tuổi).......................27
Bảng 3.7: Mối liên quan giữa tình trạng kinh nghiệm với các typ tổn thương
nhú................................................................................................27
Bảng 3.8: Tỉ lệ xuất hiện các triệu chứng lâm sàng trong các typ tổn thương
nhú................................................................................................28
Bảng 3.9: Phân bố vị trí của các typ tổn thương nhú của tuyến vú...............28


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Sự bộc lộ dấu ấn p63 trong cấu trúc nhú..................................26
Biểu đồ 3.2: Sự bộc lộ dấu ấn p63 ở ngoại vi cấu trúc nhú...........................26


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: U nhú nội ống.................................................................................5
Hình 1.2: U nhú nội ống kèm tăng sản không điển hình................................5
Hình 1.3: Ung thư biểu mô nhú nội ống.........................................................7
Hình 1.4: UTBM nhú trong vỏ.......................................................................7
Hình 1.5: UTBM nhú đặc của vú....................................................................9
Hình 1.6: Nhân tế bào cơ biểu mô bắt màu với nhuộm p63 trong UNNO...12
Hình 2.1: Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER và PR..................19


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là ung thư phổ biến thứ hai trên thế giới. Theo

GLOBOCAN có khoảng 1,67 triệu ca ung thư mới được chẩn đoán vào năm
2012 (25% của tất cả các loại ung thư) và 522.00 trường hợp tử vong do UTV
[1]. Ở Việt Nam, ung thư vú chiếm 1/3 các trường hợp ung thư mới mắc.
Chính vì vậy việc phát hiện sớm tổn thương cũng như phân biệt rõ ràng tính
chất lành tính hay ác tính của tổn thương đóng vai trò quan trọng trong chẩn
đoán [2]. Theo Leah S, MD, tổn thương nhú chỉ chiếm 2% các tổn thương
của tuyến vú nhưng tổn thương này lại có nhiều nhẫm lẫn giữa lành tính,
không điển hình và ác tính trong cả chẩn đoán, phân loại và điều trị [3]. Năm
2012, WHO đã phân loại các tổn thương nhú thành các nhóm : UTBM nhú
xâm nhập; UTBM vi nhú xâm nhập; tổn thương nhú nội ống với các dạng –
UNNO, UNNO kèm tăng sản không điển hình (TSKĐH), UNNO kèm ung
thư ống tại chỗ, UNNO kèm tân sản tiểu thùy; UT nhú nội ống; UT nhú trong
vỏ loại xâm nhập và không xâm nhập; UT nhú đặc tại chỗ hoặc xâm nhập
[4].
Đặc điểm tăng sản biểu mô hay gặp trong UNNO, CK5/6 là dấu ấn đặc
hiệu của tế bào cơ – biểu mô dương tính trong tăng sản biểu mô thông thường
và âm tính trong tăng sản biểu mô không điển hình và UTBM [5]. Việc xác
định tổn thương nhú có kèm tăng sản biểu mô hay không là rất quan trọng và
nó liên quan đến nguy cơ ung thư [6]. Do vậy việc xác định những tổn
thương như u nhú có kèm tăng sản biểu mô điển hình hay không điều có liên
quan tới điều trị và tiên lượng của bệnh nhân.
Trong tổn thương nhú, việc xác định tổn thương lành tính hay ác tính
dựa vào sự có mặt của tế bào cơ biểu mô.Nhưng việc xác định tế bào cơ biểu
mô trong tổn thương nhú không hề dễ dàng do cả u nhú và UTBM nhú đều có


2

thể tăng sinh nhiều hàng tế bào với cấu trúc biểu mô phức tạp, trong đó tế bào
cơ biểu mô không thực sự dễ dàng nhận định chính xác trên tiêu bản nhuộm

hematoxylin và eosin (HE) [7].Nhuộm HMMD nhằm bộc lộ tế bào cơ biểu
mô sẽ giúp ích cho việc phân loại tổn thương dễ dàng và chính xác hơn.Các
nghiên cứu cho thấy có nhiều dấu ấn tế bào cơ biểu mô như p63, SMA, S100,
calponin trong đó p63 là dấu ấn được lựa chọn nhiều hơn cả do có độ nhậy
cao, nhân tế bào cơ biểu mô bắt màu thuốc nhuộm nên dễ dàng đánh giá [8],
[9].
Tổn thương nhú rất đa dạng, các hình thái tổn thương đi từ lành tính,
không điển hình tới ác tính và việc phân loại những tổn thương này vẫn là
một thách thức với các nhà giải phẫu bệnh. Nhằm mục đích giải quyết những
khó khăn nêu trên, chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu
bệnh và sự bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch các tổn thương nhú
của tuyến vú” làm luận văn Thạc sĩ Y học với các mục tiêu:
1.

Nhận xét đặc điểm giải phẫu bệnh các tổn thương nhú của tuyến

2.

vú.
Xác định tỉ lệ bộc lộ và đặc điểm bộc lộ của một số dấu ấn miễn
dịch theo các typ mô học của các tổn thương nhú của tuyến vú.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Định nghĩa
Tổn thương nhú của vú là tổn thương tăng sinh, đặc trưng bởi cấu trúc là
sự có mặt của trục xơ mạch và được phủ bên trên bởi lớp tế bào biểu mô. Sự

có mặt của trục xơ mạch là thành phần để phân biệt với tổn thương vi nhú,
bao gồm UTBM ống tại chỗ có thành phần vi nhú và UTBM vi nhú xâm nhập
[10].
1.2. Phân loại MBH và đặc điểm MBH tổn thương nhú
1.2.1. Phân loại MBH
Năm 1962, Kraus và Neuberker đưa ra bảng chẩn đoán phân biệt UNNO
và UTBM nhú, từ đó đến nay đã có rất nhiều bảng phân loại tổn thương dạng
nhú theo mô học được ghi nhận trong y văn, tuy nhiên chưa có sự thống nhất
trong tiêu chuẩn chẩn đoán, tiên lượng [11]. Năm 2012, bảng phân loại của tổ
chức y tế thế giới phần nào đã làm cho tổn thương nhú rõ ràng hơn [4]. Các
khối u biểu mô được chia thành các nhóm: UTBM vú xâm nhập, các khối u
cơ biểu mô- biểu mô, các tổn thương tiền ung thư, các tổn thương tăng sinh
nội ống, nhóm tăng sinh biểu mô lành tính và nhóm các tổn thương nhú.
Trong nhóm các tổn thương nhú được phân chia một cách rõ ràng thành các
phân typ như sau:
 U nhú nội ống

8503/0

 U nhú nội ống kèm tăng sản không điển hình

8503/0

 U nhú nội ống kèm UTBM ống tại chỗ

8503/2


4
 U nhú nội ống kèm UTBM tiểu thùy tại chỗ

8520/2

 UTBM nhú nội ống

8503/2

 UTBM nhú có vỏ

8504/2

 UTBM nhú có vỏ xâm nhập

8504/3

 UTBM nhú đặc
 Tại chỗ

8509/2

 Xâm nhập

8509/3

1.2.2. Đặc điểm MBH tổn thương nhú
U nhú nội ống
UNNO là tổn thương lành tính, ranh giới rõ, tăng sinh nội ống có trục xơ
mạch được bao phủ bởi các cơ biểu mô lành tính ở phía trong và lớp biểu mô
ở phía ngoài [4].
UNNO được chia thành 2 nhóm nhỏ là UNNO trung tâm và UNNO

ngoại vi [10]. Những UNNO trung tâm thường là các ống lớn, ống tiết sữa
trung tâm, tổn thương dạng đặc, các UNNO ngoại vi thường là các đơn vị tiểu
thùy ống tận thường nhiều ổ. Cả UNNO trung tâm và ngoại vi đều luôn có lớp
tế bào cơ- biểu mô, khi không rõ cần nhuộm HMMD với các dấu ấn của tế
bào cơ – biểu mô như calponin hoặc p63 để xác định chắc chắn sự có mặt của
chúng [4]. Trong UNNO có thể có các vùng chảy máu hoặc hoại tử thứ phát
do thủ thuật sinh thiết hoặc do sự xoắn vặn của trục xơ mạch, theo thời gian
các tổn thương này bị vi canxi hóa [12],[13]. Mô đệm xơ cũng thường thấy.
Bởi những tổn thương như trên nên UNNO còn có thể gọi là u nhú xơ cứng.


5

Hình TỔNG QUAN TÀI LIỆU:1 U nhú nội ống [11]
U nhú nội ống kèm tăng sản không điển hình
Có sự khác nhau về các tiêu chuẩn chẩn đoán UNNO kèm tăng sản
không điển hình trong cả thực hành lâm sàng và trong các tài liệu GPB [12].
UNNO kèm tăng sản không điển hình và UTBM ống tại chỗ được đặc trưng
bởi sự có mặt của các ổ tế bào với hình thái tế bào và cấu trúc của tân sản ống
độ thấp. Điển hình, UNNO có những ổ đặc hoặc các tế bào biểu mô sắp xếp
tạo cấu trúc mắt sàng ( kích thích mỗi ổ <0.3cm) [13]. Các tế bào cơ biểu mô
có thể ít hoặc không có ở các ổ, đồng thời các tế bào biểu mô không điển hình
này thường âm tính với nhuộm cyto keratin trọng lượng phân tử cao nhưng
dương tính với ER [14].


6

Hình1.1: U nhú nội ống kèm tăng sản không điển hình
U nhú nội ống kèm UTBM ống tại chỗ

UNNO mà có những ổ có cấu trúc và tế bào không điển hình, mà cho
rằng là UTBM ống tại chỗ ở bất kì vị trí nào của vú và được đặt tên là UNNO
kèm UTBM ống tại chỗ. Tổn thương này thường có kích thước > 0.3cm và có
các thành phần đặc hoặc dạng mắt sàng với các tế bào lớn, đồng đều và ranh
giới tế bào rõ. UTBM ống tại chỗ trong UNNO thường có nhân độ thấp hoặc
trung bình [13].
UTBM nhú nội ống
Theo WHO, UTBM nhú nội ống là tổn thương tăng sinh biểu mô ác tính
không xâm nhập, với đặc điểm cấu trúc nhú ở trong lòng ống của hệ thống
tiểu thùy - ống dẫn sữa [4]. U được tạo bởi các ống hoặc các đơn vị tiểu thùy
ống tận có trục liên kết xơ – mạch chia nhánh dạng cành cây, các nhánh mảnh
khảnh được phủ bởi 1 quần thể tế bào biểu mô tân sản. Các tế bào tân sản này
được sắp xếp thành một hoặc nhiều hàng tế bào trụ, có thành phần tế bào hình
thoi. Các tế bào u này cũng có thể tạo cấu trúc vi nhú, mắt sàng hoặc đặc làm
che lấp mất các khoảng giữa các nhánh nhú. Nhân tế bào thường độ thấp hoặc
trung bình. Ở ngoại vi của các ống, lớp tế bào cơ biểu mô vẫn có nhưng
thường mỏng hơn [8].


7

Hình.2: Ung thư biểu mô nhú nội ống.
Ung thư biểu mô nhú có vỏ
UTBM nhú có vỏ trước đây được gọi với tên là UTBM nhú trong nang
và được coi là một biến thể của UTBM ống tại chỗ.
Định nghĩa theo WHO, tổn thương này là một dạng UTBM nhú được
đặc trưng bởi trục xơ mạch lớn được phủ bởi các tế bào biểu mô tăng sinh có
nhân mức độ thấp hoặc trung bình và được bao bọc bên ngoài là lớp vỏ xơ.
Trong phần lớn các trường hợp, khối u không có lớp tế bào cơ biểu mô ở
trong các nhú hoặc ở ngoại vi của tổn thương [4]. Trong nhóm này lại tiếp tục

được phân ra thành các dưới typ là UTBM nhú có vỏ tại chỗ và UTBM nhú
có vỏ xâm nhập.


8

Hình.3: UTBM nhú trong vỏ
Ung thư biểu mô nhú đặc
UTBM nhú đặc là một dạng đặc biệt của UTBM nhú được đặc trưng bởi
các tế bào đứng sát nhau tạo thành các nốt. Trục xơ mạch trong các nốt này
mảnh và có thể không thấy một cách rõ ràng và do đó thành phần phát triển
có dạng đặc với mức độ ác tính thấp. Cần phân biệt với u thần kinh nội tiết. U
phát triển xâm nhập thường có nhầy và hoặc có đặc điểm thần kinh nội tiết
[4]. Các tên gọi khác được dùng như UTBM tuyến vú thần kinh nội tiết, UT
ống tế bào hình thoi tại chỗ, hay UT ống thần kinh nội tiết tại chỗ. UTBM nhú
đặc còn được chia nhỏ hơn nữa thành UTBM nhú đặc tại chỗ và UTBM nhú
đặc xâm nhập. Khối u có thể khu trú hoặc lan tỏa, với những khối u khu trú
thường gặp ở những ống giãn tạo nang [15].
Các tế bào tạo thành các ổ dặc, điển hình là sắp xếp kiểu nhiều các nốt trên
nền mô đệm xơ dày đặc nhưng không có vỏ xơ bao quanh. Các tế bào thường có
mức độ thấp hoặc trung bình, có thể có dạng thần kinh nội tiết [13].
Giống như loại UTBM nhú có vỏ, khối u này thường được xem xét là tại
chỗ nhưng khi vắng mặt tế bào cơ biểu mô là một đặc điểm hữu tích để chẩn


9

đoán là UTBM xâm nhập [4]. UTBM nhú đặc cũng có thể chế nhày ngoại
bào hoặc nội bào và có thể liên quan với cấu trúc lớn, thành phần xâm nhập
với chất nhày hoặc đặc điểm mô học khác [16].

Hình .4: UTBM nhú đặc của vú
Việc phân biệt tổn thương nhú lành tính hay ác tính là rất quan trọng, có
nhiều đặc điểm giúp phân biệt tổn thương lành tính hay ác tính. Theo Kraus,
các đặc điểm giúp phân biệt u nhú và UTBM nhú trên MBH như sau [17]:
U nhú
2 loại tế bào biểu mô
Chất nhiễm sắc bình thường
Có dị sản apocrine
Dạng ống tuyến phức tạp
Mô đệm mô liên kết là chủ yếu
Các ống có vỏ xơ bao quanh
Tăng sản nội ống trong các ống nối

UTBM nhú
1 loại tế bào biểu mô
Nhân tăng sắc
Không có dị sản apocrine
Dạng mắt sàng
Giảm hoặc vắng mặt mô đệm mô
liên kết
Biểu mô xâm nhập vào mô đệm
UTBM nội ống trong các ống nối


10

Phân biệt UNNO với tăng sản ống thông thường và không điển hình
U nhú không điển hình khó khăn trong việc phân biệt UNNO kèm quá
sản ống thông thường. Đặc điểm mô học giúp phân biệt bao gồm cấu trúc ổ,

đặc hay dạng mắt sàng và các tế bào đều nhau. Tuy nhiên trong tăng sản ống
thông thường trong UNNO có thể thấy kích thước tế bào tăng lên và phản ứng
biến đổi gây khó khăn trong phân biệt với loại không điển hình. Trong trường
hợp này, nhuộm HMMD giúp phân biệt tổn thương không điển hình. Tổn
thương không điển hình thì âm tính với CK5/6 và dương tính mạnh, lan tỏa
với ER. Ngược lại, khi nhuộm tăng sản ống không điển hình thì dương tính
mạnh với CK5/6 và dương tính yếu với ER. Tuy nhiên, điều quan trọng nhất
là biến đổi tế bào trụ và dị sản aprocrine thường gặp trong UNNO, thành phần
này cũng âm tính với CK5/6 nên đây chính là cái bẫy trong chẩn đoán- cần
thận trọng [18], [19].
Phân biệt UNNO không điển hình với UNNO có UTBM ống tại chỗ
Phân biệt về sự tổn thương nhú không điển hình với UTBM ống tại chỗ
độ thấp tốt nhất là dựa vào hình thái mô học, bằng việc đánh giá kích thước
của vùng bất thường, bởi vì chúng đều có kiểu hình miễn dịch như nhau.
Nhuộm CK5/6 và ER không phân biệt được tuy nhiên việc nhuộm 2 dấu ấn
này giúp đánh dấu vùng cần chú ý để xác định khoảng có bất thường mô học
[18].
Phân biệt UNNO có thành phần UTBM ống tại chỗ mở rộng, UTBM ống
nhú tại chỗ và UTBM nhú.
UNNO có UTBM ống tại chỗ thường có ống lớn hoặc UTBM ống nhú
tại chỗ và thường có ống bằng với UTBM nhú. Quan trọng là UNNO có
UTBM ống tai chỗ cũng có vùng giống như UNNO lành tính, trái lại tế bào
biểu mô ung thư thì có mặt khắp trong UTBM ống nhú tại chỗ và UTBM nhú.
Thêm vào đó, UTBM ống nhú tại chỗ có nhiều ổ điển hình, ngược lại thì


11

UNNO có UTBM ống tại chỗ và UTBM nhú thường có tổn thương đặc và lớn
hơn. Các tổn thương này khó phân biệt do chúng giống nhau nhưng nhờ có

nhuộm HMMD giúp phân biệt. UNNO có UTBM ống tại chỗ thì nhuộm tế
bào cơ biểu mô lên cả ở vùng ngoại vi và phía trong nhú của tổn thương nhú.
Trong khi UTBM ống nhú tại chỗ tế bào cơ biểu mô chỉ lên với vùng ngoại vi
và UTBM nhú không bắt màu thuốc nhuộm do không có mặt tế bào cơ biểu
mô hoặc chỉ lên rải rác ổ ở ngoại vi [18].
Phân biệt giả xâm nhập với ung thư xâm nhập.
Những UNNO lành tính có xơ hóa rộng là một thách thức trong chẩn
đoán bởi những tuyến lành đánh lừa trong vùng xơ hóa cũng có thể xâm nhập
và có thể thấy phản ứng không điển hình, giống như trong UTBM xâm nhập.
Đặc điểm quan trọng giúp chẩn đoán phân biệt là nền mô lành tính ( như
không có dấu hiệu của quá trình tân sản trong UNNO). Đặc điểm lành tính
khác là tổn thương được bao bọc bởi vỏ xơ.Tế bào cơ biểu mô vẫn có mặt
trong các ổ xơ bao bọc các tuyến lành tính đánh lừa.Nhuộm HMMD xác định
tế bào cơ biểu mô giúp chẩn đoán phân biệt.Tuy nhiên, thay thế tế bào biểu
mô có thể xảy ra bởi sự sinh thiết trước đi và trong trường hợp tế bào cơ biểu
mô có thể khó thấy hoặc vắng mặt. Do đó, các đặc điểm khác ( như chảy máu,
dải xơ) là đặc điểm quan trọng giúp loại trừ tổn thương xâm nhập [20].
UTBM ống nhú tại chỗ hoặc UTBM nhú cũng có giả xâm nhập trong vùng xơ
cứng bao quanh hoặc có liên quan rõ ràng với ung thư xâm nhập. Trong
những trường hợp UTBM ống tại chỗ, dấu ấn cơ biểu mô giúp phân biệt rõ
ràng bởi chúng làm nổi bật vùng ngoại vi và không có mặt trong thành phần
xâm nhập [12],[16].
1.3. HMMD trong phân loại các tổn thương nhú của tuyến vú
1.3.1. Các thụ thể nội tiết (ER và PR)
Các thụ thể estrogen và progesteron (ER và PR) là những dấu ấn quan


12

trọng nhất trong ung thư vú. Sử dụng 2 thụ thể này để chia ung thư vú thành 2

nhóm cơ bản: ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính và nhóm thụ thể nội
tiết âm tính để quyết định điều trị bổ trợ cho những bệnh nhân ung thư vú.
Hiện nay, phần lớn những ung thư vú đều được điều trị bổ trợ sau phẫu thuật,
trong đó điều trị nội tiết đóng vai trò quan trọng. Nhuộm HMMD để phát hiện
ER và PR đã trở thành xét nghiệm thường quy của rất nhiều phòng xét
nghiệm trên thế giới. Nghiên cứu của Allred (1998) cho thấy bệnh nhân có
ER(+) đáp ứng với liệu pháp nội tiết khoảng 70% trong khi đó 85% bệnh
nhân có ER(-) không đáp ứng với liệu pháp nội tiết [21].Tỷ lệ đáp ứng với
hóa trị ở bệnh nhân ung thư vú có di căn đạt 50 - 60%, cao hơn tỉ lệ đáp ứng
với thuốc kháng nội tiết tố. Tuy nhiên, do độc tính rất cao và thời gian tác
dụng sau ngưng thuốc ngắn, trong khi liệu pháp nội tiết có độc tính thấp hơn
nhiều và thời gian tác dụng kéo dài, nên liệu pháp nội tiết rất hữu ích. Ngược
lại, thuốc độc tế bào có ích đối với trường hợp có ER(-). Như vậy, ER có vai
trò dự đoán đáp ứng với thuốc kháng nội tiết hay với hóa trị [22].
Các nghiên cứu khác nhau đã báo cáo rằng u ER(+) (typ lòng ống) đáp
ứng ít với hóa trị truyền thống. Các bệnh nhân có ER(-) (typ dạng đáy, HER2)
đáp ứng bệnh học hoàn toàn với hóa trị tân bổ trợ hơn u có ER(+) [23]. Ở
ung thư vú, hầu hết các u PR(+) cũng có ER(+). Các u PR(+) đơn thuần gặp <
5% tất cả các ung thư vú. Tỷ lệ này phụ thuộc vào sự cố định cũng như dòng
kháng thể PR. Nhìn chung, các bệnh nhân có PR(+) có thời gian sống thêm
không bệnh dài hơn các bệnh nhân PR(-) [22].
1.3.2. Chỉ số tăng sinh nhân – Ki67
Mức độ tăng sinh của tế bào ung thư vú có liên quan trực tiếp với tiến
triển và tiên lượng bệnh. Nhiều nghiên cứu đã sử dụng dòng chảy tế bào để xác
định pha S hoặc HMMD để nghiên cứu sự bộc lộ sự tăng sinh nhân Ki67 [22].
Các nghiên cứu phân tích đa biến cho thấy chỉ số Ki67 cao là yếu tố tiên
lượng xấu trong ung thư vú. Tuy nhiên, điểm giới hạn khác nhau đã được sử
dụng để xác định chỉ số tăng sinh cao và các kỹ thuật khác nhau đã được sử

13

dụng để xác định chỉ số Ki67. Do đó, ASCO 2007 đã có hướng dẫn sự đánh
giá Ki67 trong ung thư vú.Sự tăng sinh đa dạng này cùng với sự bộc lộ ER để
dự báo tiên lượng và điều trị ung thư vú. Mặc dù, không phải dấu ấn dự báo
và tiên lượng mạnh nhất, song chỉ số Ki67 là một yếu tố bổ sung thêm thông
tin có thể sử dụng để đưa ra các quyết định lâm sàng [22].
1.3.3. CK 5/6
CK 5/6 thuộc loại protein keratin chứa tơ trung gian được thấy ở bộ
xương tế bào trong bào tương của tế bào biểu mô. Ở ống tuyến vú bình
thường có ít nhất 3 loại tế bào biểu mô: tế bào lòng ống ( tế bào tuyến bộc lộ
Ck7/8/18/19), tế bào đáy/ cơ biểu mô ( bộc lộ CK 14,17, SMA) và các tế bào
mầm ( CK 5/6+). Cùng với 2 quần thể tế bào trung gian với sự bộc lộ kép
hoặc bộc lộ với các dấu ấn tế bào lòng ống và tế bào mầm (CK5/6, CK8,
CK18) hoặc dấu ấn tế bào mầm và tế bào đáy (CK5/6, CK14, CK 17) [22].
CK5/6 (CK5 và CK6) là những chuỗi polypeptid cơ bản (loại II) với
TLPT lần lượt là 58 kDa và 56 kDa. CK5 bộc lộ ở các tế bào cơ biểu mô cũng
có thể được sử dụng để xác định ung thư vú và tuyến tiền liệt. CK5/6 có độ
nhạy rất cao và đặc biệt để phát hiện sự biệt hoá vảy trong UTBM kém biệt
hoá. Những tế bào cơ biểu mô của vú, tế bào biểu mô tuyến và tế bào đáy của
tuyến tiền liệt cũng bộc lộ với CK5/6 [22]. CK5/6 bắt màu bào tương tế bào
và đậm hơn ở vùng quanh nhân. Người ta sử dụng chỉ số cường độ (0-3 điểm)
và tỷ lệ bắt màu (0-3 điểm) để đánh giá sự nhuộm màu. Kết quả được cho là
dương tính khi tổng điểm > 0 [24].
1.3.4. P63
P63 là một protein liên quan với sự chuyển dạng 63, được mã hóa bởi gen
TP63. TP63 là gen p63 được phát hiện sau gen p53 20 năm và cùng với p73 tạo
thành gia đình gen p53 dựa vào sự giống nhau về cấu trúc của chúng [9],[17].
Đặc hiệu tổ chức: p63 bộc lộ rộng rãi, đáng chú ý nhất ở tim, thận, rau thai,
tuyến tiền liệt, cơ vân, tinh hoàn và tuyến ức. Đồng phân 10 bộc lộ chủ yếu ở

UTBM biểu mô vảy của da, nhưng không bộc lộ ở mô da bình thường [26].


14

Giá trị chẩn đoán: p63 bộc lộ ở nhân tế bào, có ích cho chẩn đoán
UTBM vảy vùng đầu cổ, phân biệt UTBM tuyến tiền liệt với tổ chức tuyến
tiền liệt lành tính: các tế bào đáy ở mô lành có p63(+), trong khi đó UTBM
tuyến tiền liệt âm tính với p63. P63 cũng giúp ích phân biệt UTBM vảy kém
biệt hóa (p63+) với UTBM tế bào nhỏ hoặc UTBM tuyến (p63-).
Các nghiên cứu gần đây đã xác định p63 là dấu ấn đặc hiệu của nhân tế
bào cơ biểu mô ở tuyến vú và các nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng p63 có tác
dụng phân biệt sự xâm nhập hay không của các tổn thương ở vú [9],[11]. Tuy
nhiên, sự bộc lộ của p63 đã được thấy trong một nhóm nhỏ của UTBM ống
xâm nhập độ cao. Theo Troxell và cs, p63 là dấu ấn hữu ích để chẩn đoán tổn
thương nhú của vú, trong đó nhân bắt màu thuốc nhuộm và để tăng độ đặc
hiệu với tế bào cơ biểu mô có thể phối hợp thêm SMA và calponin là dấu ấn
bắt màu thuốc nhuộm ở bào tương. Troxell và cs khuyến nghị rằng nên phối
hợp p63 và calponin [7].

Hình 5: Nhân tế bào cơ biểu mô bắt màu với nhuộm p63 trong UNNO
1.3.5. Đặc điểm hóa mô miễn dịch của tổn thương nhú của vú
P63
U hình lá nhú

CK5/6
Tổn

ER và PR

15

thương
ngoại vi

U nhú nội ống

(+)

(+)

tăng sản ống
không điển
hình hoặc UT
ống tại chỗ

Có thể thấy ít
trong thành
phần tăng sản
ống không

-TB lòng ống

-UDH

-UDH

-TB cơ biểu mô

-TB lòng ống

-UDH

-UDH

(+)

Dương tính mạnh
và lan tỏa: tăng sản

điển hình hoặc

ống không điển

UT ống tại

hình hoặc UTBM
ống tại chỗ
(+): tập hợp tb tân Dương tính mạnh

UT ống nhú
(UTBM nhú

-TB cơ biểu mô

(-): dị sản bánhủy (-): dị sản bán hủy

chỗ

tại chỗ

(+):

(-): dị sản bán hủy (-): dị sản bán hủy
(+):
(+):

(+): u nhú
U nhú với

(+):

(-)

(+)

sản

và lan tỏa: tập hợp
tb tân sản

nội ống)
UTBM nhú
trong vỏ

(-)

UTBM nhú Vùng nhú đặc:
đặc

(-)

Thường
(-)
(+)/(-)

(+): tập hợp tb tân Dương tính mạnh
sản

và lan tỏa: tập hợp

(-)

tb tân sản
Dương tính mạnh
và lan tỏa

1.4. Một số đặc điểm lâm sàng và GPB của tổn thương nhú của vú.
1.4.1. Tuổi của bệnh nhân và tình trạng kinh nguyệt
Ảnh hưởng tuổi và tình trạng mãn kinh tại thời điểm chẩn đoán với tiên


16

lượng ung thư vú đã được nghiên cứu rộng rãi. Một số nghiên cứu cho thấy
bệnh nhân trẻ thường có kết quả điều trị xấu hơn so với bệnh nhân cao tuổi,
trong khi đó có một số báo cáo cho rằng kết quả điều trị không liên quan đến
tuổi [27].
Theo Choi và cs, tuổi trung bình của bệnh nhân có tổn thương nhú là

45.6 tuổi và tuổi cũng là một yếu tố tiên lượng độ ác tính của tổn thương,
bệnh nhân mà có tổn thương ác tính thì già hơn so với bệnh nhân có tổn
thương lành tính [28],[29],[30].
Các nghiên cứu cũng cho rằng ung thư vú trên bệnh nhân trẻ có sự khác
biệt về mặt sinh học so với bệnh nhân tuổi cao. Ở những bệnh nhân tuổi cao,
nồng độ estrogen huyết thanh thấp nhưng lại tập trung cao trong khối u và
như vậy sẽ đáp ứng tốt với điều trị nội tiết; những tác dụng phụ của hóa chất
cũng ít hơn so với người trẻ [31].
1.4.2. Vị trí và kích thước và số lượng khối u
Nghiên cứu của Choi và cs chỉ ra rằng: những tổn thương lành tính
thường tại trung tâm còn các tổn thương ác tính thường gặp ở ngoại vi nhiều
hơn. Những tổn thương cách núm vú <3cm là tổn thương ở trung tâm, còn
những tổn thương cách núm vú ≥ 3cm được xếp vào nhóm tổn thương ở ngoại
vi. Đồng thời, nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng ở những bệnh nhân đa tổn
thương thì khả năng ác tính ở những bệnh nhân có tổn thương ở hai bên cao
hơn so với bệnh nhân chỉ có tổn thương ở một bên nhưng số lượng tổn thương
lại không liên quan tới khả năng ác tính [28]. Trái với nghiên cứu của Choi,
nghiên cứu của Cheng và cs lại chỉ ra rằng những bệnh nhân có đơn tổn
thương thì khả năng tổn thương đó là ác tính thấp hơn những bệnh nhân có đa
tổn thương [30].
Theo Cheng, kích thước khối u là một trong các yếu tố tiên lượng khả