Nghiên cứu hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của thuốc ticagrerlor với clopidogrel ở bệnh nhân hội chứng vành cấp được can thiệp mạch qua da

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, bệnh tim mạch vẫn là nguyên nhân gây tử vong và tàn phế hàng
đầu tại các quốc gia phát triển. Tại các nước đang phát triển, bệnh cũng có xu
hướng gia tăng. Dù có nhiều phương pháp điều trị hữu hiệu nhưng tử vong do bệnh
tim mạch vẫn còn cao, chiếm 34,2% số tử vong chung trên toàn thế giới mỗi năm
[1]. Theo Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ, cứ mỗi 1 trong 3 người Mỹ trưởng thành có
bệnh tim thiếu máu cục bộ, 16,8 triệu người với bệnh mạch máu ngoại biên, 6,5
triệu người bị đột quỵ thiếu máu cấp [47]. Năm 2005, có 35% bệnh nhân bệnh tim
thiếu máu cục bộ tử vong do mọi nguyên nhân. Ở những bệnh nhân có hội chứng
mạch vành cấp, tỷ lệ tử vong trong cộng đồng là 3% - 5% ở thời điểm 30 ngày và
5% - 8% ở thời điểm 6 tháng sau [47]. Và theo ước tính của WHO, khoảng 17 triệu
người chết vì bệnh tim mạch mỗi năm [110], trong đó bệnh mạch vành chiếm 7,1
triệu trường hợp tử vong.
Tại Việt Nam, theo thống kê của Viện Tim Mạch Việt Nam, tỷ lệ bệnh động
mạch vành tăng dần trong những năm gần đây. Trong các năm 1994, 1995, 1996, tỷ
lệ này lần lượt là 3,4%, 5,0% và 6,0%; đến năm 2003 tỷ lệ này là 11,2%, năm 2005
là 18,8% và năm 2007 lên đến 24% [15].
Can thiệp động mạch vành qua da (Percutaneous Coronary Intervention-PCI)
được xem như một chiến lược tái lưu thông mạch máu hiệu quả của bệnh mạch
vành từ năm 1977. Ưu điểm của phương pháp này đã làm cho số lượng thủ thuật
PCI mỗi năm gia tăng đáng kể. Có khoảng 1.2 triệu ca PCI được thực hiện mỗi năm
ở Mỹ và khoảng 2 triệu ca /năm trên toàn thế giới [92]. Số liệu cũng cho thấy số ca
PCI tăng gấp 5 lần sau mỗi thập kỷ. So với điều trị nội khoa, PCI đã chứng tỏ giảm
tỷ lệ biến chứng ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp hay cơn đau thắt ngực
không ổn định nguy cơ cao, cũng như làm giảm mức độ đau ngực và cải thiện chất
lượng cuộc sống ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định. Tuy nhiên không phải tái thông
mạch xong là giải quyết được tất cả và bệnh nhân không cần phải theo dõi điều trị
gì [6].
Cho tới gần đây, phối hợp Clopidogrel với Aspirin được xem là chuẩn mực

của liệu pháp chống tiểu cầu trong hội chứng mạch vành cấp (HCVC) [25], [26].
Bản thân Clopidogrel là một tiền chất, phải qua chuyển hóa ở gan để thành dạng có
hoạt tính. Chuyển hóa Clopidogrel chịu tác động của nhiều yếu tố, do đó bệnh nhân
có thể có đáp ứng khác nhau với cùng một liều Clopidogrel. Những bệnh nhân đáp
ứng kém với Clopidogrel có nguy cơ huyết khối stent và NMCT tăng cao [71]. Vì
vậy nghiên cứu PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) [64]


2

đánh dấu một bước ngoặt quan trọng trong quá trình tìm kiếm một thuốc mới thay
thế cho Clopidogrel. Ticagrelor là một thuốc ức chế tiểu cầu mới dùng đường uống
không thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng trực tiếp ức chế có hồi phục thụ thể
P2Y12 của tiểu cầu. Một số nghiên cứu hoa tiêu cho thấy Ticagrelor ức chế P2Y12
nhanh hơn, mạnh hơn và ổn định hơn so với Clopidogrel [95],[62]. Trong nghiên
cứu PLATO, Ticagrelor giúp giảm có ý nghĩa 22% tử vong do mọi nguyên nhân và
các biến cố huyết khối rõ rệt nhưng lại không tăng chảy máu nặng so với
Clopidogrel. Hiện Ticagrelor đã được chính thức đưa vào các hướng dẫn điều trị
HCVC có lẫn không có ST chênh lên [64], [88].
Tại Bệnh viện Hữu Nghi từ tháng 4/2008 đã tiến hành chụp và can thiệp
động mạch vành (ĐMV) qua da. Mỗi năm, trung bình bệnh viện đã chụp và can
thiệp thành công khoảng 400 bệnh nhân. Vấn đề theo dõi bệnh nhân trước và sau
can thiệp mạch vành qua da hiện nay rất được các bác sỹ quan tâm, việc điều trị
thuốc Ticagrelor đã được sử dụng phổ biến nhưng chưa có nghiên cứu nào trong
nước đánh giá trên bệnh nhân cao tuổi.
Xuất phát từ những thực tiễn đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“ Nghiên cứu hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của thuốc Ticagrerlor với
Clopidogrel ở bệnh nhân hội chứng vành cấp được can thiệp mạch qua da” với
các mục tiêu sau:
1. Đánh giá hiệu quả lâm sàng chống tái hẹp mạch vành ở bệnh nhân hội

chứng vành cấp có can thiệp mạch qua da được sử dụng thuốc
Ticagrelor và Clopidogrel.
2. So sánh tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của Ticagrelor và
Clopidogrel dựa trên một số chỉ số xét nghiệm đông máu.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ẢNH HƯỞNG CỦA SỰ LÃO HÓA TRÊN HỆ TIM MẠCH
1.1.1. Sự dày lên của lớp áo trong mạch máu
Các thay đổi liên quan tới tuổi về đặc tính của động mạch có thể làm gia tăng
bệnh tim mạch theo hàm số mũ. Các nghiên cứu cắt ngang ở người cho thấy dày và
dãn thành mạch là những thay đổi cấu trúc nổi bật xảy ra ở những động mạch có tính
đàn hồi lớn trong lúc lão hóa [72]. Khảo sát các trường hợp tử thiết cho thấy thành
động mạch chủ dày lên theo tuổi chủ yếu là ở lớp áo trong ngay cả ở những dân số có
tỷ lệ mắc xơ vữa động mạch thấp [106]. Các phương pháp đo lường không xâm lấn
trong bối cảnh một vài nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy sự dày lớp áo trong thành
động mạch cảnh gia tăng gần 3 lần giữa tuổi 20 và 90.
Người ta cũng chưa thống nhất về sự gia tăng độ dày lớp áo trong cùng với sự
lão hóa ở người được biểu hiện trong giai đoạn sớm của xơ vữa động mạch. Do vậy, sự
dày quá mức lớp áo trong theo tuổi có thể tiên đoán bệnh ĐMV yên lặng. Từ đó, bệnh
ĐMV yên lặng sẽ tiến triển tới bệnh ĐMV có triệu chứng lâm sàng, và không có gì
phải ngạc nhiên khi gia tăng độ dày lớp áo trong có thể tiên đoán bệnh tim mạch lâm
sàng trong tương lai. Một số nghiên cứu về dịch tễ học mà bước đầu chưa loại trừ được
bệnh tim mạch tiềm ẩn đã cho thấy sự gia tăng độ dày lớp áo trong thành mạch là một
chỉ số độc lập cho biến cố tim mạch trong tương lai [50].
1.1.2. Động mạch vành tim ở người cao tuổi
Cùng với sự lão hóa, ĐMV có khuynh hướng dãn và xoắn nhiều hơn có thể

do tác động của huyết động học. Tuần hoàn bàng hệ cũng gia tăng về kích thước
theo tuổi, nhưng không rõ có hay không điều này độc lập với tình trạng xơ vữa động
mạch. Trong khi xơ vữa động mạch luôn luôn được xem là một tiến trình bệnh, thì
vôi hóa Monckeberg (là tình trạng lắng đọng can-xi ở lớp áo giữa của thành động
mạch) có lẽ đại diện cho một tiến trình thoái hóa liên quan tới tuổi. Nó được thấy rất
phổ biến gần đây ở người rất cao tuổi và độc lập với giới. Ở mạch máu ngoại biên,


4

nó có thể góp phần làm gia tăng huyết áp tâm thu và kháng lực mạch. Một hội chứng
thường thấy ở người cao tuổi và ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối là bộ ba vôi
hóa tim mạch bao gồm vôi hóa lá van động mạch chủ, vòng van hai lá và ĐMV, được
gọi là hội chứng vôi hóa tuổi già. Ở những bệnh nhân cao tuổi này, không có bằng
chứng nói lên sự thay đổi về chuyển hóa can-xi và mặc dù có mối liên hệ với sự gia
tăng nồng độ cholesterol trong huyết thanh nhưng nguyên nhân vẫn chưa được rõ [46].
1.2. GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ ĐỘNG MẠCH VÀNH:
1.2.1. Giải phẫu ĐMV bình thường
Có hai nhánh ĐMV chính: ĐMV trái và ĐMV phải xuất phát ở gốc động
mạch chủ qua trung gian là những xoang Valsava và chạy trên bề mặt của tim (giữa
cơ tim và ngoại tâm mạc). Những xoang vành có vai trò như một bình chứa để duy
trì một cung lượng vành khá ổn định [77].
1.2.1.1. ĐMV trái:
Thân chung ÐMV trái (LM): xuất phát từ xoang vành trái đến chỗ xuất phát
của động mạch xuống trước trái (LAD) và ĐM mũ trái (LCX), đường kính khoảng
từ 3-6 mm và dài từ 0-10 mm, nhìn rõ nhất khi chụp tư thế chếch trái 50◦-chân 30◦.
LAD đi trong rãnh liên thất trước tới mỏm tim, gồm có các nhánh chính là các
nhánh vách và các nhánh chéo. Nhánh vách của LAD có thể nối với nhánh vách
xuất phát từ động mạch liên thất sau của ÐMV phải tạo thành hệ thống tuần hoàn
bàng hệ khá phong phú. Nhánh chéo của LAD chạy phía mặt trước bên của tim, và

có thể có một hoặc nhiều nhánh chéo. Trong 80% trường hợp, LAD chạy vòng ra
tới mỏm tim. LAD nhìn rõ ở các tư thế chụp: chếch phải 20 0 - chân 300; chếch phải
100 -đầu 400; chếch trái 300 - đầu 300; chếch trái 500 - chân 300. LCX bắt nguồn từ
chỗ phân nhánh của LM đi xuống theo rãnh nhĩ thất trái, thường có từ 1 tới 3 nhánh
bờ. LCX nhìn rõ ở các tư thế chụp: chếch phải 300, chếch phải 200-chân 300 chếch trái 100
- đầu 400. Trong trường hợp đặc biệt LAD và LCX xuất phát từ hai thân riêng biệt ở ĐM
chủ, khi đó hầu như không có thân chung ĐMV trái.


5

Hình 1.1. Hình ảnh ĐMV trái qua chụp mạch vành có cản quang
“Nguồn: Lincoff AM, 1997” [77].
1.2.1.2. ÐMV phải (RCA):
Từ xoang vành đi vào rãnh liên nhĩ phải tới mỏm tim. RCA có các nhánh
chính: Động mạch nón, động mạch nút xoang nhĩ, động mạch liên thất sau. Khi RCA
chiếm ưu thế, nó cho ra nhánh xuống sau chạy trong rãnh liên thất sau rồi phân ra
những nhánh vách nuôi phần dưới vách liên thất. Sau khi cho nhánh xuống sau,
RCA tiếp tục chạy trong rãnh nhĩ thất và có tên gọi là đoạn sau bên, cho ra một số
nhánh sau thất trái, tiếp tục cho ra nhánh nhĩ thất nuôi nút nhĩ thất trong 90% các
trường hợp. RCA nhìn rõ ở các tư thế: chếch trái 30◦, chếch phải 30◦, chếch trước
trái 60◦-đầu 25◦. Thuật ngữ chiếm ưu thế (trội) chỉ ĐMV nào cho ra nhánh xuống
sau và nhánh nuôi thành sau thất trái. RCA chiếm ưu thế trong 85% trường hợp,
LCX chiếm ưu thế trong 8% trường hợp và 7% trường hợp là cân bằng: RCA tận
cùng bằng nhánh xuống sau, còn LCX sẽ cho nhánh nuôi thành sau thất trái.

Hình 1.2. Hình ảnh ĐMV phải qua chụp mạch vành có cản quang
“Nguồn: Lincoff AM, 1997” [77].
1.2.2. Sinh lý tưới máu của tuần hoàn vành:
Tim co bóp nhịp nhàng, đẩy máu đi nuôi cơ thể, đồng thời tưới máu cho hệ

thống mạch vành để nuôi chính nó. Tưới máu mạch vành được thực hiện trong thì
tâm trương. Có rất ít sự thông nối giữa các mạch vành, vì vậy nếu một ĐMV bị tắc
nghẽn, sự tưới máu cho vùng cơ tim đó sẽ bị ngừng trệ. Bình thường lưu lượng tuần


6

hoàn vành khoảng 60 - 80 ml/phút/100 gam cơ tim (225 - 250 ml/ phút), chiếm
4.6% lưu lượng tuần hoàn của toàn cơ thể. Hiệu suất sử dụng oxy của tuần hoàn
vành cao nhất trong cơ thể. Độ bão hòa oxy của tĩnh mạch vành chỉ còn 25-30%, so
với độ bão hoà oxy của tĩnh mạch chủ là 60-70%. Dự trữ oxy của cơ tim gần như
không có, nên khi cơ tim cần tăng nhu cầu oxy phải đáp ứng bằng cách tăng cung
lượng vành. Chuyển hóa của cơ tim chủ yếu là chuyển hóa ái khí, khi thiếu oxy,
phải sử dụng con đường yếm khí và sản sinh ra một số chất như axit lactic,
pyrovic... gây toan hóa nội bào và kích thích thụ cảm thể thần kinh tim gây cơn đau
thắt ngực [8].
Ở những người có hệ ĐMV bình thường, khi gắng sức lưu lượng tuần hoàn
vành có thể tăng lên gấp đôi lúc nghỉ ngơi, nên đáp ứng được mọi nhu cầu oxy của
cơ tim và thiếu máu cơ tim không xuất hiện. Nhưng trên những bệnh nhân có xơ
vữa ĐMV, khả năng động mạch vành dãn ra để tăng cường lưu lượng vành bị hạn
chế và tuỳ theo mức độ tổn thương động mạch vành mà các dấu hiệu thiếu máu cơ
tim có thể xuất hiện lúc gắng sức hay khi nghỉ ngơi. Trên thực nghiệm và cả trên
thực tế lâm sàng đã chứng minh, khi một ĐMV bị hẹp dưới 50% sẽ không ảnh
hưởng đến dự trữ vành nên không có triệu chứng gì trên các phương pháp thăm dò
chức năng và lâm sàng. Khi ĐMV bị hẹp từ 50-70% thì có giảm dự trữ vành và có
thể có các dấu hiệu thiếu máu cơ tim khi gắng sức. Vì thế, đây được coi là vùng “im
lặng” về lâm sàng. Khi ĐMV bị hẹp từ 70-90%, các dấu hiệu thiếu máu cơ tim sẽ
xuất hiện khi nghỉ ngơi. Khi ĐMV bị tắc trên 90% hay tắc hoàn toàn, NMCT xuất
hiện [8].
1.2.3. Bệnh hẹp động mạch vành:

1.2.3.1. Nguyên nhân hẹp động mạch vành [84]:
Nguyên nhân thường gặp nhất là do cục máu đông xảy ra ở vùng ĐMV đã bị
xơ vữa động mạch, làm giảm tưới máu ĐMV đột ngột. Thường gặp nhất là do mảng
xơ vữa động mạch bị nứt, vỡ hay loét kèm theo cơ địa có yếu tố tăng đông máu, dẫn
đến cục máu đông tạo lập làm nghẽn ĐMV.


7

Một số nguyên nhân hiếm gặp: Tắc ĐMV do thuyên tắc, bất thường bẩm sinh
ĐMV, co thắt ĐMV, một số bệnh hệ thống làm viêm động mạch, chấn thương ĐMV,
bệnh về máu (đa hồng cầu, đa tiểu cầu,…) và lạm dụng cocain.
Yếu tố nguy cơ bệnh ĐMV:
-

Tuổi (nam > 45, nữ > 55)

-

Tiền sử gia đình có bệnh động vành sớm (nam < 65 tuổi)

-

Tăng huyết áp

-

Hút thuốc lá

-

Đái tháo đường

-

Tăng mỡ máu

1.2.3.2. Tổn thương xơ vữa động mạch vành:
Theo Fuster [55], có thể chia sự tiến triển của các mảng xơ vữa động mạch
thành 5 giai đoạn:
-

Giai đoạn 1: đặc trưng bởi sang thương nhỏ gọi là dải mỡ, thường gặp ở
người dưới 30 tuổi. Sang thương này tiến triển trong nhiều năm và được chia
làm 3 loại là I, II, và III.

-

Giai đoạn 2: đặc trưng bởi mảng xơ vữa có thể không gây hẹp ĐMV, nhưng
có chứa 1 lượng lipid lớn và do đó dễ bị rạn nứt. Mảng xơ vữa này được chia
thành loại IV và Va.

-

Giai đoạn 3: có sự rạn nứt hoặc vỡ của mảng xơ vữa, có thể không gây hẹp
loại IV hoặc Va dẫn đến hình thành huyết khối bám trên thành không tắc
hoàn toàn động mạch. Mảnh xơ vữa rạn vỡ có thể thay đổi hình dạng và
huyết khối bám trên thành bị tổ chức hóa thành mô liên kết dẫn đến hình
thành sang thương loại Vb hoặc Vc là những sang thương gây hẹp của giai
đoạn 5. Giai đoạn này thường có biểu hiện lâm sàng là đau thắt ngực và có

thể diễn tiến tắc hoàn toàn ĐMV.

-

Giai đoạn 4: đặc trưng bởi sang thương loại IV có biến chứng là cục huyết
khối gây tắc hoàn toàn ĐMV. Biểu hiện lâm sàng là ĐMV cấp.

-

Giai đoạn 5: với sang thương loại Vb hoặc Vc.


8

Cơ chế hình thành mảng xơ vữa động mạch: Rối loạn chức năng nội mạc là
khởi đầu của xơ vữa động mạch. Các tác nhân gây rối loạn chức năng nội mạc: (1)
lực xé của dòng máu, (2) tăng cholesterol huyết tương, (3) các gốc tự do, (4) các sản
phẩm glycat hóa trong đái tháo đường, (5) tăng Homocystein huyết thương, (6) các
phức hợp miễn dịch và tác nhân nhiễm trùng; (7) phối hợp nhiều tác nhân. Hệ quả
là sự tích tụ của lipid và bạch cầu đơn nhân, có thể chia thành 5 giai đoạn:
1. Phần lớn Lipid trong các mảng xơ vữa động mạch có nguồn gốc từ LDL
trong huyết tương xâm nhập vào thành mạch qua lớp nội mạc bị tổn thương hay rối
loạn chức năng.
2. Tất cả các tế bào chính bên trong thành mạch và trong các sang thương xơ
vữa động mạch đều có thể oxy hóa LDL.
3. LDL bị oxy hóa nhẹ bởi tế bào nội mạc kích hoạt sự biểu thị các
Glycoprotein bám dính trên bề mặt tế bào nội mạc thu hút bạch cầu đơn nhân. Sau
khi vào thành mạch, các bạch cầu đơn nhân biến thành đại thực bào. Chúng chuyển
LDL oxy hóa nhẹ thành LDL oxy hóa nhiều, LDL này gắn vào các thụ thể thu dọn
của đại thực bào và đi vào trong đại thực bào biến tế bào này thành tế bào bọt.

4. HDL ức chế sự oxy hóa LDL và bảo vệ chống lại sự tích tụ quá mức lipid bên
trong thành mạch. HDL cũng góp phần vào “vận chuyển Cholesterol ngược”.
5. Các đại thực bào hoặc tế bào bọt sau khi được bão hòa bởi Lipid có thể
phóng thích một lượng lớn sản phẩm bao gồm cholesterol, các sản phẩm này có thể
gây thêm thương tổn cho nội mạch, do đó tham gia vào sự tiến triển của sang
thương xơ vữa động mạch.
1.2.3.3. Sinh lý bệnh cơn đau thắt ngực:
Cơn đau thắt ngực là hậu quả của thiếu máu cục bộ cơ tim, xảy ra có thể do
cung cấp máu của động mạch vành không đủ cho cơ tim hoặc gia tăng nhu cầu oxy
cơ tim. Năm quá trình sinh lý bệnh dẫn đến hội chứng ĐMV cấp đã được nêu ra:
-

Mảng xơ vữa bị vỡ kèm huyết khối tạo lập trên đó

-

Tắc nghẽn động học

-

Tắc nghẽn cơ học tiến triển

-

Viêm và/hoặc nhiễm trùng


9

-

Cơn đau thắt ngực/không ổn định thứ cấp, nặng bởi tăng nhu cầu oxy cơ tim
hoặc giảm cung cấp [33]. Ba yếu tố ảnh hưởng đến sự gia tăng nhu cầu oxy
cơ tim là tăng tần số tim, tăng lực co bóp và tăng sức căng thành tâm thu
[19]. Trong đó, quan trọng nhất là sự gia tăng tần số tim. Sự gia tăng nhu cầu
oxy cơ tim chỉ là yếu tố làm nặng dẫn đến sự xuất hiện cơn đau thắt ngực.

1.3. CHẨN ĐOÁN BỆNH HẸP ĐỘNG MẠCH VÀNH:
Các thể lâm sàng đau thắt ngực:
1.3.1. Đau thắt ngực ổn định [53].
- Có cơn đau thắt ngực điển hình xuất hiện khi gắng sức hoặc xúc cảm, đỡ đau
khi nghỉ hoặc dùng thuốc giãn vành
- Điện tâm đồ (ECG): 60% ECG bình thường, ECG trong cơn đau có thể thấy
sự thay đổi với sóng T và đoạn ST
- Chụp MSCT động mạch vành, có giá trị khá chính xác trong chẩn đoán mức
độ tổn thương hẹp cũng như vôi hóa của động mạch vành.
- Nghiệm pháp gắng sức dương tính.
- Siêu âm tim : Đánh giá rối loạn vận động vùng
Bảng 1.1. Đánh giá mức độ đau thắt ngực ổn định theo Hội tim mạch Canada
CCS [74]
Độ
I

Đặc điểm
Khởi phát đau thắt ngực
Những hoạt động thể lực bình Đau thắt ngực chỉ xuất hiện khi hoạt

II

thường không gây đau thắt ngực động thể lực rất mạnh

Hạn chế nhẹ hoạt động thể lực Đau thắt ngực xuất hiện khi leo cao >1
thông thường

tầng gác thông thường bằng cầu thang

II

hoặc đi bộ dài hơn 2 dãy nhà
Hạn chế đáng kể hoạt động thể Đau thắt ngực khi đi bộ dài từ 1-2 dãy

IV

lực thông thường
nhà hoặc leo cao 1 tầng gác
Các hoạt động thể lực thông Đau thắt ngực khi làm việc nhẹ, khi
thường đều gây đau thắt ngực

gắng sức nhẹ

1.3.2. Đau thắt ngực không ổn định [53].
Lâm sàng có một trong ba đặc điểm sau:


10

-

Có cơn đau ngực điển hình trên lâm sàng, xuất hiện ngay khi nghỉ, không
liên quan đến gắng sức, ít hoặc không đáp ứng với thuốc giãn vành.

-

Các biến đổi điện tim trong cơn đau, biến đổi của đoạn ST chênh xuống,
sóng T đổi chiều, ST chênh lên thoáng qua. Có 20% bệnh nhân đau thắt ngực
không ổn định không có biến đổi điện tâm đồ.

-

Men tim không tăng.

-

Siêu âm tim có thể thấy hình ảnh rối loạn vận động vùng.

1.3.3. Cơn đau thắt ngực Prinzmetal [53]:
Do co thắt vành
-

Có thể xảy ra trên mạch vành bình thường

-

Xảy ra khi nghỉ ngơi

-

Lâm sàng giống cơn đau thắt ngực điển hình nhưng trầm trọng hơn

-

ST chênh lên rất cao trên ECG

1.3.4. Thiếu máu cục bộ cơ tim yên lặng [53]:
-

Có bệnh mạch vành nhưng không triệu chứng

-

Phát hiện bởi ECG Holter hay gắng sức với biến đổi ST – T

1.3.5. Nhồi máu cơ tim:
1.3.5.1. Định nghĩa:
NMCT là tình trạng hoại tử một vùng cơ tim, hậu quả của thiếu máu cục bộ
cơ tim [17]. NMCT được biểu hiện là do sự tắc nghẽn hoàn toàn một hoặc nhiều
nhánh ĐMV để gây thiếu máu cơ tim đột ngột và hoại tử vùng cơ tim được tưới
máu bởi nhánh ĐMV đó [100].
1.3.5.2. Nguyên nhân:
Nguyên nhân thường gặp nhất là do cục máu đông xảy ra ở vùng ĐMV đã bị
xơ vữa, làm giảm tưới máu mạch vành đột ngột. Thường gặp nhất là mảng xơ vữa
động mạch bị nứt, vỡ hay loét kèm theo cơ địa có yếu tố tăng đông máu, dẫn đến
cục máu đông tạo lập làm nghẽn ĐMV. Huyết khối trong ĐMV thượng tâm mạc
xuôi dòng gây thuyên tắc hệ thống vi tuần hoàn có thể cũng góp phần gây ra hoại tử
cơ tim, đặc biệt ở những bệnh nhân có tình trạng bán tắc lòng ĐMV [20], [29].
Một số nguyên nhân hiếm gặp của NMCT: Tắc ĐMV do thuyên tắc, bất
thường bẩm sinh ĐMV, viêm ĐMV, co thắt ĐMV, chấn thương ĐMV, bệnh lý về


11

máu (đa hồng cầu, đa tiểu cầu,…), bóc tách động mạch chủ lan rộng đến ĐMV, hẹp
van động mạch chủ vôi hóa và lạm dụng cocaine.
Có một tỷ lệ nhỏ NMCT mà ĐMV không bị tổn thương. Có thể do co thắt
kéo dài hoặc huyết khối tự ly giải: thường gặp ở người trẻ, nghiện hút thuốc lá hoặc
có bệnh lý về đông máu [56], [57], [91].
1.3.5.3. Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp:
Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp
Theo tiêu chuẩn kinh điển của Tổ Chức Y Tế Thế Giới, chẩn đoán xác định
NMCT cấp ST chênh lên khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau:
-

Cơn đau thắt ngực điển hình kéo dài > 30 phút.

-

ST chênh lên ≥ 1 mm ở 2 chuyển đạo ngoại biên, hoặc ≥ 2 mm ở ít nhất 2
chuyển đạo trước ngực liên tiếp và/ hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện.

-

Men tim tăng có động học.
Theo Liên hiệp các tổ chức chuyên môn - Ủy ban liên kết Hội Tim Châu Âu/

Trường môn Tim và Hội Tim Hoa Kỳ/ Liên đoàn Tim thế giới/ Tổ chức y tế thế giới
(ESC/ACC/AHA/WHF/WHO) đã đưa ra bảng tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT mới
(bảng 1.2 và 1.3) [9], [29], [27], [68], [101].
Bảng 1.2. Định nghĩa NMCT cấp được sửa đổi.
Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp, tiến triển hay gần đây
Chẩn đoán NMCT cấp, tiến triển hay gần đây nếu thoả một trong các tiêu chuẩn sau:
-

Tăng và/hoặc giảm điển hình các dấu ấn sinh học của hoại tử tế bào cơ tim
với ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:

 Triệu chứng thiếu máu cục bộ cơ tim
 Xuất hiện sóng Q bệnh lý trên điện tim đồ.
 Các thay đổi trên điện tim đồ cho thấy có tình trạng thiếu máucục bộ ( ST
chênh lên hay chênh xuống)
 Có bằng chứng hình ảnh học của mất tế bào cơ tim mới hay có rối loạn vận
động vùng mới
- Những phát hiện về bệnh học của nhồi máu cơ tim
Bảng 1.3. Các phương pháp chẩn đoán NMCT trên các kỹ thuật khác nhau.
Bệnh học
Sinh học

Hoại tử tế bào cơ tim
Các chất đánh dấu hoại tử tế bào cơ tim được phát hiện trong các


12

Điện tim đồ
Hình ảnh

mẫu xét nghiệm
Bằng chứng thiếu máu cục bộ cơ tim (bất thường ST và T)
Bằng chúng về mất mô cơ tim có chức năng điện học (sóng Q)
Giảm hay mất tưới máu mô cơ tim
Rối loạn vận động thành cơ tim

1.3.5.4. Biểu hiện lâm sàng nhồi máu cơ tim cấp ở bệnh nhân cao tuổi:
Chẩn đoán cần nhanh chóng, chính xác là bắt buộc khi đánh giá các bệnh
nhân cao tuổi nghi ngờ bị NMCT cấp. Đánh giá bệnh nhân ban đầu bao gồm hỏi
bệnh sử, thăm khám, điện tâm đồ, cố gắng thực hiện trong 10 phút đầu. Biểu hiện
lâm sàng của NMCT cấp có thể không điển hình ở người cao tuổi nên thường chẩn
đoán bị chậm trễ, do đó ảnh hưởng đáng kể đến điều trị tái tưới máu và tiên lượng
bệnh. Trong một vài trường hợp bệnh nhân cao tuổi NMCT bị chẩn đoán sai. Có ít
nhất 25% tất cả trường hợp NMCT cấp không được chẩn đoán (Framingham
cohort) và tăng lên 60% ở người trên 85 tuổi. Nguyên nhân hoặc là do bệnh nhân
không có triệu chứng hoặc là triệu chứng này không được ghi nhận [34], [58].
Tỷ lệ bệnh nhân NMCT có đau ngực giảm theo tuổi, <50% bệnh nhân trên 80
tuổi bị NMCT cấp có đau ngực. Mặt khác, vã mồ hôi cũng ít thường thấy ở bệnh nhân
cao tuổi, có lẽ liên quan đến giảm đáp ứng với kích thích giao cảm khi tuổi cao. Ngược
lại, khó thở là triệu chứng thường gặp và là biểu hiện đầu tiên thường nhất của những
người trên 80 tuổi bị NMCT cấp. Tần suất các triệu chứng không điển hình (rối loạn
tiêu hóa, mệt, choáng váng, ngất, lú lẩn và đột quỵ) cũng gia tăng theo tuổi và tới 20%
bệnh nhân trên 85 tuổi bị NMCT cấp có các dấu hiệu về thần kinh [67], [81].


13

Biểu đồ 1.1. Những triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân cao tuổi bị NMCT cấp.
“Nguồn: Michael WR, 2006” [82].
Bảng 1.4. Các biểu hiện lâm sàng NMCT cấp ở bệnh nhân cao tuổi.
Triệu
chứng
Đau ngực
Khó thở
Vã mồ hôi
Lú lẫn

<70
76
32,6
36
3,2

70 - 74
79,4
42,8
32,5
2,5

Tuổi ( năm )
75 - 79
67,9
40,9
27,1
8,3

80 - 84
50,7
47,1
17,1
7,9

≥ 85
37,5
43,2
13,6

19,3

Nguồn: Limacher MC, 1992 [76]; Yoshikawa TT, 2002 [114]; Michael WR, 2006” [82].
1.3.5.5. Điện tâm đồ:
Hình ảnh điện tâm đồ (ECG) kinh điển của NMCT cấp bao gồm đoạn ST
chênh lên ít nhất 1-2mm ở ≥ 2 chuyển đạo kề nhau tương ứng với vùng phân bố của
nhánh ĐMV thủ phạm (ví dụ DII, DIII, aVF), và sau đó là sóng T đảo và sóng Q
bệnh lý xuất hiện [102].
1.3.5.6. Các chất đánh dấu tim trong chẩn đoán NMCT cấp:
Với những trường hợp NMCT yên lặng cũng như điện tâm đồ khó chẩn đoán,
các chất đánh dấu tim có vai trò chủ yếu để giúp chẩn đoán hay loại trừ NMCT. Các
chất đánh dấu tim kinh điển như Myoglobin, Creatine Kinase, CK-MB, AST và LDH
không hoàn toàn chuyên biệt cho tim. Do đó, từ đầu thập kỷ 90, với sự ứng dụng chất
đánh dấu tim mới - Troponin I hoặc Troponin T- protein cấu trúc trong tế bào cơ tim,
và gần đây là Troponin T có độ nhạy cao (Troponin T- hs) - đã giúp gia tăng độ nhạy
cảm cũng như độ chuyên biệt trong chẩn đoán tổn thương cơ tim.
Bảng 1.5. Các chất đánh dấu tim cho chẩn đoán NMCT cấp.


14

CK – MB
LDH
Troponin T
Troponin I
Myoglobin

Thời gian bắt Thời gian có
đầu biến đổi
giá trị cao

(giờ)
nhất (giờ)
3–8
9 – 30
10
24 – 48
2–6
10 – 24
2–6
12 – 24
1–3
6 - 10

Thời gian
trở về bình
thường
48 – 72
10-14 ngày
10-15 ngày
7-10 ngày
24 – 36

Độ nhạy
(%)
17 – 62
--50 – 59
6 – 44
50 – 100

Độ đặc

hiệu
(%)
92 – 100
--74 – 96
93 – 99
77 – 95

Chú thích: CK-MB, Creatine kinase-myocardial band; LDH; Lactatedehydrogenase.
“Nguồn: Yoshikawa TT, 2002” [114]
1.3.5.8. Điều trị nhồi máu cơ tim cấp ở người cao tuổi:
Bệnh cảnh chung:
Theo khuyến cáo ACC/AHA, quyết định điều trị nên phản ánh qua tình trạng
sức khỏe chung, bệnh tật đi kèm, tình trạng nhận thức và kỳ vọng sống. Mặc dù tuổi
tác là yếu tố không thể thay đổi được và quan tâm đến các suy giảm đi kèm như
thiếu máu, bệnh thận mạn, suy yếu, mất chức năng, rối loạn nhận thức. Suy giảm
khả năng dự trữ cơ quan, thay đổi tình trạng sinh lý và nhận thức sẽ ảnh hưởng đến
biểu hiện, điều trị và hồi phục của bệnh nhân. Như đã biết “suy yếu” (frailty) được
mô tả là suy giảm khả năng dự trữ sinh lý và sức mạnh cơ. Do đó cần phân biệt suy
yếu với bệnh lý tim mạch, mất chức năng hay bệnh phối hợp. Có khoảng 6,9%
người >65 tuổi bị suy yếu; lứa tuổi từ 75-79 là 9,5% và 80-84 tuổi là 16,3% và ≥85
tuổi là 25%. Với bệnh cảnh đi kèm như đái tháo đường, tăng huyết áp… thì người
cao tuổi suy yếu sẽ bị rối loạn hệ thống viêm làm tăng chất chỉ điểm như CRP, IL-6.
Mục tiêu điều trị trong giai đoạn cấp:
- Sàng lọc các bệnh nhân có chỉ định điều trị tái tưới máu.
- Giảm đau
- Giảm nhu cầu và tăng cung cấp Oxy cho cơ tim.
- Chẩn đoán và điều trị kịp thời các biến chứng nguy hiểm như tụt huyết áp,
phù phổi, rối loạn nhịp tim.
* Điều trị tái tưới máu
Nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên:

Can thiệp mạch vành qua da so với điều trị tiêu sợi huyết:


15

PCI hiệu quả hơn tiêu sợi huyết trong việc mở thông mạch máu và phục hồi
dòng chảy mạch vành. PCI làm giảm tỷ lệ thiếu máu cơ tim cục bộ tái phát và tái tắc
nghẽn mạch vành do huyết khối hơn so với điều trị tiêu sợi huyết. Nhìn chung, PCI
thì an toàn và có tỷ lệ xuất huyết nội sọ thấp hơn. Sau cùng, PCI còn làm cải thiện
cả sự sống còn ngắn hạn và lâu dài cho bệnh nhân cao tuổi bị NMCT cấp có đoạn
ST chênh lên [116].
Dữ liệu từ thử nghiệm GUSTO IIB cho thấy rằng PCI tiên phát vượt trội hơn
hẳn điều trị tiêu sợi huyết ở tất cả các nhóm tuổi, và với bệnh nhân cao tuổi nhận
được nhiều lợi ích hơn [98]. Một phân tích tổng hợp bao gồm 10 thử nghiệm so
sánh tiêu sợi huyết với PCI cho thấy tỷ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày ở bệnh nhân
trên 70 tuổi giảm một nửa ở nhóm PCI so với nhóm điều trị tiêu sợi huyết. Một lần
nữa, người cao tuổi nhận được lợi ích lớn hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi. Trong hai
phân tích hồi cứu của chương trình chính phủ Hoa Kỳ về chăm sóc cho người trên 65
tuổi (Medicare) bị NMCT cấp ST chênh lên, PCI tiên phát vượt trội hơn cả tiêu sợi
huyết và điều trị nội khoa trong giảm cả tỷ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày và 1 năm
[35], [36]. Nguy cơ xuất huyết nặng bao gồm xuất huyết nội sọ gia tăng ở nhóm điều
trị tiêu sợi huyết so với nhóm PCI.
PCI có đặt stent thì tốt hơn PCI không có đặt stent ở tất cả các nhóm tuổi,
bao gồm người cao tuổi [60], [94]. Dữ liệu từ thử nghiệm CADILLAC cho thấy
rằng PCI có đặt stent cải thiện tiêu chí tử vong, tái nhồi máu, đột quỵ gây tàn phế và
tái tưới máu mạch máu thủ phạm tại thời điểm 6 tháng [94] và 12 tháng [60]. Lợi
ích của đặt stent chủ yếu từ giảm tỷ lệ tái tưới máu cho mạch máu thủ phạm trong
quá trình theo dõi (7,0% so với 7,6%).
Tiêu sợi huyết, dù cho ít thích hợp hơn so với PCI, cải thiện dự hậu cho bệnh
nhân cao tuổi bị NMCT cấp ST chênh lên khi so với không điều trị tái tưới máu

[35], [93]. Một phân tích tổng hợp trên 28.896 bệnh nhân từ thử nghiệm GISSI-1 và
ISIS-2 cho thấy điều trị tiêu sợi huyết có liên quan tới lợi ích sống còn ở bệnh nhân
cao tuổi bị NMCT cấp ST chênh lên [44]. Theo khuyến cáo của ACC/AHA, tiêu sợi


16

huyết nên được dùng cho người cao tuổi bị NMCT cấp ST chênh lên trong trường
hợp không có chống chỉ định và nếu PCI không được thực hiện ngay [29].
Cơn đau thắt ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh
lên:
Chiến lược can thiệp sớm so với điều trị bảo tồn:
Đối với cơn đau thắt ngực không ổn định và NMCT cấp không ST chênh lên,
điều trị tùy thuộc vào nguy cơ của bệnh nhân và có thể chia thành chiến lược điều
trị can thiệp sớm hoặc điều trị bảo tồn. Chiến lược điều trị can thiệp sớm là thông
tim thường quy trong vòng 48 giờ kể từ lúc nhập viện. Chiến lược điều trị bảo tồn
được chuyển thành điều trị can thiệp sớm khi có sự hiện diện của test dương tính
hoặc triệu chứng thiếu máu cơ tim tái phát [21], [22]. Khuyến cáo của ACC/AHA
đề nghị một chiến lược điều trị can thiệp sớm ở bệnh nhân bị HCVC có nguy cơ
cao. Sau khi cân nhắc kỹ, chiến lược điều trị can thiệp sớm cho thấy được lợi ích
tuyệt đối và tương đối lớn hơn ở bệnh nhân cao tuổi so với những bệnh nhân trẻ
tuổi, mặc dù có nguy cơ cao liên quan tới xuất huyết nặng.
* Điều trị nội khoa:
Điều trị ban đầu bệnh nhân cao tuổi NMCT cấp nhằm giảm bớt đau ngực,
khó chịu và điều trị các biến chứng bao gồm hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim và suy
tim cấp. Điều trị ban đầu bao gồm bổ sung oxy thường qui; tiêm tĩnh mạch morphin
sulfat. Nitroglycerin có tác dụng giảm đau ngực được dùng dạng dưới lưỡi, dán qua
da hoặc truyền tĩnh mạch, ngoài ra, ở một số nghiên cứu [114] đã chứng minh có sự
cải thiện và giảm nhu cầu oxy cơ tim. Theo các khuyến cáo gần đây của Trường
Môn Tim/ Hội Tim Hoa Kỳ/ Hội Tim châu Âu (ACC/AHA/ESC) trong điều trị

HCVC thì các thuốc như aspirin, ức chế beta, ức chế canxi, statin, nitrate, kháng
đông và kháng kết tập tiểu cầu có hiệu quả và độ an toàn trên người cao tuổi như là
ở những người trẻ [24], [29].
1.4. THUỐC CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU:
Tiểu cầu có khả năng kết dính lẫn nhau tạo nên các cụm tiểu cầu, gọi là hiện
ngưng tập tiểu cầu. Đây là một khả năng rất đặc biệt của tiểu cầu, thông qua hiện


17

tượng này mà tiểu cầu thực hiện chức năng của mình. Hiện tượng này xảy ra đồng
thời với hiện tượng dính để đưa đến kết quả là hình thành cục fibrin- tiểu cầu vững
chắc, bít thành mạch bị tổn thương, giúp cho việc cầm máu [13].
1.4.1. Cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu [13].

PHOSPHOLIPID
ACID
Cyclo - Oxygenase
(của tiểu cầu và tế bào nội mạc)

Prostacylin synthetase

CÁC
ENDOPEROXYD
E Thromboxan synthetase

(của tế bào nội mạc)

(của các tiểu cầu)

PROSTACYCLIN

THROMBOXAN

(+)

ATP
ATP

(-)

Adenylate
Adenylate
cyclase
cyclase
AMP
AMP
vòng
vòng
Phospho - diseterase

NGƯNG TẬP TIỂU CẦU
NGƯNG TẬP TIỂU CẦU

Chú thích:
(+) Thúc đẩy, xúc tác
(-) Ức chế

AMP
AMP

1.4.2. Điều kiện để tiểu cầu ngưng tập là:[ 13].

CẦM MÁU
CẦM MÁU


18

- Màng tiểu cầu phải nguyên vẹn, không bị tổn thương (vì là nơi cung cấp
phospholipid, yếu tố 5, GPIIb/IIIa, yếu tố v-WF...).
- Có mặt một số yếu tố huyết tương, đặc biệt là fibriogen.
Chú ý: Sự ngưng tập tiểu cầu là một hiện tượng có thể phục hồi tự nhiên.
Trong quá trình phục hồi này là do sự có mặt của một hệ thống men ở trong huyết
tương và trong tiểu cầu, trong đó adenylat kinase đóng vai trò quan trọng nhất.
1.4.3. Các chất gây ức chế ngưng tập tiểu cầu [13].
- Các thuốc như: aspirin (một chất gây ức chế ngưng tập tiểu cầu rất mạnh),
phenybutazol, clopromazin...
- Các sản phẩm do thoái hóa fibrinogen, fibrin (FDP).
- Các chất ức chế sinh lý: những chất chuyển hóa của ADP, AMP, và adenosin
dưới tác dụng của các men adenylatkinase.
- Các chất ức chế không sinh lý:
+ Các chất ức chế vận chuyển Ca++, Mg++.
+ Các chất cyanua kali.
+ Monoiodoacetat.
+ Các chất gây tê tại chỗ.
1.4.4. Vai trò của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu:
1.4.4.1. Quá trình hình thành huyết khối:
Quá trình hình thành huyết khối gồm 3 giai đoạn [2], [48], [83].
- Bám dính của tiểu cầu với thành mạch: Khi nội mạc thành mạch bị tổn

thương, tiểu cầu dính vào bằng 2 đường: Ðầu tiên, tiểu cầu bám dính với yếu tố von
Willebrand được phóng thích từ nội mạc. Thứ đến, tiểu cầu gắn dính với các sợi
collagen được phơi bầy từ các lớp sâu hơn của nội mạc thành mạch bị tổn thương.
- Thụ thể tiểu cầu và hoạt hóa: Sau khi bám dính, tổn thương bề ngoài tiểu
cầu, làm hoạt hóa các thụ thể tiểu cầu glycoprotein GP IIb/IIIa. Các thụ thể này giúp
hoạt hóa tiểu cầu bằng cách phóng thích calcium từ mô lưới nội bào tương


19

(endoplasmic reticulum) và cho phép yếu tố Von Willebrand (một protein có khối
lượng phân tử cao) nối kết các thụ thể với nhau và làm tăng kết dính tiểu cầu.
- Kết dính tiểu cầu: Nhiều chất trung gian như collagen, ADP, thromboxan
A2, thrombin, epinephrin hoặc serotonin kích thích sự thành lập inositol triphosphat
(IP3). Thromboxan A2, tổng hợp từ thành mạch bị tổn thương, ức chế sự thành lập
AMP vòng là chất kìm hãm sự sản xuất IP 3. IP3 huy động calcium từ mô lưới nội
bào tương làm nồng độ calcium trong tiểu cầu tăng lên gây nên sự kích hoạt actin
và myosin tiểu cầu làm tiểu cầu co lại. Khi tiểu cầu co lại, các thụ thể glycoprotein
GP IIb/IIIa được lộ ra, đây là các thụ thể glycoprotein màng đặc hiệu có ái tính
mạnh với đoạn peptid RGD của fibrinogen. Fibrinogen nối kết các tiểu cầu với
nhau, tạo thành sự kết dính tiểu cầu và thành lập huyết khối.
1.4.4.2. Vai trò của tiểu cầu trong HCVC và sự quan trọng của liệu pháp kháng
tiểu cầu:
Ngưng tập tiểu cầu đã được xác định là một yếu tố quan trọng trong sinh bệnh
học của bệnh động mạch vành, từ đó dẫn đến sự phát triển của các thuốc ức chế sự
ngưng tập tiểu cầu có hiệu quả mà hiện nay được coi là điều trị nền tảng việc phòng
thiếu máu cục bộ cấp tính. Hai nhóm thuốc (Aspirin và thuốc ức chế thụ thể P2Y12) ức
chế 2 vị trí khác nhau của quá trình ngưng tập tiểu cầu, là hai thuốc chủ yếu được lựa
chọn để dự phòng tiên phát và thứ phát các bệnh lý mạch vành [5], [45], [79].
Khi mảng xơ vữa nứt-vỡ, tiểu cầu được kích hoạt, phóng thích ADP, TXA 2,

thrombin... tiểu cầu được kích hoạt đến kết dính vào vị trí tổn thương của mảng xơ
vữa và được kết tập thông qua cầu nối fibrinogen của thụ thể GPIIb/IIIa cuả tiểu
cầu, đồng thời tiểu cầu phóng thích yếu tố 3, khởi phát con đường đông máu và
hình thành huyết khối (hình 1.3).


20

Hình 1.3. Tiểu cầu và sự hình thành huyết khối
Các biểu hiện của hội chứng mạch vành cấp sẽ tùy theo sự tiến triển của
huyết khối trên mảng xơ vữa: huyết khối gây bán tắc lòng mạch thì biểu hiện lâm
sàng bằng hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên, nếu huyết khối gây tắc
lòng mạch thì lâm sàng có hội chứng mạch vành cấp ST chênh lên [38], [39].
Nhiều thử nghiệm mang tính bước ngoặt của aspirin và thienopyridines đã
xác lập vai trò của thuốc kháng tiểu cầu đường uống trong điều trị HCVC. Aspirin
là loại thuốc kháng tiểu cầu lâu đời nhất và đã được kiểm chứng qua thời gian, hiện
Aspirin được công nhận như một phần của điều trị nền tảng trong HCVC [42],
[108]. Việc sử dụng thienopyridines, hoạt động bằng cách ức chế thụ thể
P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu, đã cho thấy lợi ích rõ rệt khi được bổ sung với aspirin
trong bối cảnh này [51], [109]. Vì vậy, liệu pháp kháng tiểu cầu kép được khuyến
cáo là tiêu chuẩn hiện hành về điều trị cho các bệnh nhân HCVC trong thời gian ít
nhất là 1 năm. Tuy nhiên, mặc dù đã có điều trị kháng tiểu cầu, nguy cơ huyết khối
động mạch và tỷ lệ tử vong sau HCVC vẫn không ngừng tăng lên trong thời gian
qua. Do đó có nhu cầu cần một thuốc kháng tiểu cầu mới có thể vượt qua những hạn
chế của phương pháp điều trị kháng tiểu cầu hiện nay như khởi đầu tác động chậm,
mức độ ức chế kết tập tiểu cầu thấp, biến thiên nhiều giữa các bệnh nhân với các
biến cố chảy máu chấp nhận được về lâm sàng.
1.4.4.3. Các thuốc kháng tiểu cầu:
Có thể chia làm 2 nhóm: Thuốc chống kết dính tiểu cầu và thuốc chống kích
hoạt tiểu cầu [3], [14]:

21

Thuốc chống kết dính tiểu cầu: Những chất gắn lên phức hợp GP IIb/IIIa để
ngăn cản nó gắn với fibrinogen là thuốc chống kết dính tiểu cầu thực sự trực tiếp
được gọi là thuốc kháng GP IIb/IIIa gồm có nhiều loại:
- Kháng thể đơn dòng: Abciximab.
- Kháng GPIIb/IIIa tự nhiên: nọc rắn
- Kháng GPIIb/IIIa tổng hợp:
+ Peptid: Epifibatid
+ Không Peptid: Tirofiban. Lamifiban, Roxifiban
Thuốc chống kích hoạt tiểu cầu: Thuốc làm chậm sự kích hoạt, đưa đến sự
ức chế các chức năng của tiểu cầu. Tất cả những chất ngoài thuốc kháng GP
IIb/IIIa- đều thuộc nhóm này, bao gồm:
+ Aspirin và thuốc kháng viêm không steroid (flurbiprofen) ức chế sự tổng
hợp thromboxan.
+ Ticlopidin, Clopidogrel và Prasugrel phân tử tương tự thuộc nhóm có tên
thienopyridin ức chế sự đáp ứng với ADP.
+ Dipyridamol làm tăng nồng độ adenosin là chất ức chế sự kích hoạt tiểu
cầu thông qua adenylat cyclase, enzym tạo ra AMP vòng, yếu tố căn bản của hệ
thống chống kích hoạt.
+ Ticagrelor là thuốc kháng kết tập tiểu cầu không thuộc nhóm thienopyridines
nó gắn kết tại một điểm khác biệt với vị trí gắn kết ADP, khóa các thụ thể P2Y12 ở
trong trạng thái không hoạt động do đó ức chế tín hiệu ADP và những thay đổi hình
dạng của thụ thể, và sự ức chế thụ thể P2Y12 này có thể hồi phục khi ticagrelor
phân ly khỏi vị trí gắn kết với thụ thể.
Hình thành huyết khối động mạch là nguyên nhân chính dẫn đến hội HCVC
và tiểu cầu đóng vai trò trung tâm trong việc hình thành huyết khối. Kích hoạt tiểu
cầu bởi ADP là tâm điểm cho sự phát triển của huyết khối trên mảng xơ vữa bị nứtvỡ. Vì vai trò quan trọng của tương tác ADP-thụ thể P2Y12, nên trong các hướng

dẫn thực hành lâm sàng về điều trị hội chứng mạch vành cấp có hay không có ST
chênh lên đều khuyến cáo điều trị kháng kết tiểu cầu kép gồm aspirin và một thuốc


22

thuộc nhóm ức chế thụ thể P2Y12 . Clopidogrel, thuốc ức chế thụ thể P2Y12, thuộc
nhóm Thienopyridine, đóng một vai trò quan trọng và đã được sử dụng rộng rãi
trong điều trị HCVC trong thập kỷ qua. Tuy nhiên, Clopidogrel vẫn bộc lộ một vài
hạn chế: thời gian khởi phát tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu chậm, là 1 tiền thuốc
cần phải được chuyển hóa ở gan để thành dạng hoạt động có tác động và nó gây ức
chế không hồi phục thụ thể P2Y12. Các dữ liệu nghiên cứu về Clopidogrel ghi nhận
có khoảng 15%-30% bệnh nhân không đáp ứng với clopidogrel, làm tăng nguy cơ
nhồi máu cơ tim tái phát, tỷ lệ tử vong sau HCVC và huyết khối trong stent gia tăng
[61]. Prasugrel, 1 thuốc mới thuộc nhóm thienopyridine, cũng là 1 tiền thuốc, có
hiệu lực ức chế kết tập tiểu cầu mạnh hơn, làm giảm tỉ lệ NMCT và huyết khối
trong stent nhiều hơn so với clopidogrel, nhưng lại liên quan với nguy cơ cao xuất
huyết nặng đối với nhóm bệnh nhân HCVC được thực hiện PCI [63].
Do đó, có một nhu cầu về thuốc kháng tiểu cầu mới có thể khắc phục một số
hạn chế của phương pháp điều trị kháng tiểu cầu hiện tại. Ticagrelor là một thuốc
kháng tiểu cầu mới, có sự khởi phát tác động nhanh hơn, tạo ra ức chế tiểu cầu mức
độ cao hơn với biến đổi tối thiểu giữa các bệnh nhân.
1.5. THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ P2Y12 KHÔNG THUỘC NHÓM
THIENOPYRIDINE: “Ticagrelor”
1.5.1. Công thức phân tử:.
Adenosine triphosphate (ATP) đối kháng cạnh tranh kết tập tiểu cầu do ADP.
Nhưng ATP có hiệu lực tác động thấp và thiếu ổn định nên việc sử dụng nó như một
chất đối kháng thụ thể P2Y12 cho thấy không thuận lợi. Nhiều nghiên cứu đã được
tiến hành nhằm phát minh một chất tương tự như ATP với hiệu lực tác động cao và
ổn định hơn. Tuy nhiên do có sự hiện diện của nhóm triphosphate trong công thức

hóa học của thuốc, nên các thuốc này có thời gian bán hủy trong huyết tương rất
ngắn và vì vậy, chúng cần phải được tiêm tĩnh mạch liên tục. Bằng việc thay đổi các
gốc hóa học trong công thức hoạt chất của ATP, các nhà khoa học đã phát hiện ra
một chất đối kháng thụ thể P2Y12 không chứa phosphate có đặc tính chọn lọc và ổn
định hơn, đó chính là Ticagrelor (AZD6140) thuộc về một nhóm phân loại hóa học
mới là Cyclo pentyl Triazolo

Pyrimidine (CPTP). Mặc dù cấu trúc ATP đã


23

được sử dụng làm cơ sở cho việc phát minh ra công thức thiết kế của ticagrelor, nhưng
ticagrelor không chứa một nhóm adenosine và đây chính là sự khác biệt với Cangelor,
một chất tương tự như ATP đã được đề cập ở trên [96].

Hình 1.4. Công thức hóa học của Ticagrelor
1.5.2. Cơ chế tác động:
Ticagrelor là thuốc kháng kết tập tiểu cầu đường uống, khác với
thienopyridines, ticagrelor không phải là 1 tiền thuốc nên không cần phải được
chuyển hóa để thành dạng có hoạt tính, nó gắn kết tại một điểm khác biệt với vị trí
gắn kết ADP, khóa các thụ thể P2Y12 ở trong trạng thái không hoạt động do đó ức
chế tín hiệu ADP và những thay đổi hình dạng của thụ thể, và sự ức chế thụ thể
P2Y12 này có thể hồi phục khi ticagrelor phân ly khỏi vị trí gắn kết với thụ thể. Vì
vậy, ticagrelor khởi phát tác động nhanh, mạnh, tạo ra hiệu quả ức chế kết tập tiểu
cầu cao và đồng nhất, cho thấy sự biến thiên về mức độ đáp ứng với thuốc rất ít
giữa các cá thể sử dụng thuốc [95]. Không giống như các thuốc thienopyridine,
ticagrelor là thuốc đối kháng không cạnh tranh của thụ thể P2Y12 nên mặc dù nồng
độ ADP có tăng nhưng vẫn không kích hoạt thụ thể.

Hình 1.5. Cơ chế hoạt động
1.5.3. Dược lí học:
Ticagrelor khi uống được hấp thu nhanh chóng ở ruột non, sự hấp thu thuốc
không bị ảnh hưởng đáng kể bởi thức ăn. T max của ticagrelor là 1.3-2 giờ và thời


24

gian bán hủy trong huyết tương (T1/2) là 7-12 giờ [105]. Thuốc được chuyển hóa
trong gan bởi men CYP3A4, và tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính: ARC124910XX. Chất chuyển hóa có hoạt tính này đạt hiệu lực tác động tương tự như
ticagrelor trên thụ thể P2Y12 và hiện diện trong tuần hoàn khoảng 1/3 nồng độ của
thuốc gốc [40]. Vì ticagrelor được chuyển hóa bởi CYP3A4, cần phải tránh việc chỉ
định thuốc đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A4. Ticagrelor và ARC124910XX được thải trừ chủ yếu thông qua chuyển hóa ở gan và bài tiết mật, có
dưới 1% lượng thuốc được thải trừ ra nước tiểu. Do đó không cần thiết điều chỉnh
liều cho bệnh nhân bệnh thận.
1.5.4. Nghiên cứu lâm sàng:
Tính an toàn và khả năng dung nạp của ticagrelor đã được kiểm định trong
các thử nghiệm giai đoạn I và giai đoạn II. Trong thử nghiệm giai đoạn I, ticagrelor
đã được kiểm định ở người tình nguyện khỏe mạnh ở liều 50-600 mg mỗi ngày một
lần hoặc 50-300 mg hai lần mỗi ngày. Kết quả của giai đoạn I đã cho thấy rằng dược
động học của ticagrelor dự đoán được và có liên quan đến sự ức chế đồng nhất hoạt
động tiểu cầu. Hiệu lực ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) của ticagrelor đạt được nhiều
hơn và tốt hơn, đồng thời được duy trì ở mức cao hơn khi dùng ticagrelor hai lần
mỗi ngày so với phác đồ một lần mỗi ngày [41].
Kết quả của nghiên cứu giai đoạn II: nghiên cứu DISPERSE cho thấy
ticagrelor 100 mg và 200 mg, hai lần mỗi ngày, có đặc tính an toàn và dung nạp có
lợi hơn và do đó hai liều này đã được quyết định tiếp tục đưa vào nghiên cứu và
phát triển ở các thử nghiệm tiếp theo sau đó [62]. DISPERSE II là một nghiên cứu
tiếp nối với DISPERSE nhằm xác nhận liều điều trị và tính an toàn của các mức liều
ở những bệnh nhân NMCT cấp không ST chênh lên. Kết quả của DISPERSE II đã

chứng minh rằng tình trạng xuất huyết nặng hoặc nhẹ lúc 4 tuần, là không khác
nhau giữa các nhóm ticagrelor 90 mg hai lần mỗi ngày, ticagrelor 180 mg hai lần
mỗi ngày và clopidogrel 75 mg một lần mỗi ngày. Tuy nhiên ticagrelor 180 mg hai
lần mỗi ngày làm gia tăng chảy máu nhẹ và chảy máu tối thiểu (theo định nghĩa của
nghiên cứu). Dựa trên đặc tính an toàn và hiệu quả, ticagrelor 90 mg hai lần mỗi
ngày đã được lựa chọn cho nghiên cứu giai đoạn III [43]. Nghiên cứu
ONSET/OFFSET [61] cho thấy rằng hiệu lực ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) với liều
tải khởi đầu của ticagrelor 180 mg mạnh hơn và lớn hơn so với liều tải khởi đầu của
clopidogrel 600 mg ở tất cả các thời điểm.


25

Hình 1.6. Kết quả nghiên cứu Onset/ Offset
Hiệu lực và mức độ đáp ứng của ticagrelor ở những người không đáp ứng
với clopidogrel đã được khảo sát trong nghiên cứu RESPOND. Kết quả cho thấy
rằng điều trị với ticagrelor đem lại IPA cao hơn và đồng nhất bất kể tình trạng đáp
ứng. Nghiên cứu cũng đã phát hiện ticagrelor có hiệu quả trong việc khắc phục
phản ứng tiểu cầu cao bên dưới điểm giới hạn thiếu máu cục bộ trong cả những
người đáp ứng và không đáp ứng với điều trị clopidogrel. Nghiên cứu này cũng cho
thấy việc chuyển bệnh nhân từ clopidogrel qua ticagrelor đem lại IPA nhanh, cao
hơn và đồng nhất [61].
1.5.5. Bằng chứng Ticagrelor trong HCVC: Nghiên cứu PLATO
Thử nghiệm PLATO là một nghiên cứu giai đoạn III, ngẫu nhiên, mù đôi, giả
dược đôi, đa trung tâm, đa quốc gia, theo biến cố, nhóm song song so sánh tính hiệu
quả và tính an toàn của ticagrelor so với clopidogrel ở những bệnh nhân HCVC.
Nghiên cứu được tiến hành trên 43 quốc gia, tại 862 trung tâm với 18.624 bệnh
nhân đã được tuyển chọn. Tất cả các bệnh nhân được điều trị ban đầu bằng aspirin ở
liều chuẩn theo quy định thực tế tại trung tâm tham gia nghiên cứu. Trong nhóm
ticagrelor, bệnh nhân được dùng liều tải khởi đầu 180 mg, tiếp theo với liều duy trì

90 mg hai lần mỗi ngày. Trong nhóm clopidogrel, những bệnh nhân chưa dùng
clopidogrel được điều trị liều tải 300 mg như liều khởi đầu và 75 mg là liều duy trì
trong khi ở những bệnh nhân đã có sử dụng clopidogrel thì không có liều tải
clopidogrel. Bệnh nhân được phép bổ sung thêm 300 mg Clopidogrel trước PCI dựa
trên quyết định của bác sĩ. Điều trị ngẫu nhiên tiếp tục từ ít nhất là 6 tháng đến tối
đa là 12 tháng. Điểm nhấn quan trọng của thiết kế thử nghiệm PLATO là đưa vào
dân số HCVC mở rộng, bao gồm các bệnh nhân trước đó được điều trị bằng
clopidogrel và cho phép liều tải khởi đầu clopidogrel lớn hơn 300 mg [63]. Tiêu