SO SÁNH HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ KHÔ MẮT TRONG BỆNH LÝ HỐC MẮT LIÊN QUAN TUYẾN GIÁP CỦA NƯỚC MẮT NHÂN TẠO VÀ THUỐC NHỎ MẮT CYCLOSPORIN 0.05%

DANH MỤC HÌNH
Trang


DANH MỤC BẢNG
Trang


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Trang
MỤC LỤC
Trang
Phụ lục 1: Bộ câu hỏi
Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân


4

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh hốc mắt liên quan tuyến giáp (BLHMLQTG) là một rối loạn tự miễn tại hốc
mắt bệnh nhân. Đặc trưng của bệnh chính là các phản ứng viêm, phù nề và xơ hóa tại mô
hốc mắt cũng như các cơ ngoại nhãn tại hốc mắt. Các dấu chứng và triệu chứng của
BLHMLQTG là kết quả của sự tăng thể tích do phù nề của các bộ phận trong hốc mắt, sự
tăng tiết glycosaminoglycans và sự tăng thể tích các mô mỡ. Cơ chế bệnh sinh chính xác của
BHMLQTG đến nay vẫn chưa rõ. Vì vậy, một số dấu chứng và triệu chứng của bệnh lý này
vẫn chưa được giải thích đầy đủ cho đến nay.
Triệu chứng khô mắt là một triệu chứng thường gặp ở những bệnh nhân mắc
BLHMLQTG. Cơ chế chủ yếu là sự tăng bay hơi của phim nước mắt ở những bệnh nhân
này, gây nên bệnh khô mắt do tăng bay hơi (Evaporative dry eye – EDE). Đây là kết quả của
sự tăng thể tích của các phần trong hốc mắt khiến nhãn cầu bị đẩy ra trước và tăng độ mở
rộng khe mi. Lồi mắt (kèm hoặc không kèm theo co trợn mi) là nguyên nhân thứ phát gây

tăng bay hơi phim nước mắt và tăng áp suất thẩm thấu của phim nước mắt. Các bằng chứng
gần đây đã minh họa thêm cho các cơ chế khả dĩ có thể góp phần vào cơ chế bệnh sinh của
triệu chứng khô mắt. Theo các giả thuyết này, bệnh khô mắt do tăng bay hơi có thể gây ra
những đặc điểm của bệnh khô mắt do thiếu hụt nước mắt (Aqueous-deficient dry eye –
ADDE).
Nước mắt nhân tạo từ lâu là một trong nhiều loại thuốc được sử dụng phổ biến trên
thế giới cũng như tại Việt Nam trong điều trị khô mắt. Tính hiệu quả và độ an toàn của nước
mắt nhân tạo đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu trên thế giới[3, 61]. Tuy nhiên,
trong những năm gần đây có một loại thuốc nhỏ mắt mới là cyclosporin 0.05% đã được đưa
vào sử dụng trong điều trị khô mắt vừa và nặng ở các bệnh lý liên quan hốc mắt. Tính hiệu
quả và độ an toàn của cyclosporin 0.05% cũng đã được chứng minh qua một số nghiên cứu
thử nghiệm lâm sàng[2, 21, 25]. Mặc dù vậy, việc so sánh hiệu quả giữa hai loại thuốc nhỏ
mắt này vẫn chưa được chứng minh cụ thể, do đó khó có thể biết được cyclosporin 0.05%
hiệu quả hơn nước mắt nhân tạo trong điều trị khô mắt hay không.


5

Tại Việt Nam, thời gian gần đây, với sự cho phép của Bộ Y tế, thuốc nhỏ mắt
cyclosporin 0.05% cũng đã được lưu hành trên thị trường với mục đích điều trị khô mắt
trong các bệnh lý khô mắt vừa và nặng ở bệnh nhân mắc các bệnh liên quan hốc mắt. Tuy
nhiên, chưa có nghiên cứu nào tại Việt Nam đánh giá được hiệu quả điều trị khô mắt của
cyclosporin 0.05% trong bệnh lý hốc mắt, đặc biệt là BHMLQTG. Bên cạnh đó cũng chưa
có nghiên cứu nào so sánh được hiệu quả điều trị khô mắt của nước mắt nhân tạo và
cyclosporin 0.05%.
Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “So sánh hiệu quả điều trị
khô mắt trong bệnh lý hốc mắt liên quan tuyến giáp của nước mắt nhân tạo và thuốc
nhỏ mắt cyclosporin 0.05%”.
Câu hỏi nghiên cứu
Hiệu quả của nước mắt nhân tạo và cyclosporin 0.05%trong điều trị khô mắt ở bệnh

nhân BHMLQTG như thế nào? Liệu cyclosporin 0.05% có hiệu quả điều trị khô mắt tốt hơn
nước mắt nhân tạo hay không? Nếu có thì có kéo dài hay không?.
Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu chung
So sánh hiệu quả của nước mắt nhân tạo và cyclosporin 0.05% trong việc điều trị khô
mắt ở bệnh nhân BHMLQTG trong thời gian điều trị 4 tháng.
Mục tiêu cụ thể
1. Xác định hiệu quả điều trị khô mắt của nước mắt nhân tạo ở bệnh nhân BHMLQTG thông
qua sự thay đổi các chỉ số Schirmer, TBUT và OSDI của bệnh nhân trong 4 tháng điều trị.
2. Xác định hiệu quả điều trị khô mắt của cyclosporin 0.05% ở bệnh nhân BHMLQTG thông
qua sự thay đổi các chỉ số Schirmer, TBUT và OSDI của bệnh nhân trong 4 tháng điều trị.
3. So sánh hiệu quả điều trị khô mắt của cyclosporin 0.05% và nước mắt nhân tạo thông qua
việc so sánh sự thay đổi các chỉ số Schirmer, TBUT và OSDI trong 4 tháng điều trị.


6

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Sơ lược về tuyến giáp và bệnh lý tuyến giáp
1.1.1. Giải phẫu sinh lý tuyến giáp
Tuyến giáp có vị trí nằm ở giữa, về phía trước-dưới cổ, bao chung quanh khí quản.
Nó được cấu tạo gồm 2 thùy bên được nối với nhau bằng eo tuyến giáp.Tuyến giáp sản xuất
hormon giáp bao gồm Thyroxin (T4), Triiodothyronine (T3) có chức năng làm tăng cường
các phản ứng trao đổi chất trong cơ thể.
Hoạt động tiết hormon của tuyến giáp chịu sự điều khiển theo cơ chế điều hoà ngược
bởi hormon kích thích tuyến giáp (TSH) do thuỳ trước tuyến yên tiết ra. Nếu vì một nguyên
nhân nào đó, cơ chế điều hoà giữa T3, T4 và TSH bị phá vỡ sẽ dẫn đến các bệnh lý tuyến
giáp bao gồm cường giáp, nhược giáp và bình giáp.
Trong các bệnh lý tuyến giáp kể trên, chúng tôi xin trình bày sơ lược về bệnh cường

giáp vì BHMLQTG là bệnh lý được nghiên cứu trong đề tài này có mối liên quan về mặt
miễn dịch học với bệnh cường giáp như sẽ trình bày trong phần tiếp theo.
1.1.2. Sơ lược lịch sử bệnh cường giáp
Bệnh cường giáp, hay còn gọi với nhiều tên khác nhau như bệnh Graves, bệnh
Basedow, bệnh Parry v.v. là bệnh có lịch sử phát hiện từ rất lâu đời. Vào năm 1722, Saint
Yves đã đề cập lần đầu tiên về một bệnh tuyến giáp có lồi mắt. Đến năm 1840, Basedov đã
mô tả hầu như đầy đủ các triệu chứng lâm sàng chính của bệnh cường giáp như tim to, cổ to,
lồi mắt…Năm 1938 Hamilton và Soley đã áp dụng nhiều phương pháp mới, hiệu quả trong
việc chẩn đoán và điều trị cường giáp. Cũng trong giai đoạn thập niên 40 này, các nhà khoa
học cho rằng cơ chế gây ra bệnh cường giáp liên quan đến đến tuyến giáp, tuyến yên và cơ
chế điều hòa ngược.
Cho đến gần hai thập niên sau đó, vào năm 1956, Adam và Purves mới phát hiện
nguyên nhân kích thích tuyến giáp gây tăng tiết bất thường T3, T4 chính là một chất tạm gọi
là chất kích thích tuyến giáp hoạt động kéo dài (LATS) và đến năm 1959 Munro mới chứng


7

minh được LATS là một globulin miễn dịch và là một tự kháng thể tác động lên tuyến giáp
gây tăng tiết bất thường T3, T4.
Đến năm 1990, Volpe đã khẳng định cường giáp là một bệnh do rối loạn tự miễn và
do một kháng thể kháng thụ thể TSH gây ra mà sau này các nhà khoa học đã thống nhất gọi
là kháng thể kháng thụ cảm thể tiếp nhận TSH (TRAb).
Cũng trong giai đoạn đầu thế kỷ thứ XXI, các nhà khoa học cũng đã phát hiện ra rằng
TRAb không chỉ tấn công tuyến giáp mà còn tấn công vào các tổ chức hốc mắt gây ra các
triệu chứng lâm sàng trong BHMLQTG, một bệnh thường đi kèm với bệnh cường giáp.
Như vậy, có thể nói rằng bệnh cường giáp và BHMLQTG mặc dù là hai thể bệnh
hoàn toàn độc lập với nhau về triệu chứng lâm sàng cũng như diễn tiến bệnh, nhưng có thể
có cùng cơ chế bệnh sinh là do TRAb gây ra.
1.2 Bệnh hốc mắt liên quan tuyến giáp

1.1.1. Tổng quan
BHMLQTG đã được phát hiện từ rất sớm và được báo cáo lần đầu tiên bởi một bác sĩ
người Anh là Robert James Graves vào năm 1835[34], sau đó được bổ sung hoàn thiện bởi
thầy thuốc người Đức Karl Adolph van Basedov vào năm 1840.
Thời gian đầu, bệnh có tên gọi là bệnh hốc mắt Graves vì lúc đầu, người ta thấy rằng
bệnh thường xảy ra ở những bệnh nhân bị bệnh Graves, hay còn gọi là bệnh cường giáp. Có
khoảng 25-50% bệnh nhân cường giáp có bệnh hốc mắt Graves đi kèm[20, 32]. Tuy nhiên, ở
những bệnh nhân không thấy có dấu hiệu lâm sàng của bệnh hốc mắt Graves, khi chụp ảnh
mắt, người ta lại phát hiện thấy có sự thay đổi ở tổ chức hốc mắt chẳng hạn như phì đại cơ
ngoại nhãn. Chính điều này đã làm cho tỷ lệ bệnh nhân cường giáp có bệnh hốc mắt Graves
lên đến khoảng 90%[75].
Thời điểm khởi phát bệnh hốc mắt Graves thường khó dự đoán, thường là trong vòng
6 tháng trước hoặc sau khi khởi phát bệnh cường giáp[10]. Trong đa số trường hợp bệnh, các
dấu chứng hốc mắt thường nhẹ, và thể nặng chỉ gặp ở 3-5% bệnh nhân[19]. Bệnh hốc mắt
Graves thường diễn tiến chậm, bao gồm giai đoạn hoạt tính, tức giai đoạn có hiện tượng
viêm xảy ra tại hốc mắt bệnh nhân, và giai đoạn bất hoạt, hay là giai đoạn bệnh đi vào ổn


8

định. Bệnh thường hồi phục trong vòng từ 3 đến 36 tháng cho dù không điều trị[23].Việc tái
phát bệnh ít khi xảy ra và bệnh hiếm khi gây mù cho bệnh nhân.
Trong những năm gần đây, các nhà khoa học có xu hướng gọi tên bệnh hốc mắt
Graves là BHMLQTG vì bệnh không chỉ xuất hiện ở bệnh nhân cường giáp mà còn ở cả
bệnh nhân nhược giáp và bình giáp[31, 41, 69]. Nghiên cứu của Vikram (2006) trên 35 bệnh
nhân mắc BHMLQTG từ 18 tuổi trở xuống cho thấy có 31 bệnh nhân (88,6%) cường giáp, 1
bệnh nhân (2,9%) nhược giáp và 3 bệnh nhân (8,6%) bình giáp[74]. Còn trong nghiên cứu
của Bartley và cộng sự thì 90% bệnh nhân BHMLQTG có cường giáp, 3% có bệnh viêm
tuyến giáp Hashimoto, 1% có nhược giáp nguyên phát và 6% bình giáp[9-11].
1.1.2. Dịch tễ học BHMLQTG

Số mới mắc và số hiện mắc BHMLQTG có sự thay đổi tùy vào các cộng đồng dân cư
khác nhau. Một nghiên cứu tiến hành trên cộng đồng dân cư Caucasia (Bắc Âu) cho thấy số
hiện mắc BHMLQTG ở bệnh nhân mắc bệnh cường giáp nhìn chung là từ 25-50%[5, 46].
Bartley và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tổng quan về tiền sử của BHMLQTG, số mắc
mới BHMLQTG và các đặc trưng lâm sàng điển hình của bệnh trong một nghiên cứu tiến
cứu trên 120 bệnh nhân tại Mỹ. Các tác giả báo cáo rằng tỷ suất mắc mới hiệu chỉnh theo
tuổi của bệnh là 16 ca/100.000 dân/năm đối với nữ và 3 ca/100.000 dân/năm đối với
nam[11]. Còn trong nghiên cứu của Lim và cộng sự khảo sát về số hiện mắc BHMLQTG tại
ba quốc gia ở Châu Á mắc bệnh cường giáp thì nhận thấy tỷ suất hiện mắc cao hơn các cộng
đồng khác đến 34,7%[51].
BHMLQTG ảnh hưởng đến nữ nhiều hơn so với nam. Trong nghiên cứu của Bartley,
tỷ suất mắc bệnh ở nữ cao gấp khoảng 6 lần so với nam[9-11]. Còn trong nghiên cứu của
Perros (1993), thì tỷ số nữ/nam ở bệnh nhân BHMLQTG thể nhẹ là 9,3, BHMLQTG thể vừa
là 3,2 và thể nặng là 1,4[58].
Bệnh cũng thường xuất hiện ở những nhóm tuổi nhất định. Nghiên cứu của Krassas
( 2005) tiến hành trên những bệnh nhân bệnh cường giáp trẻ tuổi, kết quả cho thấy 2/3 số
bệnh nhân nằm trong nhóm tuổi từ 11-18 tuổi, và 1/3 còn lại thuộc nhóm < 10 tuổi[44]. Còn
nghiên cứu của Bartley (1996) cho thấy BHMLQTG có hai đỉnh tuổi thường gặp nhất là 4044 tuổi và 60-64 tuổi ở nữ và 45-49 và 65-69 ở nam[9].


9

Các nghiên cứu trên thế giới còn chỉ ra rằng hút thuốc lá là một trong nhiều yếu tố
nguy cơ làm tăng bệnh cường giáp cũng như BHMLQTG[7, 8, 15]. Nghiên cứu của
Bartalena (2002) tìm hiểu mối liên quan giữa hút thuốc và bệnh cường giáp đã chỉ ra rằng
người hút thuốc có thể làm tăng nguy cơ mắc và độ nặng của BHMLQTG gấp 7-8 lần so với
người không hút thuốc[7].
Di truyền cũng là một trong những yếu tố nguy cơ của BHMLQTG. Các nghiên cứu
cho thấy tỷ lệ mắc BHMLQTG ở hai trẻ sinh đôi cùng trứng là 50% và khác trứng là 30%.
Nghiên cứu của Vikram (2006) hồi cứu 35 ca BHMLQTG có độ tuổi từ 18 trở xuống cho kết

quả có 10% trẻ khai báo rằng trong gia đình có người thân bị BHMLQTG, và 60% trẻ cho
biết có thành viên gia đình bị bất thường tuyến giáp[74].
1.1.3. Sinh bệnh học
Trong những năm gần đây, các nhà khoa học đã chứng minh được rằng sinh bệnh học
của BHMLQTG là một quá trình tự miễn phức tạp liên quan đến TRAb, nguyên bào sợi và
tế bào mỡ tại hốc mắt, và các lymphocytes T[4, 29]. Quá trình này diễn ra như sau:
Ở góc độ di truyền, vì một lý do nào đó dẫn đến sự bất thường gen HLA-DR ở nhiễm
sắc thể số 6 ở người. Sự biến đổi gen này tạo ra các dòng lymphocyte T bị suy giảm chức
năng và dòng lymphocytes B bị đột biến. Các lymphocytes B bị đột biến sẽ sản xuất ra các
dòng tế bào sản sinh các tự kháng thể kháng thụ cảm thể tiếp nhận TSH (TRAb). Bên cạnh
đó các lymphocytes T bị suy giảm chức năng cũng trở thành dòng lymphocytes T gây độc tế
bào.
TRAb sẽ tác động trực tiếp lên các cơ vận nhãn và mô liên kết tổ chức hậu nhãn cầu.
Các phức hợp kháng nguyên-kháng thể này gây phù nề và tạo điều kiện cho các
lymphocytes T gây độc tế bào thâm nhiễm vào các cơ vận nhãn và các mô liên kết của hốc
mắt. Các lymphocytes T này được hoạt hoá thông qua phản ứng với các tự kháng nguyên
hiện diện tại các nguyên bào sợi của cơ vận nhãn và mô liên kết hốc mắt[26].Các nguyên
cứu gần đây cũng đã tìm ra thụ thể TSH, là tự kháng nguyên hiện diện ở tuyến giáp, chính là
một trong các tự kháng nguyên hiện diện trên nguyên bào sợi mô hốc mắt[13]. Ngoài ra còn
có thể có các tự kháng nguyên khác là thụ thể IGF[77], các protein cơ ngoại nhãn[33], và
thyroglobulin[26].


10

Sau khi đã được hoạt hoá, các lymphocytes T gây ra phản ứng viêm tại các cơ vận
nhãn và mô liên kết hốc mắt. Sự viêm nhiễm này dẫn đến các biến đổi giải phẫu học của hốc
mắt bao gồm co trợn mi, đỏ và phù nề các mô xung quanh hốc mắt gồm mi mắt, kết mạc và
nhú lệ[37, 57, 70].Phản ứng viêm cũng đồng thời tiết ra cytokines gây quá sản nguyên bào
sợi. Các nguyên bào sợi quá sản cũng làm tăng tổng hợp chất collagen glycosaminoglycans

dẫn đến tình trạng phì đại cơ ngoại nhãn từ đó gây lồi mắt. Khi cơ vận nhãn phì đại lại dẫn
đến chèn ép tuần hoàn tĩnh mạch hậu nhãn cầu gây ra hiện tượng thoát mạch và phù nề
quanh hốc mắt, kết mạc và nếu nặng có thể gây chèn ép thần kinh thị giác làm giảm thị lực.
Trong trường hợp cơ vận nhãn bị phì đại, bị viêm và dính vào các tổ chức xung quanh hốc
mắt có thể làm hạn chế vận nhãn và có thể gây ra hiện tượng song thị. Ngoài ra tổ chức hậu
nhãn cầu phù nề và quá sản sẽ đẩy mắt lồi ra, mi mắt không khép kín được gây khô giác
mạc, dẫn đến viêm loét giác mạc và có thể gây mù.
1.1.4. Phân loại BHMLQTG
Có nhiều hệ thống phân loại khác nhau dùng để xếp loại mức độ nặng nhẹ của
BHMLQTG. Tuy nhiên hiện nay có hai hệ thống phân loại chính được sử dụng đó là hệ
thống NOSPECS bổ sung và hệ thống CAS.
Hệ thống phân loại NOSPECS bổ sung
Hệ thống này được phát triển từ hệ thống phân loại NOSPECS của Werner năm 1969
bao gồm đánh giá co trợn mi, viêm nhiễm mô mềm, lồi mắt, sự khác biệt về kích thước, tổn
thương cơ ngoại nhãn, tổn thương giác mạc, và chèn ép thần kinh thị[78, 79].
Phân loại
0
I
II
III
IV
V
VI

Định nghĩa
Không có dấu hiệu và triệu chứng thực thể(N)
Chỉ có triệu chứng thực thể, không có triệu chứng cơ năng (triệu chứng thực thể chỉ
giới hạn ở co trợn mi trên, nhìn trừng và hở mi) (O)
Tổn thương mô mềm (bao gồm cả thực thể và cơ năng) (S)
Lồi mắt (≥ 3 mm) (P)

Tổn thương cơ vận nhãn (E)
Tổn thương giác mạc (C)
Mất thị giác (tổn thương thần kinh thị) (S)

Bảng 1.1. Bảng phân loại NOSPEC bổ sung của Werner[78]


11

Hệ thống CAS (điểm hoạt tính lâm sàng)
Hệ thống CAS (điểm hoạt tính lâm sàng) là một hệ thống khác được xây dựng đánh
giá mức độ hoạt tính, hay còn gọi là mức độ viêm nhiễm, của BHMLQTG từ đó lựa chọn
các liệu pháp điều trị phù hợp, đặc biệt là dùng để quyết định có sử dụng liệu pháp ức chế
miễn dịch hay không[16, 56].
Cảm giác đau nặng trĩu trong hay sau nhãn cầu kéo dài 2 tuần
Đau khi cố gắng nhìn lên, nhìn xuống và liếc qua lại kéo dài 4 tuần
Đỏ mi mắt
Đỏ kết mạc lan tỏa ¼ bề mặt nhãn cầu
Phù mi
Phù kết mạc bọng
Phồng cục lệ
Lồi mắt tăng từ 2mm trở lên trong khoảng thời gian 1-3 tháng
9. Hạn chế vận nhẫn ≥ 5o theo mọi hướng trong khoảng thời gian 1-3 tháng
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

8.

10. Giảm thị lực ≥1 hàng với kính lỗ trong suốt 1-3 tháng

Bảng 1.2. Phân loại CAS[16, 56]
Mỗi triệu chứng có là 1 điểm, không có là 0 điểm, cao nhất là 10 điểm. Nếu điểm
CAS ≥ 3 điểm thì BHMLQTG ở giai đoạn hoạt tính, từ 0 – 2 điểm thì ở giai đoạn không
hoạt tính. Bệnh nhân có thang điểm hoạt tính lâm sàng cao được cho là có thể đáp ứng với
ức chế miễn dịch. Điều bất lợi của thang điểm hoạt tính lâm sàng về bản chất là chủ quan,
hậu quả là có sự khác biệt lớn giữa những người khám khác nhau. Tuy nhiên, lợi ích của
thang điểm CAS là không đắt tiền, người khám có thể phân loại một cách nhanh chóng.
1.1.5. Biểu hiện lâm sàng của BHMLQTG
Lồi mắt
BHMLQTG là nguyên nhân thường gặp nhất của cả lồi mắt một và hai bên ở người
trưởng thành. Lồi mắt gặp ở 20%-30% bệnh nhân cường giáp và 40-70% bệnh nhân
BHMLQTG. Lồi mắt 2 bên xảy ra 80%-90% bệnh nhân, nhưng có thể không đối xứng.
BHMLQTG dẫn đến lồi mắt thẳng trục khi cơ và thể tích mô liên kết phía sau mắt tăng; nếu
lệch nhãn cầu theo một hướng nào khác thì phải nghĩ đến chẩn đoán khác[11].
Biến đổi mi mắt


12

BHMLQTG có thể dẫn đến dấu hiệu Von Graefe, là một dấu hiệu cho thấy sự di
chuyển chậm của mi trên khi mắt nhìn từ từ xuống dưới. Dấu hiệu này được phát hiện sớm
bằng cách cho bệnh nhân giữ lấy vật tiêu định thị ở chiều dài 1 cánh tay cao khỏi đầu, duy trì
định thị theo vật tiêu khi hạ dần vật ấy xuống.
Ngoài ra, BHMLQTG còn gây ra co trợn mi trên, thường đi kèm với lồi mắt. Co trợn
mi mắt là dấu hiệu phổ biến nhất của BHMLQTG, xuất hiện ở 75% bệnh nhân được chẩn
đoán và xảy ra ở một thời điểm nào đó trong quá trình diễn tiến bệnh ở hơn 90% bệnh nhân.

Co trợn mi trên có thể do cường cơ Muller, xơ hóa và rút ngắn cơ nâng mi trên cơ năng,
và/hoặc cường phức hợp cơ nâng mi-cơ trực trên thứ phát sau xơ hóa cơ trực dưới.
Tổn thương cơ ngoại nhãn
Bất thường vận nhãn thường gặp nhất là giới hạn liếc lên do xơ hóa cơ trực dưới, gây
song thị khi nhìn lên. Cơ bị ảnh hưởng đứng thứ 2 về mức độ phổ biến trên lâm sàng là cơ
trực trong, kế đến là phức hợp cơ trực trên/cơ nâng mi trên, và sau cùng là cơ trực ngoài.
Tuyến lệ
Mặc dù còn nghi ngờ nhưng có sự rối loạn chức năng tuyến lệ chính làm thay đổi sự
sản xuất nước mắt hoặc thành phần protein của nước mắt ở bệnh nhân BHMLQTG.
Tổn thương kết mạc và giác mạc
Giác mạc có thể bị tổn thương là do hở mi, hậu quả của lồi mắt, co trợn mi trên, mi
dưới, hở mi hoặc phối hợp nhiều lý do trên. Viêm giác mạc hở mi có thể có nhiều mức độ từ
bắt màu thuốc nhuộm nhẹ ở giác mạc cực dưới cho đến viêm giác mạc trầm trọng và thậm
chí loét giác mạc. Bệnh nhân cũng có thể bị viêm giác mạc rìa trên, đặc biệt là khi co trợn mi
trên xảy ra.
Đối với kết mạc, bệnh nhân có thể bị phù kết mạc và cương tụ mạch máu kết mạc và
thượng củng mạc trên chỗ bám cơ ngoại nhãn ở giai đoạn viêm của BHMLQTG.
Bệnh lý thần kinh thị
Tần suất bệnh lý thần kinh thị với biểu hiện giảm thị lực ở BHMLQTG dưới 5%. Tuy
nhiên, bệnh lý thần kinh thị là nguyên nhân mù mắt thứ phát phổ biến nhất trong
BHMLQTG. Bệnh khởi phát âm thầm và thường bị che lấp bởi các triệu chứng khác. Đa số
các trường hợp bệnh thần kinh thị là do thần kinh thị bị chèn ép khi cơ ngoại nhãn phì đại tại


13

đỉnh hốc mắt. Mặc dù những bệnh nhân thần kinh thị thường có lồi mắt, nhưng bệnh này
cũng có thể không kèm theo lồi mắt rõ rệt ở những người mà vách hốc mắt hạn chế hiệu quả
sự di chuyển về phía trước của nhãn cầu mặc dù áp lực hậu cầu tăng. Rất hiếm gặp là trường
hợp bệnh lý thần kinh thị không đi kèm với phì đại cơ ngoại nhãn.

1.1.6. Xét nghiệm chẩn đoán
Xét nghiệm miễn dịch
TRAb hiện nay được xem như là một kháng thể miễn dịch đặc hiệu trong việc phát
hiện BHMLQTG. Đó là vì trong nhiều trường hợp bình giáp mặc dù chỉ số FT3, FT4 của
bệnh nhân ở mức bình thường nhưng chỉ số TRAb lại cao hơn bình thường, mà TRAb chính
là chất chỉ thị thông báo rằng bệnh nhân đang mắc BHMLQTG.
Xét nghiệm hình ảnh
Để chẩn đoán BHMLQTG, hiện nay có ba loại xét nghiệm hình ảnh được sử dụng là
siêu âm mắt, chụp cắp lớp vi tính (CT-scan) và cộng hưởng từ (MRI). Mỗi loại xét nghiệm
hình ảnh trên đều có giá trị nhất định trong việc chẩn đoán BHMLQTG.
Siêu âm mắt có tác dụng sau trong chẩn đoán BHMLQTG: 1) Phát hiện sớm
BHMLQTG ở bệnh nhân có xét nghiệm miễn dịch không rõ ràng bởi vì nó có thể cho thấy
các tổn thương cơ ngoại nhãn; 2) Giúp phân biệt bệnh nhân đang ở giai đoạn hoạt tính hay
không hoạt tính của BHMLQTG dựa vào phản âm bên trong cơ ngoại nhãn ở giai đoạn hoạt
tính có biên độ thấp, còn ở giai đoạn không hoạt tính thì cao và không đều.
CT-scan có tác dụng sau trong chẩn đoán BHMLQTG: 1) Chẩn đoán bệnh lý thần
kinh thị trong BHMLQTG vì ở bệnh nhân BHMLQTG cơ ngoại nhãn ở 2 mắt dày lên và
mang tính đối xứng, có dạng hình thoi, bờ rõ trong khi chỗ bám gân cơ vào nhãn cầu vẫn
bình thường. Trường hợp không có biểu hiện điển hình thì vẫn có thể thấy tổn thương gân cơ
và có dấu hiệu mờ bờ cơ; 2) Giúp phát hiện kiểu phì đại cơ ngoại nhãn. Qua CT scan, chúng
ta cũng có thể bắt gặp phì đại tuyến lệ và có sự tái cấu trúc xương nhưng không thấy dấu
mòn xương.
MRI có tác dụng sau trong chẩn đoán BHMLQTG: 1) Phát hiện những dấu hiệu khó
thấy của bệnh thần kinh thị do chèn ép trong BHMLQTG 2) Giúp phân biệt giữa bệnh lý


14

hoạt tính và không hoạt tính bằng việc ghi nhận tăng dịch do viêm cấp cơ ngoại nhãn có thời
gian nghỉ T2 dài hơn do lượng dịch nhiều.

1.1.7. Điều trị BHMLQTG
Điều trị BHMLQTG bao gồm các điều trị triệu chứng BHMLQTG sau đây:
− Điều trị xung huyết mắt cấp tính: nên khuyên bệnh nhân ngưng hút thuốc bởi thói quen này
liên quan đến BHMLQTG. Trường hợp nhẹ thì điều trị gồm nằm đầu cao, nằm ngửa khi ngủ,
nhỏ nước mắt nhân tạo và đeo kính sậm màu khi ở ngoài trời. Đối với BHMLQTG mức độ
trung bình đến nặng, bệnh nhân có viêm hốc mắt, lồi mắt, các triệu chứng khó chịu của hốc
mắt nhiều hơn thì cần sử dụng corticoid, ức chế miễn dịch, xạ trị.
− Điều trị bệnh thần kinh thị do chèn ép: Điều trị bệnh thần kinh thị do chèn ép có thể bao gồm
corticoid liều cao, xạ trị, và giải áp hốc mắt.Giải áp hốc mắt có thể chỉ định khá khẩn cấp
cho bệnh lý thần kinh thị do chèn ép và viêm giác mạc hở mi với loét giác mạc.
− Điều trị rối loạn vận nhãn: Cách điều trị hiệu quả nhất là phẫu thuật. Tuy nhiên khi cho chỉ
định phẫu thuật, bác sĩ điều trị cần hoạch định cách tiếp cận để giữ tối ưu kết quả chức năng
và thẫm mỹ cho mắt của bệnh nhân. Bên cạnh đó bác sĩ điều trị cũng cần tuân thủ thứ tự
điều trị trong BHMLQTG: nếu có chỉ định giải áp thì nên thực hiện trước, sau đó phẫu thuật
cơ, và cuối cùng là phẫu thuật mi.
− Điều trị bất thường mi mắt: phẫu thuật mi mắt là điều trị duy nhất. Như đã trình bày ở trên,
phẫu thuật điều chỉnh co trợn michỉ nên thực hiện sau khi phẫu thuật hốc mắt hoặc cơ ngoại
nhãn bởi vì những phẫu thuật này có thể thay đổi vị trí mi mắt.
1.3 Khô mắt trong BHMLQTG
1.3.1. Sơ lược về khô mắt trong BHMLQTG
Khô mắt là một triệu chứng thường gặp gây khó chịu cho mắt ở các bệnh nhân mắc
BHMLQTG với hơn 85% bệnh nhân mắc BHMLQTG có biểu hiện[17, 30, 42].Một nghiên
cứu được thực hiện bởi Yeatts RP vào năm 2005 về chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân bị
mắc BHMLQTG. Nghiên cứu tìm hiểu các triệu chứng lâm sàng của BHMLQTG ảnh hưởng
như thế nào đến chất lượng cuộc sống của người bệnh. Kết quả nghiên cứu cho thấy người
BHMLQTG mắc các triệu chứng song thị, nhìn mờ và khô mắt cao hơn so với nhóm chứng
và chất lượng cuộc sống của họ giảm đáng kể so với người khoẻ mạnh[80].


15

Các triệu chứng đặc trưng của khô mắt trong BHMLQTG bao gồm nóng mắt, nhức
mắt và sợ ánh sáng. Ngoài ra ở bệnh nhân bị khô mắt mạn tính không có chữa trị sẽ có thể
nhìn mờ, giảm khả năng tạo nước mắt, và không thể dung nạp kính áp tròng. Các bất thường
bề mặt nhãn cầu cũng có thể xảy ra bao gồm viêm loét giác mạc, khiếm khuyết biểu mô giác
mạc, viêm giác mạc sợi và trong một số trường hợp nặng còn gây loét giác mạc[48, 49].
Chính vì những triệu chứng như vậy mà khô mắt trong BHMLQTG có tác động đáng kể đến
chức năng thị giác, sinh hoạt hằng ngày, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh
nhân[55].
1.3.2. Sinh bệnh học của khô mắt trong BHMLQTG
Mặc dù sinh bệnh học của khô mắt ở BHMLQTG chưa được hiểu rõ, nhưng một số
các nghiên cứu đã chỉ ra rằng cơ chế sau đây góp phần dẫn đến hiện tượng khô mắt ở bệnh
nhân mắc BHMLQTG.
Cơ chế cốt lõi của khô mắt trong BHMLQTG chính là sự tăng áp suất thẩm thấu trên
bề mặt nhãn cầu và sự mất ổn định của màn phim nước mắt. Vì nhiều yếu tố tác động trong
đó phải kể đến các triệu chứng của BHMLQTG như lồi mắt, co trợn mi, hoặc các yếu tố như
chớp mắt ít, tiếp xúc với môi trường gió… dẫn đến sự tăng bốc hơi nước trên bề mặt giác
mạc. Sự tăng bốc hơi nước làm ưu trương hoá phim nước mắt, gây tăng áp suất thẩm thấu
trên bề mặt nhãn cầu. Ở người bình thường áp suất thẩm thấu trên bề mặt nhãn cầu là 290,80
± 13,58 mOsm, thì ở bệnh nhân khô mắt do BHMLQTG áp suất thẩm thấu là 340,38 ± 18,74
mOsm.
Hiện tượng tăng áp suất thẩm thấu trên bề mặt nhãn cầu lại kích hoạt một loạt các yếu
tố viêm như IL-1β, TNF-α, MMP-9 dẫn đến tổn hại biểu mô bề mặt nhãn cầu và gây ra hội
chứng khô mắt[17, 30, 42]. Bên cạnh đó, BHMLQTG có sự thâm nhiễm của các
lymphocytes T vào các cơ ngoại nhãn cũng như mô liên kết hốc mắt. Chính các lymphocytes
T này cũng góp phần sản sinh ra các yếu tố viêm kể trên. Điều này càng làm tổn thương bề
mặt nhãn cầu và gây khô mắt trầm trọng hơn.


16

Yếu tố môi trường:
Gió nhiều, độ ẩmTăng
thấp bốc hơi nước mắt trên bề mặt nhãn cầu

Tăng áp suất thẩm thấu phim nước mắt
Triệu chứng BHMLQTG
Co trợn mi
Lồi mắt

Hoạt hóa MPAK+ NFB+
Mất ổn định phim nước mắt

IL-1+
TNF+
Thâm nhiễm lymphocytes T trong cơ ngoại nhãn và mô liên kết hốc mắt
MMPs

Mất tế bào đài, mucin, glycocalyx
Tổn thương, chết theo chương trình tế bào BM

Hình 1.1. Sơ đồ cơ chế sinh bệnh học của khô mắt trong BHMLQTG
1.3.3. Cách phân loại khô mắt trong BHMLQTG
Trong Hội Nghị Bệnh Lý Khô Mắt (DEW-Dry Eye Workshop), các nhà khoa học đã
phân độ khô mắt dựa theo mức độ trầm trọng như sau[12, 27]:
Bảng 1.3. Phân loại khô mắt theo mức độ trầm trọng của bệnh
Mức độ
trầm trọng
Cảm giác khó chịu

1

Nhẹ

2

3

4

và/hoặc ở mức độ trung bình, Trầm trọng, xảy Trầm trọng và

xảy ra đôi khi xảy ra đôi khi hoặc ra thường xuyên luôn luôn
dưới tác động mạn tính, có hoặc không

Rối loạn thị giác

của

môi không có tác động động

trường
Không

của môi trường
mỏi Đôi khi bị giới hạn

có

tác

của

môi

trường
Hoạt động bị giới Luôn
mạn

luôn

mắt/ mỏi mắt

hạn

tính và/hoặc có thể

Xung huyết kết

nhẹ
-/+

-/+

hoặc luôn luôn
+/-

mất chức năng
+/++

mạc
Nhuộm kết mạc

Nhuộm giác mạc

-/+
-/+

-/+
-/+

+
+

++
++


17

Dấu hiệu ở giác

-/+

mạc/
Nước mắt

Mảnh nhỏ, giảm độ Viêm giác mạc Viêm giác mạc
khum

dạng

TFBUT (giây)

Test Shirmer (mm/5

dịch dạng sợi, dịch

nhầy kết thành nhầy kết thành
cụm,

Mi mắt/
Tuyến Meibomian

sợi,

-/+

-/+

tăng

các cụm, tăng các

mảnh nhỏ
Thường xuyên

mảnh vụn, loét
Lông
xiêu,
sừng hóa, dính

-/+
-/+

≤10
≤10

≤5

mi nhãn cầu
Màng phim vỡ

≤5

ngay lập tức
≤2

phút)

Trong nghiên cứu này chúng tôi cũng phân độ các chỉ số TBUT và Schirmer test dựa
trên bảng phân độ này. Riêng các chỉ số đánh giá như cảm giác khó chịu, rối loạn thị giác,
xung huyết kết mạc … sẽ được đánh giá dựa trên Bảng OSDI được trình bày dưới đây.
1.3.4. Các phương pháp đánh giá khô mắt ở bệnh nhân BHMLQTG
Hiện nay để đánh giá tình trạng khô mắt ở bệnh nhân BHMLQTG, người ta thực hiện
ba phương pháp sau đây:
Test Schirmer
Dùng để đánh giá sự tiết xuất nước mắt bằng cách đặt một miếng giấy lọc nhỏ vào
giữa nhãn cầu và mi dưới. Có hai loại test Schirmer:
−

Test Schirmer I: Không nhỏ thuốc tê, đánh giá tiết xuất nước mắt trong tình trạng tự
nhiên, kể cả do kích thích vì bệnh ở mắt gây ra. Như vậy test này đánh giá tiết xuất toàn
bộ gồm tiết xuất cơ bản và tiết xuất phản xạ. Test Schirmer I tương đối đặc hiệu nhưng

độ nhạy còn thấp.

−

Test Schirmer II: Cách thực hiện như Test Schirmer I kết hợp kích thích niêm mạc mũi
dưới bằng que bông. Đoạn giấy thử ướt <15mm sau 5 phút là biểu hiện của tổn thương
tiết nước mắt phản xạ.

Test vỡ màng phim nước mắt (TBUT):


18

Đánh giá tính ổn định của phim nước mắt nếu trong nước mắt thiếu mucin thì màng
phim nước mắt không ổn định và chóng vỡ. Đây là một test quan trọng có giá trị tầm soát
rộng rãi và tính đặc hiệu cao. Có hai cách thực hiện test này:
−

Nhuộm Hồng Bengal: rất có giá trị trong khi khám bệnh khô mắt do Hồng Bengal bắt
màu những tế bào đã chết và hoại tử.

−

Nhuộm Fluorescein: dùng để phát hiện những trường hợp bắt màu của những tổn thương
trên bề mặt giác mạc.

Bảng Ocular Surface Disease Index (OSDI)
Bảng OSDI được xây dựng bởi một nhóm các nhà khoa học là một bảng phỏng vấn
gồm 12 câu hỏi chia thành 3 mục lớn. Các câu hỏi gồm có 5 mức độ là không có, thỉnh
thoảng, hay gặp, thường xuyên, luôn luôn tương ứng với số điểm từ 0-5.

Mục 1 (mục A) gồm 5 câu hỏi khảo sát các trải nghiệm liên quan đến mắt trong vòng
một tuần qua như mắt có nhạy cảm với ánh sáng hay không, mắt có cảm thấy cộm xốn hay
không…
Mục 2 (mục B) gồm 4 câu hỏi khảo sát các vấn đề về mắt gặp phải trong các công
việc như đọc sách, lái xe, làm việc với máy tính, xem tivi trong vòng 1 tuần qua.
Mục 3 (mục C) gồm 3 câu hỏi khảo sát mắt bệnh nhân có cảm thấy khó chịu trong
các tình huống bao gồm tiếp xúc với gió, môi trường khô hanh, môi trường có máy điều hoà.
Cộng các điểm từ mục A, B, C sẽ được tổng số điểm của các câu hỏi có câu trả lời là
D. Tổng số câu hỏi có câu trả lời là E. Chỉ số OSDI được tính theo công thức sau
D x 25
OSDI =
E
Bác sĩ điều trị sẽ đối chiếu điểm tính được với một thang đo màu sắc từ đó xác định
được phân độ khô mắt của bệnh nhân. Ví dụ, bệnh nhân có điểm OSDI là 37,5. Trong bảng
tra phân độ OSDI thì 37,5 nằm trong vùng đỏ nhạt. Vùng đỏ nhạt sẽ tương ứng với phân độ
từ nhẹ đến vừa, tức là bệnh nhân có tình trạng khô mắt từ nhẹ đến vừa.
BẢNG OSDI
Bệnh nhân có gặp các vấn đề sau đây trong 1 tuần trở lại đây?
Chói mắt


19

Côm xốn
Đau mắt
Nhìn mờ
Nhìn kém
Bệnh nhân có gặp khó khăn khi làm các công việc sau đây trong 1 tuần trở lại đây?
Đọc sách
Lái xe buổi tối

Làm việc máy tính
Xem tivi
Mắt bệnh nhân có cảm thấy khó chịu trong các điều kiện sau đây trong 1 tuần trở lại đây?
Tiếp xúc với gió
Môi trường khô hanh
Môi trường có sử dụng máy điều hòa

Hình 1.2. Bộ câu hỏi OSDI và thang đo màu phân độ chỉ số OSDI
Chỉ số OSDI có giá trị từ 0-100%, chỉ số càng cao thì mức độ khiếm khuyết càng cao.
Chỉ số OSDI là một bộ công cụ có tính giá trị cao trong việc đo lường khô mắt (bình thường,
nhẹ đến vừa, và nặng) và mức độ ảnh hưởng lên chứng năng thị giác.
1.3.5. Điều trị khô mắt trong BHMLQTG
Dựa vào mức độ trầm trọng của bệnh khô mắt, hội đồng DEW 2007 đã đưa ra một
phác đồ tham khảo để lựa chọn các phương pháp điều trị cho khô mắt như bảng sau[12, 54]:
Bảng 1.4. Các phương pháp điều trị khô mắt
Nước mắt nhân tạo
Thuốc mỡ/ dạng gel


20

Kính giữ ẩm
Các chất chống viêm (cyclosporin A và corticosteroids, các acid béo omega-3 dạng nhỏ)
Tetracyclines
Nút lỗ lệ
Các thuốc tăng tiết
Kính áp tròng bảo vệ
Các chất ức chế miễn dịch hệ thống
Phẫu thuật (kỹ thuật ghép màng ối, phẫu thuật mi, khâu dính mi)
Trong nghiên cứu này chúng tôi so sánh hiệu quả của nước mắt nhân tạo và

cyclosporin 0.05%, do đó việc đề cập sơ lược về hiệu quả điều trị khô mắt của nước mắt
nhân tạo là điều cần thiết.
Hiệu quả điều trị khô mắt của nước mắt nhân tạo
Nước mắt nhân tạo từ lâu đã được sử dụng để điều trị khô mắt. Điều trị bằng nước
mắt nhân tạo không chất bảo quản là một biện pháp hàng đầu để tránh gây độc do chất bảo
quản khi sử dụng nước mắt trong một khoảng thời gian dài. Hiệu quả điều trị của nước mắt
nhân tạo trong các trường hợp khô mắt đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu[24].
Cơ chế của nước mắt nhân tạo trong việc điều trị khô mắt chính là làm giảm áp suất
thẩm thấu của bề mặt nhãn cầu thông qua việc bù lớp nước của phim nước mắt. Chính việc
giảm áp suất thẩm thấu này đã hạn chế hoạt hoá phản ứng viêm tại bề mặt nhãn cầu từ đólàm
giảm sự chếttế bào ngoài lập trình, và cuối cùng là làm ổn định trở lại màng phim nước mắt.
Một số nghiên cứu sau đây đã chứng minh tính hiệu quả của nước mắt nhân tạo trong
điều trị khô mắt:

Nghiên cứu của Prabhasawat P Điều trị bằng nước mắt nhân tạo sodium hyaluronate
năm 2007[61]

vànước mắt nhân tạo HPMC/dextran đều có tác dụng tốt
trong điều trị bệnh nhân khô mắt. Tuy nhiên sodium
hyaluronate làm tăng chỉ số TBUT cao hơn có ý nghĩa

thống kê (p = 0,005) so với HPMC/dextran.
Nghiên cứu của Aragona năm Nước mắt nhân tạo chứa hypotonic có tác dụng tốt trong


21

2002[3]

việc điều trị khô mắt do hội chứng Sjogren. Nó làm cải

thiện điểm nhuộm hồng Bengal, TBUT và điểm bắt màu
fluorescein sau 90 ngày điều trị (p < 0,001)

1.4 Thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0.05%
Trong hơn 2 thập kỷ gần đây, cyclosporin A được sử dụng thành công như là một chất
điều biến miễn dịch hệ thống với vô số các công trình nghiên cứu đã tiến hành tìm hiểu cơ
chế tác dụng của nó. Năm 2003, một dạng công thức dùng trong nhãn khoa,
cyclosporin0.05% dạng nhũ tương nhỏ mắt, đã được FDA chấp nhận để điều trị các bệnh lý
khô mắt. Ngoài ra các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cũng chứng minh được cyclosporin
0.05% cũng có hiệu quả trong điều trị các rối loạn của bề mặt nhãn cầu khác gây ra do các
thành phần miễn dịch gây viêm như viêm bờ mi, khô mắt sau phẫu thuật Lasik, sự không
dung nạp khi đeo kính áp tròng, viêm kết giác mạc dị ứng, bệnh lý thải mảnh ghép, và viêm
nhu mô giác mạc do herpes. Bởi vì những rối loạn này thường không đáp ứng những trị liệu
thông thường, nên cyclosporin 0.05% dạng nhỏ mắt được kì vọng sẽ thay thế các liệu pháp
ức chế miễn dịch tại chỗ hay ức chế hệ thống gây độc[25].
1.4.1. Cơ chế tác dụng của cyclosporin 0.05%
Nghiên cứu về cơ chế tác dụng của thuốc ban đầu tập trung vào khả năng của phân tử
thuốc trong việc ức chế sự hoạt động của các tế bào lympho T. Sau này, cyclosporin được
đánh giá còn có những tác dụng khác nữa trên nhiều loại tế bào khác nhau, ví dụ như là sự
ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào.Những tác động của cyclosporin là nhờ
vào sự liên kết với 2 protein nằm trong bào tương có tên gọi là cyclophilin A và cyclophilin
D. Các cyclophilin là các men peptidyl-prolyl isomerase, chúng là các protein có khả năng
xúc tác cho việc sắp xếp các protein lạc chỗ.
Cyclosporin liên kết với cyclophilin A gây nên sự ức chế sự hoạt động của tế bào lympho T
Cơ chế cyclosporin ức chế hoạt động của lymphocytes T có thể tóm tắt bằng sơ đồ
dưới đây[28, 36]:
Trên màng tế bào T có các thụ thể đặc hiệu có thể liên kết với một số chất tương ứng
có trong môi trường. Khi các thụ thể này gặp được chất tương ứng, chúng sẽ kích hoạt một
loạt các phản ứng bên trong tế bào mà sản phẩm cuối cùng chính là Ca được giải phóng.

22

Ca giải phóng ra sẽ kích thích men calcineurin phosphatase, men này sẽ khử
phosphoryl NF-AT-PO4, là một yếu tố trong nhân giúp hoạt hoá tế bào T, trở thành NF-AT.
NF-AT sau đó sẽ di chuyển vào nhân tế bào, tại đây, nó sẽ kích thích quá trình dịch mã của
gen mã hóa cho IL-2 tạo ra IL-2. IL-2 chính là một trong nhiều miễn dịch trung gian góp
phần gây ra hiện tượng viêm tại các cơ quan đích[25, 36].
Cyclosporin khi được sử dụng sẽ kết hợp với cyclophilin A trong bào tương tế bào T
tạo thành phức hợp cyclosporin-cyclophilin A. Phức hợp này lại liên kết với men calcineurin
phosphatase từ đó ức chế quá trình đề phosphoryl hóa và ngăn chặn sự di chuyển của NF-AT
vào trong nhân. Kết quả cuối cùng là tế bào T không thể sản xuất được IL-2, do đó sẽ không
gây ra hiện tượng viêm tại các tổ chức ở mắt[28, 43, 53].
Cyclosporin liên kết với cyclophilin D chịu trách nhiệm ức chế quá trình chết theo
chương trình của tế bào
Khi có các tác động có thể gây tổn thương tế bào, một cầu vận chuyển gọi tắt là MPT
(mitochondrial permeability transition – sự chuyển đổi tính thấm của thể hạt) sẽ được mở ra
như là một phản ứng của tế bào trước kích thích gây tổn thương[50]. Một khi cầu vận
chuyển MPT được mở, các protein của thể hạt sẽ được giải phóng khỏi tương bào. Một số
protein sẽ tác động trực tiếp vào quá trình chết theo chương trình của tế bào chẳng hạn như
các protein là enzym xúc tác cho sự phân giải các acid nucleic sẽ làm thoái hóa DNA và một
số khác, ví dụ như cytochrome c, sẽ kích hoạt một loạt các enzym phân giải protein được gọi
là nhóm các protease trung gian trong quá trình chết theo tế bàonằm tiềm tàng trong dịch bào
tương[76].
Cyclosporinkhi được sử dụng sẽ liên kết với cyclophilin D trong bào tương và ức chế
sự mở kênh MPT từ đó hạn chế quá trình chết theo chương trình của các tế bào. Cơ chế ức
chế này của cyclosporinđã được chứng minh làm giảm một cách đáng kể sự chết theo
chương trình của các tế bào biểu mô kết mạc trong mẫu thử nghiệm trên chuột với bệnh khô
mắt.
Các nghiên cứu còn cho thấy phức hợp cyclosporin-cyclophilin A cũng có thể góp

phần vào sự ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào bằng cách khóa quá trình des


23

phosphoryl hóa và kết quả gây ra sự hoạt hóa của BAD, một protein hoạt động nằm ở bên
ngoài màng thể hạt[25].
1.4.2. Dược lực học của thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0.05%
Có nhiều tác dụng dược lý của thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0.05% lên bề mặt nhãn cầu
phù hợp với cơ chế tác dụng của thuốc[25].
Làm giảm sự hoạt hóa các tế bào lympho T
Ở bệnh nhân khô mắt, thông qua các dụng cụ phân tích đếm tế bào, các nhà khoa học
thấy rằng sự hiện diện của chất đánh dấu hoạt hóa miễn dịch HLA-DR tăng lên một cách rõ
rệt ở những tế bào biểu mô kết mạcphơi nhiễm với các cytokine gây viêm, chẳng hạn như
interferon-γ (IFN-γ),được sản xuất bởi các tế bào T hoạt hóa[18]. Lượng HLA-DR này
tương tự ở cả những bệnh nhân bị viêm kết giác mạc khô mắt do hoặc không do hội chứng
Sjogren.
Khi điều trị cho bệnh nhân khô mắt với nhũ dịch nhỏ mắt cyclosporin 0.05% trong 3
đến 6 tháng, kết quả cho thấy cylcosporin 0.05% mang lại hiệu quả rõ rệt trong việc làm
giảm mức HLA-DR một cách có ý nghĩa thống kê (p ≤ 0.034)[18]. Một nghiên cứu khác
cũng đã chứng minh rằng mức HLA-DR và CD11a, một dấu hiệu khác của các tế bào T hoạt
hóa, tồn tạitrong các mẫu sinh thiết kết mạc của bệnh nhân khô mắt đã trị liệu với nhũ dịch
nhỏ mắt cyclosporin 0.05% trong 6 tháng cũng giảm đáng kể (p ≤ 0.05). Như vậy, có thể
thấy điều trị khô mắt bằng thuốc nhỏ mắt cyclosporin0.05% làm giảm sự hiện diện của
HLA-DR ở biểu mô kết mạc, từ đó trực tiếp hoặc gián tiếp ức chế hoạt động của tế bào T
trong việc sản xuất các cytokine gây viêm[25].
Làm giảm các dấu hiệu của chết theo chương trình ở tế bào.
Khi phân tích biểu mô kết mạc ở bệnh nhân khô mắt, các nhà khoa học cũng phát
hiện thấy sự hiện diện của các dấu chỉ phân tử của quá trình chết theo chương trình ở tế bào
CD40, CD40L hay CD154, Fas cũng tăng lên rất nhiều so với biểu mô kết mạc ở người bình

thường[18].Một nghiên cứu cho thấy khi điều trị cho bệnh nhân khô mắt với nhũ dịch nhỏ
mắt cyclosporin 0.05% thì mức CD40, CD40L, và Fas giảm một cách đáng kể có ý nghĩa
thống kê (plần lượt là 0.049, 0.008, và ≤ 0.046)[18]. Những kết quả này cũng phù hợp với
các nghiên cứu tiến hành in vitro trên tế bào kết mạc của mẫu động vật khô mắt, trong đó
cyclosporin 0.05% đã làm giảm số lượng các tế bào biểu mô chết theo chương trình và nồng


24

độ caspase-3 hoạt hóa, một protease quan trọng trong quá trình chết theo chương trình của tế
bào. Các nghiên cứu bước đầu này đã gợi mở cho việc sử dụng cyclosporin trong việc ức
chế sự chết theo chương trình của các tế bào biểu mô trên bề mặt nhãn cầu[25].
Làm giảm các cytokine tiền viêm
Bên cạnh việc phát hiện HLA-DR, các dấu chỉ phân tử của quá trình chết theo tế bào,
các nhà khoa học còn thấy có sự tăng cao một số các cytokine tiền viêm như IL-1α, IL-1β,
IL-6, IL-8, TNF-α, và TGF-β1 trong nước mắt và/hoặc trong biểu mô kết mạc ở những bệnh
nhân khô mắt, đặc biệt là IL-6[18].Các mẫu sinh thiết từ bệnh nhân khô mắt được điều trị
với nhũ dịch nhỏ mắt cyclosporin 0.05% trong 6 tháng cho thấy sự giảm rõ rệt IL-6 mRNA
khi so sánh với trước khi điều trị. Kết quả này gợi ý rằng việc sản xuất các phân tử tiền viêm
trong biểu mô kết mạc của những bệnh nhân khô mắt có thể giảm đi nhờ điều trị với thuốc
nhỏ mắt cyclosporin 0.05%[25].
Hiệu quả trên biểu mô kết mạc và mật độ tế bào đài
Cyclosporin cũng có tác dụng hiệu quả trong việc làm giảm dị sản có vảy, một tình
trạng do sự tăng sinh và biệt hóa bất thường của biểu mô kết mạc, ở những bệnh nhân khô
mắt do thiếu hụt tuyến nước mắt. Một nghiên cứu cho thấy sau 6 tháng điều trị với nhỏ mắt
cyclosporin 0.05%, tỷ lệ phần trăm của dị sản có vảy, được đo bằng dấu hiệu phân chia tế
bào KI-67, đã giảm rõ rệt trong các mẫu sinh thiết kết mạc từ những bệnh nhân khô mắt
không do hội chứng Sjogren (p<0.05)[45].Điều này gợi ý rằng cyclosporin0.05% có tác
dụng làm bình thường hóa sự dị sản tạo vảy ở kết mạc do khô mắt.
Trong quá trình các tế bào biểu mô kết mạc tăng sinh tạo dị sản có vảy, một lượng các

tế bào đài kết mạc cũng bị mất đi. Các tế bào đài này có chức năng sản xuất mucin hòa tan
giúp duy trì độ nhớt cho phim nước mắt và hạn chế tối đa các điểm mỏng của phim nước
mắt, do đó khi tế bào đài mất đi, thì nồng độ mucin ở nước mắt của bệnh nhân khô mắt bị
giảm đi đến 14%. Một nghiên cứu cho thấy điều trị bệnh nhân khô mắt với nhũ dịch nhỏ mắt
cyclosporin 0.05% trong 6 tháng làm tăng mật độ các tế bào đài lên tới 191% (p=0.012), cao
gấp nhiều lần so với các bệnh nhân được điều trị với giả dược (p=0.013)[45].
1.4.3. Hiệu quả lâm sàng của nhũ dịch nhỏ mắt cyclosporin 0.05% trong điều trị khô
mắt
Hiệu quả trong điều trị viêm kết giác mạc khô mắt (Keratoconjunctivitis Sicca)[25]


25

Hiệu quả của nhũ dịch nhỏ mắt cyclosporin 0.05% trong điều trị viêm kết giác mạc
mắt được kiểm nghiệm lần đầu tiên trong một thử nghiệm lâm sàng mù đôi có kiểm soát
ngẫu nhiên[71].90 bệnh nhân với bệnh viêm kết giác mạc khô mắt có mức độ từ trung bình
cho đến nặng được phân chia thành các nhóm sử dụng cyclosporin 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.4%
hoặc giả dược3 lần/ngày trong 12 tuần (mỗi nhóm 16-20 bệnh nhân). Kết quả cho thấy
không có mối quan hệ rõ ràng giữa liều lượng và đáp ứng, nhưng cyclosporin 0.05% và
0.1% cho thấy những cải thiện rõ rệt ở triệu chứng của viêm giác mạc dạng chấm và nhuộm
hồng bengal so với số liệu nền[71].
Hiệu quả trong điều trị một số tình trạng rối loạn bề mặt nhãn cầu khác
Nhũ dịch cyclosporin 0.05% cũng được chứng minh hiệu quả trong việc làm giảm các
triệu chứng bề mặt nhãn cầu của các bệnh lý sau:
- Viêm bờ mi và rối loạn chức năng tuyến Meibomian[59, 66]
- Bệnh trứng cá đỏ ở nhãn cầu[60, 72]
- Khô mắt sau phẫu thuật Lasik[65, 67]
- Viêm kết giác mạc dị ứng[1, 14, 22, 35, 38]
- Sự không dung nạp kính áp tròng[39]
- Bệnh lý thải mảnh ghép[47, 64, 81]

- Viêm giác mạc do virus Herpes Simplex[63]
1.4.4. Cyclosporin 0.05% và điều trị khô mắt trong BHMLQTG
Hiện nay trên thế giới và tại Việt Nam, cyclosporin 0.05% đã được sử dụng tương đối
phổ biến để điều trị các bệnh lý khô mắt mức độ vừa và nặng. Đối với khô mắt trong
BHMLQTG, cyclosporin0.05% cũng đã được sử dụng tại các bệnh viện chuyên khoa mắt
trong cả nước trong những năm gần đây.
Cyclosporin 0.05% nhỏ mắt 2 lần/ ngày đạt nồng độ 450 – 620 ng/g đủ để có tác dụng
điều biến miễn dịch tại chỗ. Nồng độ này thấp hơn nhiều nồng độ toàn thân có tác dụng ức
chế miễn dịch khoảng 8 – 20 lần.Cyclosporin0.05% gần như không chuyển hóa tại mắt.
Nồng độ trong huyết thanh rất thấp < 0.1 ng/ml. Không thấy sự tích lũy thuốc trong thời gian
điều trị 12 tháng.
Cyclosporin 0.05% nhỏ mắt được chỉ định trong điều trị bệnh khô mắt. Tác dụng phụ
của cyclosporin 0.05% nếu có là bỏng rát mắt (17%), cương tụ kết mạc, chảy nước mắt, cảm
giác dị vật, ngứa mắt (1 - 5%).