Nghiên cứu phác đồ kết hợp hoá xạ trị ung thư phổi tế bào nhỏ và đánh giá kết quả điều trị

1
đặt vấn đề
Ung th phổi (UTP) là một trong những bệnh ung th thờng gặp. Bệnh đứng hàng thứ nhất ở nam giới và đứng
hàng thứ 4 ở nữ giới. Theo thống kê của IARC giai đoạn 20002003 [94], tần suất mắc chuẩn theo tuổi của UTP tại một số
vùng trên thế giới rất khác nhau và tỉ lệ UTP vẫn tiếp tục tăng
ở phần lớn các nớc trên thế giới: ở Châu Âu (2000) có khoảng
375.000 trờng hợp mới mắc, tỉ lệ nam/nữ 4,2/1 [203]. ở M,
thống kê của Hiệp hội ung th Hoa Kì, mỗi năm có khoảng
178.000 trờng hợp mới mắc trong đó có khoảng 26.000 trờng
hợp ung th phổi tế bào nhỏ (UTP-TBN) mới mắc và có khoảng
160.400 trờng hợp chết do UTP. ở Việt Nam, ghi nhận ung th
giai đoạn 2001-2004, tần suất mắc chuẩn theo tuổi ghi
nhận ở Hà Nội là 40,2/100.000 nam và 10,6/100.000 nữ [9].
Tần số mắc UTP tăng dần theo lứa tuổi. Tuổi thờng gặp từ
35 đến 75 tuổi, đỉnh cao ở lứa tuổi 55-65 tuổi [3] [6].
Hơn 90% UTP liên quan đến hút thuốc lá và hút thuốc thụ
động. Tỉ lệ tử vong theo ghi nhận của SEER (2002) [180] là
73,2/100.000 nam và 41,6/100.000 nữ. Dới 10% UTP sống
thêm đợc 5 năm và 80% chết trong vòng một năm sau chẩn
đoán. UTP gồm 2 nhóm chính: UTP không phải tế bào nhỏ
và UTP-TBN, mỗi nhóm có phơng pháp điều trị và tiên lợng
khác nhau. UTP-TBN chiếm tỉ lệ 20-25% tổng số UTP và là
một bệnh khác biệt với các khối u khác trong lồng ngực vì sự
tiến triển nhanh và sẽ dẫn đến tử vong, nếu không đợc chẩn
đoán và điều trị kip thời. Khoảng 60-70 % số bệnh nhân


2
(BN) đợc chẩn đoán ở giai đoạn lan tràn [95] [133] [151]. Vì
vậy, hoá trị đóng vai trò chủ yếu trong điều trị UTP-TBN.
Hoá trị kết hợp xạ trị lồng ngực có thể điều trị khỏi một số

BN UTP-TBN giai đoạn khu trú, hạn chế tái phát sớm và giảm
đợc liều lợng và độc tính của thuốc [23] [24] [44] [171] [196]
[201] [202]. Hoá trị (HT) có thể làm giảm nhẹ triệu chứng và
kéo dài thời gian sống thêm nhiều BN giai đoạn lan tràn [8].
Giai đoạn khu trú, nếu không điều trị, sống thêm 12-15
tuần và giai đoạn lan tràn chỉ sống thêm 6-9 tuần.
Hầu hết các công trình nghiên cứu trên thế giới từ
những năm 1980 trở lại đây đều cho rằng hoá-xạ trị phối
hợp kéo dài thời gian sống thêm, hạn chế tái phát sớm, giảm
đợc liều lợng và độc tính. Kết quả nghiên cứu của một số tác
giả trên thế giới đã công bố điều này: Pignon và CS (1992)
[166] nghiên cứu 2140 BN với 16 thử nghiệm so sánh hoá trị
(HT) đơn thuần và hoá-xạ trị phối hợp, kết quả đã có sự khác
biệt sống thêm 3 năm ở nhóm có xạ trị cao hơn 5,4% so với
HT đơn thuần. Nghiên cứu của Warde và Payne (1992) [211]
với 11 thử nghiệm cũng đa ra kết quả tơng tự và sống thêm
2 năm là 25% ở nhóm phối hợp xạ trị (XT). ở Việt Nam, một số
công trình nghiên cứu đã công bố cho thấy hoá-xạ trị kéo
dài thời gian sống thêm. Đặng Thanh

Hồng và CS (2004)

nghiên cứu 19 BN, sống 2 năm theo HT là 9,7% và hoá-xạ trị
là 15,5%; Võ Văn Xuân, Nguyễn Bá Đức (2004) nghiên cứu 46
bệnh nhân, sống thêm 3 năm là 27,1%. Tuy nhiên không có
nghiên cứu nào đề cập tới thứ tự thực hiện qui trình lồng


3
ghép hoá-xạ trị UTP-TBN. [10] [11] [23] [24] [25]. Mặt khác

có nhiều phác đồ hoá trị UTP-TBN, song ngời ta vẫn cha rõ
phác đồ nào có khả năng kéo dài thời gian sống thêm cho ngời bệnh. Từ những yếu tố đó, chúng tôi nghiên cứu đề tài:
" Nghiên cứu phác đồ kết hợp hoá-xạ trị ung th phổi tế
bào nhỏ và đánh giá kết quả điều trị ".
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và
phác đồ kết hợp hoá-xạ trị ung th phổi tế bào nhỏ tại
Bệnh viện K Hà Nội từ 1/1999 đến 12/2006.
2. Đánh giá đáp ứng, kết quả sống thêm theo phác đồ hoáxạ trị ung th phổi tế bào nhỏ và độc tính của phác
đồ.
Chơng 1
Tổng quan
1.1. Dịch tễ học của ung th phổi
1.1.1. Tần số và phân bố
Ung th phổi là bệnh hay gặp, đứng hàng thứ nhất
trong tất cả các loại bệnh ung th. Thống kê năm 2006, UTP
chiếm 12% tổng số ung th nói chung. Phân bố UTP có sự
khác nhau giữa các khu vực và các vùng dân c. ở Mỹ ung th
phổi là nguyên nhân dẫn đến tử vong ở cả nam giới và nữ
giới. Nó cũng là một xu hớng chung của nhiều nớc. Tỉ lệ mắc
chuẩn là 61/100.000 dân ở nam giới và 34/100.000 dân ở nữ
giới. Năm 1999 thống kê ở Mỹ, có khảng 171.600 trờng hợp mới
mắc ung th phổi và chiếm khoảng 31% tỷ lệ tử vong do


4
ung th ở nam giới và 25% tỷ lệ tử vong do ung th ở nữ giới, với
tổng số tử vong là 158.900. So với năm 1920 mới chỉ thấy có
956 trờng hợp ung th phổi đợc báo cáo và ung th phổi đợc
xem là một loại ung th ác tính hiếm gặp vào những năm

1950. Ung th phổi tăng cao nhất ở nam giới vào năm 1986:
87/100.000 ngời, và nó giảm xuống 80/100.000 ngời

năm

1991. Những trờng hợp mới mắc ung th phổi ở nữ giới tiếp
tục tăng lên và chiếm tới 42/100.000 ngời năm 1991 [160].
Nhìn chung, theo thống kê của Hiệp hội ung th Hoa Kì, mỗi
năm có khoảng 178.000 trờng hợp mới mắc và có khoảng
160.400 trờng hợp chết do UTP. Tỉ lệ ung th phổi TBN chiếm
khoảng 15% tổng số UTP, năm 2005 ớc tính ở Mĩ có khoảng
26.000 trờng hợp ung th phổi TBN mới mắc [83] [180].
ở Châu Âu: Hungary là nớc có tỉ lệ ung th phổi cao
nhất ở cả hai giới, tỉ lệ mắc ở nam 119,3/ 100.000 dân và
42,4/100.000 nữ giới. Thuỵ Điển có tỉ lệ nam giới mắc UTP
thấp nhất, 28,5/100.000 và nữ giới thấp nhất gặp ở các vùng
Malta 6,5/100.000; Síp 9,5/100.000.


5
90-120 60-90

30-60 1-30

Hình 1.1: Tỉ lệ mắc ung th phổi /100,000 dân ở các
vùng trên thế giới
Hungary
Ba lan
Bỉ
Lithuania

Hi lạp
ý
Latvia
Rumani
Estonia
CH Séc
Slovenia
Pháp
EU
Slovakia
Luxembourg
Tâ
y Ban Nha
Bungari
Síp
Đ an Mạch
Hà Lan
Đ ức
Ai Len
LH Anh
áo
Phần Lan
Bồ Đ ào Nha
Malta
Thuỵ Đ iển
0

Nam
Nữ
20

40

60

80

100

120

140

Tỉlệ/100,000 Dâ
n

Biểu đồ1.1: Tỉ lệ mắc chuẩn UTP theo tuổi/100,000 dân
của EU, 2006. (Cancereaseachuk.com) [231]
ở Châu á: Hồng Kông, Trung Quốc tỉ lệ mắc chuẩn là
75/100.000 dân ở nam giới và 31/100.000 dân ở nữ giới. ở
Chiềng mai, Thái lan tỉ lệ mắc chuẩn là 36/100.000 dân ở
nam giới và ở nữ giới là 30/100.000 dân. trong khi đó tỉ lệ
này ở Khon kaen là 17 và 5/100.000 [94].
1.1.2. Tỉ lệ tử vong


6
Tỉ lệ tử vong hàng năm là 50-80/100.000 dân và đứng
hàng thứ nhất trong tất cả các loại ung th. Theo ghi nhận của
SEER (2002) [180] tỉ lệ tử vong 73,2/100.000 nam và

41,6/100.000 nữ. Dới 10% ung th phổi sống thêm đợc 5 năm
và 80% chết trong vòng một năm sau chẩn đoán.
1.1.3. Ghi nhận ung th ở Việt Nam
ở Việt Nam, theo thống kê của Phạm Hoàng Anh và CS,
tại Hà Nội từ năm 1996-1999, ung th phổi đứng hàng thứ
nhất ở nam giới với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 31/100.000
dân và đứng hàng thứ t ở nữ giới sau ung th vú, dạ dày, đại
trực tràng với tỉ lệ mắc 6,7/100.000 ngời [1].
Ghi nhận ung th tại 5 tỉnh thành giai đoan 2001-2004,
có 20.599 nam giới và 6.835 nữ giới. Tỉ lệ nam/nữ xấp xỉ
3/1. Dựa trên ghi nhận ung th của 5 tỉnh, thành phố trên, ớc
tính số ca mới mắc trung bình hàng năm là từ 27,6 40,2/100.000 ngời. Tỉ lệ cao nhất là Hà Nội và thấp nhất là
Huế. Hà Nội, UTP đứng hàng thứ nhất ở nam giới với tỉ lệ
mắc 39,8/100.000 nam và đứng hàng thứ 3 ở nữ giới với tỉ
lệ 10,5/100.000. Hải Phòng, tơng tự nh Hà Nội, tỉ lệ mắc
bệnh ở nam giới là 22,4/100.000 và 6,4/100.000 nữ giới, Thái
Nguyên, 26,8/100.000 nam giới và 5,3/100.000 nữ giới. Thừa
Thiên-Huế, có tỉ lệ mắc bệnh thấp nhất trong cả nớc, bệnh
đứng hàng thứ 3 ở nam giới với tỉ lệ mắc 10,8/100.000 và
đứng hàng thứ t ở nữ giới, tỉ lệ mắc 3,6/100.000. Cần Thơ,
UTP đứng hàng thứ 4 ở nam giới sau ung th gan, dạ dày và


7
đại trực tràng. Tỉ lệ mắc là 14,1/100.000 nam giới và đứng
hàng thứ 6 ở nữ, tỉ lệ 6,6/100.000 nữ giới [9].

Biểu đồ 1.2. Tỉ lệ mắc ung th phổi theo giới ở một số tỉnh
thành trong nớc giai đoạn 2001 -2004
1.1.4. Nguyên nhân của ung th phổi

1.1.4.1. Hút thuốc lá
Hơn 90% bệnh nhân UTP liên quan chặt chẽ với hút
thuốc lá, kể cả hút thuốc thụ động. Theo Tổ chức Y tế thế
giới, mỗi năm xấp xỉ 3 triệu ngời trên toàn thế giới đã chết
mà nguyên nhân là do hút thuốc lá. Những ngời nghiện
thuốc lá bị giảm tuổi thọ trung bình khoảng 15 năm. Hút
thuốc lá làm tăng tỉ lệ UTP lên tới 22 lần so với ngời không hút
thuốc lá ở nam và 12 lần đối với nữ. Mặc dù những nguy cơ
gây ung th do hút thuốc lá đã đợc cảnh báo nhiều nhng trên


8
45 triệu ngời vẫn hút thuốc lá, trong đó ở Mĩ có khoảng 2,4
triệu ngời ở tuổi vị thành niên (theo tổ chức Y tế Mỹ) [31]
[131] [198].
1.1.4.2. Các yếu tố khác
Các hoá chất công nghiệp: Amiăng, các chất phóng xạ,
các chất màu, Radon, nikelvv. Đột biến gene
1.2. Phát hiện và chẩn đoán sớm
1.2.1. Thăm khám và sàng lọc nhóm có nguy cơ cao
Các triệu chứng của ung th phổi giai đoạn sớm thờng
âm thầm, lặng lẽ, bệnh tiến triển rất đa dạng. Do vậy cần
sàng lọc ở những ngời có nguy cơ cao: Những ngời nghiện
hút thuốc lá. Những ngời tuổi trên 40 và có tiền sử viêm phế
quản mãn hoặc các bệnh hô hấp điều trị nội khoa kéo dài.
Hoặc có tiền sử tiếp xúc với hoá chất công nghiệp độc hại:
amiăng...vv.
1.2.2. Chẩn đoán hình ảnh
1.2.2.1. Chụp X quang thờng quy
Sàng lọc ung th phổi bằng X quang thờng quy đã đợc

ứng dụng rộng rãi, theo Masters và CS [133] để chẩn đoán
sớm ung th phổi cần kiểm tra những ngời có nguy cơ cao,
kết hợp chụp X quang phổi và xét nghiệm tế bào đờm 4
tháng/lần, tỷ lệ phát hiện ở ngời không có biểu hiện lâm
sàng 48/100.000 dân. Một nghiên cứu sàng lọc ở cộng đồng
đã xác định đợc 116 bệnh nhân UTP, trong đó 50% bệnh
nhân đợc phát hiện ở giai đoạn I, so với 8,2% số trờng hợp ở
nhóm bệnh nhân đã có biểu hiện lâm sàng (Manser và CS


9
[131], Tsukada và CS, 2001 [198]). Nghiên cứu của Sagawa và
CS (2001) [173] đã kết luận: sàng lọc ung th phổi hàng năm
ớc tính có khả năng giảm đợc tỷ lệ UTP khoảng 40-60%.
X quang thờng quy cho giá trị chẩn đoán xác định các
di căn hạch ở trung thất là thấp, độ nhạy xấp xỉ 60%. Các
khối u T1 lâm sàng, di căn các hạch trung thất là khoảng
22%. Các bệnh nhân bị u phổi ở vùng trung tâm sẽ có di căn
hạch 32% ở vùng trung thất. 15% số bệnh nhân có u T1 và
hình ảnh trung thất bình thờng sẽ có những hạch di căn ở
vùng trung thất sau khi chụp CLVT [184] hoặc chụp PET,
PET/CLVT [132] [156] [220] [221].
1.2.2.2. Siêu âm chẩn đoán
Chẩn đoán ung th phổi, siêu âm giúp cho việc chẩn
đoán giai đoạn chính xác hơn bằng cách đánh giá các tổn
thơng di căn xa vào các tạng và các cơ quan. Siêu âm phát
hiện các di căn vào gan, di căn hạch, tuyến thợng thận, di căn
vào tiểu khung. Ngoài ra, siêu âm còn giúp chúng ta phát
hiện các tổn thơng phối hợp khác, giúp cho quá trình điều
trị tốt hơn.

1.2.2.3. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT)
Chụp CLVT là một kỹ thuật có hiệu quả đối với việc
đánh giá các tổn thơng nghi ngờ ở phổi và vùng trung thất.
CLVT đánh giá di căn hạch rốn phổi và trung thất.
Tính chính xác của chụp cắt lớp để xác định những di
căn hạch ở vùng trung thất thay đổi rất lớn với độ nhạy từ 5195% [184]. Kích cỡ các hạch bạch huyết là > 1cm theo đờng


10
kính lớn nhất đợc chấp nhận là một chỉ tiêu đánh giá di căn
các hạch bạch huyết. Xấp xỉ 8 -15% số bệnh nhân chụp
CLVT đợc đánh giá âm tính khi hạch ở trung thất kích thớc <
1cm. Tuy nhiên, việc phát hiện hạch ở vùng trung thất tối u
nhất là khi phẫu thuật. Các hạch ở vùng trung thất > 2cm,
90% là hạch di căn, các hạch bạch huyết từ 1-2 cm sẽ có 50 %
di căn hạch và từ 1-1,5 cm di căn hạch chiếm từ 15-30 %
[219]. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo độ tin cậy của CLVT xác
định di căn hạch trung thất với độ nhạy là > 80% và dự báo
giá trị âm tính cao (> 85%) [107].
CLVT đánh giá khối u nguyên phát
- Xâm lấn màng phổi: Các nghiên cứu cho thấy rằng:
các nốt ở màng phổi hoặc dày màng phổi là dấu hiệu di căn
màng phổi, ngay cả khi không có tràn dịch màng phổi.
- Xâm lấn thành ngực: CLVT xác định xâm lấn thành
ngực bởi khối u với độ nhạy từ 38-87% và độ đặc hiệu 4090% [135] [184] [219]. Dấu hiệu xâm lấn thành ngực có thể
bao gồm mất cấu trúc, khối u xâm lấn vào thành ngực, khối
u lớn liên tục với thành ngực. Ratto và CS nghiên cứu 112 bệnh
nhân cho thấy độ nhạy là 83% và độ đặc hiệu là 80%
[168]. Watanabe và CS [212] chụp CLVT cho 12 bệnh nhân
UTP, độ nhạy là 100%, độ đặc hiệu là 80% và độ tin cậy

là 88%.
- Xâm lấn trung thất: Một vài nghiên cứu sử dụng CLVT
để xác định xâm lấn trung thất và dự đoán khả năng cắt


11
bỏ khối u. Độ tin cậy để phân biệt giữa T0-1 và T3-4 đã đợc
báo cáo là 56-89% [160].
CLVT xác định di căn xa
Nghiên cứu mổ tử thi ở bệnh nhân ung th phổi giai
đoạn cuối là rất cao (93%) bao gồm: di căn gan 33-40%,
tuyến thợng thận 18-38%, não 15-43%, thận 16-23% và di căn
hạch ổ bụng 29% [26].
Phân tích 95 bệnh nhân ung th phổi TBN, N0 trên
CLVT, Tác giả Schonfeld và CS (1994) [179] đã đa ra bằng
chứng khối u lan tràn ra ngoài lồng ngực 24/95 (27%) trong
đó di căn não 10, gan 6, xơng 8, tuyến thợng thận 6 và phần
mềm 2 trờng hợp. Một nghiên cứu khác trên 146 bệnh nhân
còn trong giai đoạn khu trú, tỉ lệ di căn xa là 30/146 (30%)
đợc phát hiện bằng CLVT [26].
1.2.2.4. Chụp cộng hởng từ
Chụp cộng hởng từ không đợc sử dụng thờng quy để
đánh giá những bệnh nhân bị ung th phổi. Tuy nhiên, có
những u điểm khác với CLVT vì khả năng thấy rõ những cấu
trúc mạch và thần kinh. Vì vậy, chụp cộng hởng từ đợc sử
dụng đánh giá những bệnh nhân có u ở vùng đỉnh phổi
(thuỳ trên hoặc ung th rãnh trên), đánh giá tình trạng di căn
hạch trung thất, đặc biệt là các trờng hợp nghi ngờ di căn não
[46] [129] [167].
1.2.2.5. Chụp xạ hình

Chụp xạ hình phổi đợc thực hiện bằng cách tiêm vào
tĩnh mạch Technitium 99m (Te99m) với thời gian bán huỷ 6


12
giờ, ngời ta nghiên cứu sự phân bố của chất phóng xạ trên hệ
mạch máu của phổi đợc ghi lại bằng máy SPECT.
Là một phơng pháp chụp đơn giản, không tốn kém. Phơng pháp này cho rất ít thông tin, độ nhạy thấp và thờng đợc chỉ định chụp khung xơng toàn thân để đánh giá tình
trạng di căn xơng. Mặt khác, chụp xạ hình đánh giá di căn
não, độ nhạy thấp hơn so với chụp CLVT. Vì thế, nó chỉ đợc
sử dụng để đánh giá mức độ di căn xa, nhất là di căn vào xơng [142] [173].
1.2.2.6. Chụp cắt lớp bằng phóng xạ PET, PET/CLVT
Chụp PET
Hiện nay, PET là phơng tiện quan trong trong chẩn
đoán ung th, cả về chẩn đoán và đánh giá tổn thơng còn
lại, lập kế hoạch xạ trị cũng nh tiên lợng bệnh [86]. Giá trị của
PET trong việc đánh giá giai đoạn tại chỗ và lan tràn của UTPTBN cung cấp những hình ảnh hữu hiệu cho điều trị và đa ra những chỉ định mới nhất [137].
PET đa ra những tiêu chuẩn vàng trong việc đánh giá
các khối u đặc của phổi, hạch trung thất hoặc các ổ di căn,
PET chứng minh các dấu hiệu tổn thơng giữa u lành và u ác
tính [56] chính xác hơn chụp cắt lớp vi tính. Trong việc
đánh giá di căn lan tràn hạch vùng, PET chính xác hơn CLVT
[48] [71] [73] [83] [85] [89]. PET đợc sử dụng bổ sung cho
các hình ảnh quy ớc trong việc xác định di căn lan tràn, nó
có thể xác định các tổn thơng di căn hoặc loại trừ các tổn
thơng nghi ngờ ác tính trên phim quy ớc [72] [124]. Âm tính


13
giả có thể do khối u nhỏ hơn 1 cm bởi vì PET dựa theo

nguyên lí chuyển hoá của tế bào ác tính. Lowe và CS [124],
đa ra độ nhạy 80% đối với tổn thơng dới 1,5 cm so với 92%
với tổn thơng lớn hơn. Nomori và CS [156], nghiên cứu 136 trờng hợp tổn thơng dới 3 cm, có 20 trờng hợp u < 1 cm PET
âm tính và 8/20 trờng hợp trong số đó là ác tính. Âm tính
giả cũng có thể là do u chuyển hoá thấp nh: u carcinoid, ung
th biểu mô tiểu phế quản phế nang [72]. Dơng tính giả, do
hấp thụ FDG của các tổn thơng viêm nhiễm nh: viêm phổi,
lao phổi, bệnh sarcoidosis [124] [156] [221].
PET cũng có thể mang lại nhiều lợi ích trong việc đánh
giá dịch màng phổi [89]. Fritscher và CS [75] nghiên cứu 35
bệnh nhân ung th phổi tràn dịch đã đợc xác định trên
CLVT, kết quả đã thay đổi bởi PET. Độ nhạy, độ đặc hiệu
và độ tin cậy PET là 89%, 94%, và 91%. Tỉ lệ dự báo âm
tính cao của PET trong UTP tràn dịch màng phổi có thể hạn
chế số lần chọc tháo dịch hoặc nội soi màng phổi.
Chụp PET/CLVT
Kết hợp của cả 2 kỹ thuật này có thể cho kết quả chính
xác tới trên 95% các trờng hợp [57] [209]. PET/CLVT đợc sử
dụng để đánh giá tình trạng di căn hạch trung thất của ung
th phổi [48]. Mặt khác PET/CLVT còn đợc sử dụng trong việc
lập kế hoạch điều trị [66] [72] và đánh giá tình trạng tổn
thơng còn lại sau phẫu thuật và tình trạng tái phát sau điều
trị [71] [110].


14
Nghiên cứu của Fischer và CS (2006) [71], Fischer và CS
(2003) [75] thực hiện phối hợp PET/CLVT và so sánh với các phơng pháp chẩn đoán quy ớc (CLVT, xạ hình xơng, hoá mô
miễn dịch) để đánh giá giai đoạn của ung th phổi TBN
trên 29 bệnh nhân, kết quả 5/29(17%) chuyển sang giai

đoạn lan tràn.
1.3. Chẩn đoán nội soi-sinh thiết
1.3.1. Nội soi phế quản
Soi phế quản bằng ống mềm là một kỹ thuật chuẩn để
đánh giá những bệnh nhân bị ung th phổi nguyên phát,
đóng vai trò quan trọng nhất để xác định bệnh lí phế
quản. Phơng pháp này cho phép khám kỹ lỡng từ vùng trên
thanh môn của thanh quản, khí quản, vùng phế quản. Trạng
thái u (T) đợc xác định bằng cách đo khối u sát với cựa phế
quản và các nhánh phế quản. Những tổn thơng nhìn thấy
qua nội soi việc chẩn đoán tế bào học chính xác có thể đạt
tới 90% các trờng hợp. Với những tổn thơng vùng trung tâm,
những công trình nghiên cứu về tế bào học qua chọc kim
xuyên thành phế quản, rửa và chải phế quản, kết hợp với sinh
thiết sẽ cho kết quả chẩn đoán cao tới 95% [13]. Những tổn
thơng ở ngoại vi không nhìn thấy bằng nội soi có thể đợc
chẩn đoán tế bào từ việc rửa và chải phế quản có thể chẩn
đoán chính xác từ 50-60% bệnh nhân [16] [60]. Những
công trình nghiên cứu về tế bào học bằng cách chọc hút
xuyên phế quản (TBNA) sẽ cho kết quả chẩn đoán với mức rất
cao. Rửa phế quản - phế nang áp dụng với các u ngoại vi [13].


15
Dragan và CS (1996) [60], Trần Văn Sáu (2006) [16] đã báo
cáo kết quả nghiên cứu các kĩ thuật xâm nhập để chẩn
đoán UTP, tác giả đa ra nhận xét: Việc kết hợp các kĩ thuật
trên cùng một bệnh nhân sẽ làm tăng khả năng chẩn đoán,
Đối với khối u trung tâm kết hợp 3 kĩ thuật sinh thiết phế
quản, chải và rửa phế quản cho độ nhạy là 90,85% và độ

đặc hiệu là 94,44%. Với khối u ngoại vi, phối hợp chọc xuyên
thành ngực và rửa phế quản phế nang có độ nhạy là 73,91%
và độ đặc hiệu là 91,67%.

Hiện nay, kĩ thuật soi phế

quản đợc ứng dụng rộng rãi trong chẩn đoán ung th phế quản
phổi ở nhiều trung tâm trên thế giới cũng nh ở Việt Nam.
1.3.2. Sinh thiết bằng chọc hút qua da xuyên thành
ngực vào phổi- TTNA
Sinner (1979) [186] áp dụng kỹ thuật này trên 2.726
bệnh nhân với 5.300 lần sinh thiết, đạt kết quả dơng tính
91%. Chẩn đoán chính xác đợc xác định bằng các mẫu tế
bào. TTNA đợc áp dụng nghiên cứu chẩn đoán UTP cho kết
quả nh sau: độ tin cậy 89%, độ nhạy là 99% và độ đặc
hiệu là96%. Chẩn đoán dơng tính có giá trị 99%, 70% giá
trị chẩn đoán âm tính, hiệu quả 91%; 0,8% dơng tính giả
và 8% âm tính giả [16] [50] [78] [182]. TTNA kết hợp với nội
soi huỳnh quang hoặc CLVT trong chẩn đoán các bệnh lý
phế quản-phổi [60]. Phơng pháp này đợc tiến hành thực
hiện dới sự hớng dẫn của CLVT. Kim Chiba cỡ 22 đợc gắn với
khoá và một bơm tiêm xuyên qua thành ngực vào khối u lấy
tổ chức để chẩn đoán mô bệnh học và tế bào. Các biến


16
chứng sau khi chọc hút có thể gặp: tràn khí màng phổi 2028% và 5-7% phải đặt sonde màng phổi dẫn lu khí, ho ra
máu tạm thời 24%. Các tế bào u có thể dính vào kim khi chọc
hút và cấy ra thành ngực đã đợc báo cáo nhng tỉ lệ thấp. ở
Việt Nam, kĩ thuật PCNA/TTNA đợc Ngô Qúy Châu (1996)

[7], Trần Văn Sáu (2006) [16] áp dụng nghiên cứu giá trị chẩn
đoán UTP phế quản của sinh thiết phổi hút kim nhỏ qua
thành ngực cho tỉ lệ dơng tính cao (83,3%) và mang lại
hiệu quả trong chẩn đoán UTP. Đặc biệt là những trờng hợp
khó chẩn đoán (U< 2 cm).
1.3.3. Nội soi chọc hút xuyên thành phế quản -TBNA
Kĩ thuật này đợc Schieppatti áp dụng năm 1958 khi nội
soi phế quản
bằng ống cứng, đợc dùng phổ biến nhất đối với các vùng tổn
thơng ngoại vi, cho hiệu quả chẩn đoán cao. Hiện nay, TBNA
đợc ứng dụng rộng rãi trong các trung tâm chẩn đoán các
bệnh lí phổi, TBNA đợc thực hiện tốt nhất với thiết bị soi
huỳnh quang để xác định chính xác vị trí tổn thơng.
TBNA đánh giá các tổn thơng hạch bạch huyết ở trung thất:
cho tỷ lệ dơng tính 60% ở bệnh nhân có hạch di căn trên
2cm. Chokhani R (2003) [50] thực hiện TBNA cho 20 trờng
hợp, kết quả dơng tính 59%. Hermens (2003) [92] thực hiện
TBNA cho 106/264 bệnh nhân chẩn đoán UTP, kết quả mô
bệnh học dơng tính 63/106 (59%) và 20/106 (26%) bệnh
nhân hạch trung thất dơng tính. ở Việt Nam, kĩ thuật TBNA
đợc Nguyễn Chi Lăng và CS (1992) [13] áp dụng nghiên cứu


17
chẩn đoán UTP bằng kĩ thuật soi phế quản ống mềm, chọc
dò xuyên thành phế quản và chải rửa mù cho tỉ lệ dơng tính
cao.
1.3.4. Nội soi lồng ngực
Nội soi lồng ngực đã đợc Jacovacus, một nhà nội khoa
Thuỵ Điển tiến hành vào năm 1910. Soi lồng ngực cho phép

có thể nhìn đợc toàn bộ các phần bề mặt phế mạc ở trung
thất: lá thành và lá tạng. Sinh thiết các tổn thơng nghi ngờ di
căn màng phổi, các bệnh lý về ung th màng phổi kết hợp.
Phơng pháp này có giá trị bổ trợ đối với soi trung thất cổ và
mổ trung thất trớc. Có thể soi tới các vùng quanh khí quản,
vùng rốn phổi và các hạch ở cửa sổ động mạch chủ phổi.
Roviaro và CS [170] đã dùng soi lồng ngực để đánh giá về
các giai đoạn, khả năng phẫu thuật và hạn chế phẫu thuật
lồng ngực để thăm dò. Hiện nay, nội soi lồng ngực ít đợc
thực hiện vì các biến chứng của nó và các kĩ thuật cao thay
thế phơng pháp này.
1.4. Mô bệnh học ung th phổi tế bào nhỏ
1.4.1. Nguồn gốc UTP- TBN
Nghiên cứu của các nhà mô bệnh học và UT học cho
thấy rằng: UTPTBN bắt nguồn từ lớp biểu mô của phế quản thuỳ và phế
quản phân thuỳ hơn
là tiểu phế quản và phế nang. Các tế bào UT thờng xuất
phát từ những tế bào


18
nội tiết ở lớp niêm mạc phế quản và thờng sản sinh ra những
đa peptid ngấm vào cơ thể tạo nên những hội chứng cận
ung th (vú to ở nam giới, sng đau các khớp) [51] [93]. Lần
đầu tiên đợc Barnard ghi nhận vào năm 1926 (trớc đó đợc gọi
là sacôm tế bào lúa mạch của trung thất) [40] [52] và đợc
thống nhất gọi là UTP-TBN cho đến nay. Ngày nay, do nguồn
gốc xuất phát của tế bào nên UTP-TBN đợc xếp vào nhóm
ung th thần kinh nội tiết [95].
1.4.2. Phân loại mô bệnh học

1.4.1.1. Phân loại của Kreyberg năm 1962
Phân loại của Kreyberg chia làm 2 nhóm mô bệnh học
sau:
- Ung th biểu mô tế bào lúa mạch
- Ung th biểu mô tế bào đa diện
1.4.1.2. Phân loại của WHO năm 1967
- Ung th biểu mô tế bào giống lymphô bào
- Ung th biểu mô tế bào đa diện
- Ung th biểu mô tế bào hình thoi
- Loại khác (Other)
1.4.1.3. Phân loại của WHO năm 1981
Năm 1981, WHO đã phân loại ung th biểu mô tế bào
nhỏ thành 3 nhóm nhỏ [216]:
- Ung th biểu mô tế bào lúa mạch
- Ung th biểu mô tế bào trung gian
- Phối hợp của ung th tế bào lúa mạch
1.4.1.4. Phân loại của IASLC năm 1988


19
Năm 1988, hiệp hội Quốc tế nghiên cứu ung th phổiIASLC [95] đã phân chia thành 3 nhóm, nhng căn bản vẫn
giữ qui tắc phân loại trên. Phân loại này đã đợc Hiệp hội
quốc tế phòng chống ung th và Tổ chức Y tế thế giới (WHO)
thống nhất để phân loại mô bệnh học UTP-TBN [214].
- Ung th biểu mô tế bào nhỏ.
- Ung th biểu mô tế bào nhỏ phối hợp với tế bào lớn.
- Ung th biểu mô tế bào hỗn hợp (phối hợp với các loại khác
của phổi: UTBM vảy, UTBM tuyến)
Có nhiều cách phân loại mô học của UTP-TBN, tuy nhiên
phân loại năm 1988 của hiệp hội Quốc tế nghiên cứu ung th

phổi đã đợc Tổ chức Y tế thế giới công nhận và áp dụng rộng
rãi trong phân loại UTP-TBN.
1.4.2. Mô học
Ung th biểu mô tế bào nhỏ là loại hay gặp đứng hàng
thứ ba trong ung th phổi, chiếm 20 -25% và điều đáng chú
ý để phân biệt với các loại khác là khả năng xâm lấn rộng,
thờng biểu hiện dới dạng lan toả. Chúng là loại có liên quan
nhiều nhất tới hút thuốc lá và có tiên lợng xấu [2] [17] [197]
[217].
1.4.2.1. Ung th biểu mô tế bào nhỏ
Đại thể
Khối u thờng có ranh giới không rõ, diện cắt mềm, màu
trắng xám. Vị trí khối u hay nằm ở vùng ngoại vi. Tính chất
xâm lấn của u thờng quan sát rõ trên đại thể. Giai đoạn


20
muộn có thể thấy lòng phế quản bị bít tắc hoàn toàn bởi
tổ chức u.
Vi thể
Khối u ác tính bao gồm các tế bào nhỏ với bào tơng
hẹp, ranh giới giữa các tế bào khó xác định, chất nhiễm sắc
mịn, hạt nhân không nhìn thấy. Các tế bào tròn, hình
trứng, hoặc hình thoi, tỷ lệ nhân chia cao. Tỷ lệ nhân chia
trong ung th biểu mô tế bào nhỏ trung bình 60-70 trên mm 2
vi trờng và có thể lên tới 200 nhân chia. Mật độ nhân chia
cao là yếu tố quan trọng để phân biệt UTBM tế bào nhỏ với
u carcinoid. Hoại tử u thờng hay gặp và di căn do tính chất
phát triển nhanh của khối u [197].

Hình1.2: Ung th biểu mô tế bào nhỏ. Nhuộm HE x 400
lần
(Tạ văn Tờ, Võ văn Xuân, Bệnh viện K. KC10-06, 2005)
1.4.2.2. Ung th biểu mô tế bào nhỏ phối hợp với tế bào lớn.


21

Hình 1.3: Ung th biểu mô tế bào nhỏ phối hợp với tế
bào lớn.
(Tạ văn Tờ, Võ văn Xuân, Bệnh viện K. KC10-06, 2005)
Giống nh ung th biểu mô tế bào nhỏ, một tỷ lệ nhỏ ung
th biểu mô
thần kinh nội tiết tế bào lớn không đồng nhất về mô học. Có
nhiều đặc điểm
giống nhau về lâm sàng, dịch tễ học, tỷ lệ sống thêm và
đặc tính nội tiết của cả ung th thần kinh nội tiết tế bào lớn
và của tế bào nhỏ [28].
1.4.2.3. Ung th biểu mô tế bào hỗn hợp


22

Hình1.4: Ung th biểu mô tế bào hỗn hợp TBN và tế bào
tuyến
(Tạ văn Tờ, Võ văn Xuân, Bệnh viện K. KC10-06, 2005)
Ung th biểu mô tế bào nhỏ phối hợp với các thành phần
khác không phải tế bào nhỏ, thờng là ung th biểu mô tuyến,
vảy hoặc tế bào lớn, ít gặp phối hợp với ung th biểu mô tế
bào khổng lồ hoặc hình thoi. Các tế bào nhỏ xen kẽ những

tế bào nhân kích thớc lớn, bào tơng rộng [93] [130] [197].
1.5. Đặc điểm bệnh học
1.5.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của UTP-TBN rất phong phú và
biểu hiện sớm do bệnh tiến triển nhanh, xâm lấn rộng và di
căn sớm [3] [6] [15] [67] [148] [160] [163] [209].


Ho khan kéo dài, đôi khi ho có đờm hoặc đờm lẫn máu
(54-74%)



Đau tức ngực cùng bên với tổn thơng, các thuốc giảm đau
có đỡ nhng không khỏi và có xu hớng ngày càng tăng lên
(69%)



Khó thở tăng dần (26%)



Sút cân không rõ nguyên nhân (29%)



Hội chứng cận u do t ế bào ung th phát triển gây nên: Vú
to ở nam giới,

sng đau các khớp, tăng tiết d thừa ACTH...vv.
Ngoài ra còn có một số triệu chứng do ung th tiến triển
nh: sốt kéo dài, khàn tiếng, di căn hạchvv [185].


23
1.5.2. Phân loại giai đoạn của ung th phổi tế bào nhỏ
1.5.2.1. Phân loại giai đoạn trớc năm 1988
Trớc năm 1988, ung th phổi tế bào nhỏ đợc phân loại
theo hệ thống TNM của UICC nh ung th phổi không phải tế
bào nhỏ [59] [204].
1.5.2.2. Phân loại giai từ năm 1988 đến nay
Từ năm 1988 đến nay, Hiệp hội Quốc tế nghiên cứu
ung th phổi (IASLC) và UICC thống nhất phân loại UTP-TBN
thành hai giai đoạn sau [95] [193] [205] [206].
- Giai đoạn khu trú: Bệnh còn khu trú một bên phổi, bao
gồm: u còn khu trú một bên phổi, hạch rốn phổi, trung thất
cùng bên và hạch thợng đòn cùng bên hoặc đối bên.
- Giai đoạn lan tràn: Bệnh đã vợt ra ngoài giới hạn của
một phổi, di căn hạch rốn phổi, trung thất đối bên và hoặc
di căn xa.
1.6. Chẩn đoán tế bào học
Chẩn đoán tế bào học là một trong những phơng pháp
đơn giản để chẩn đoán ung th phổi song ít giá trị, vì
không phân loại đợc mô bệnh học.
1.6.1. Chọc hút tế bào hạch
Một số trờng hợp bệnh nhân đến khám bệnh trong
tình trạng muộn, đã có biểu hiện di căn hạch (hạch nách, thợng - hạ đòn, hạch cổvv) chọc hút hạch chẩn đoán tế bào
[14] [20] là phơng pháp dễ thực hiện, nhng chỉ là một phơng pháp định hớng cho chẩn đoán ban đầu.

24
1.6.2. Chọc dò dịch màng phổi
Phơng pháp xét nghiệm tế bào đơn giản, thờng đợc
chỉ định trong các trờng hợp bệnh nhân bị ung th phổi có
xuất tiết dịch màng phổi, song tỉ
lệ dơng tính thấp [14] [21] [120] [154].
1.6.3. Chọc dò u phổi
Những tổn thơng ngoại vi, nội soi phế quản không thể
đa tới đợc, sử dụng kim nhỏ chọc xuyên thành ngực vào khối
u, lấy tổ chức u xét nghiệm tế bào. Tỉ lệ dơng tính đạt
trên 90% [14].
1.6.4. Xét nghiệm tìm tế bào ác tính trong đờm,
dịch tiết phế quản
Lấy đờm của bệnh nhân vào buổi sáng làm phiến đồ
xét nghiệm tế bào học tìm tế bào ác tính [13] [20] [22].
Lấy dịch phế quản của bênh nhân khi nội soi phế quản
không xác định đợc tổn thơng trong lòng phế quản.
Tỉ lệ gặp tế bào ung th ở 2 phơng pháp này thờng
thấp, nhng phơng pháp này có giá trị dơng tình cao khi
bệnh nhân ho ra đờm lẫn máu.
1.7. Xét nghiệm chỉ điểm khối u
1.7.1.Xét nghiệm NSE (Neuron Specific Enolase).
NSE là một chất chỉ điểm sinh học của khối u, nồng
độ cao của NSE có thể phát hiện ung th phổi TBN, u nguyên
bào thần kinh và u thần kinh nội tiết. Sự tăng cao nồng độ
NSE trong huyết thanh của bệnh nhân ung th phổi TBN gặp
đa số cả ở giai đoạn lâm sàng và bệnh tiến triển [102].

25
Theo Konstantinou E và CS ở những bệnh nhân UTP-TBN,
đáp ứng điều trị hoàn toàn, khi nồng độ NSE tăng lên, đợc
xác định bệnh tiến triển hoặc tái phát. Mặt khác, NSE cũng
đợc sử dụng để đánh đáp ứng điều trị và tiên lợng bệnh.
Theo nghiên cứu của Giovanella, Pianatnida

và CS [85],

những bệnh nhân có nồng độ NSE cao hơn 2 lần chỉ số
bình thờng, thời gian sống trung bình là 15 tháng và sống 2
năm là khoảng 25% [111] [114].
1.7.2. Xét nghiệm hoá mô miễn dịch
Xét nghiệm hoá mô miễn dịch đánh giá các dấu ấn
miễn dịch, nhằm mục đích phân biệt ung th phổi TBN
đơn thuần hay thể phối hợp với các nhóm khác (UTBM tế bào
lớn, UTBM vảy, UTBM tuyến) hoặc biến thể TBN của UTBM
vảy hoặc UTBM tế bào lớn thần kinh nội tiết.
1.7.2.1. Phân biệt ung th biểu mô TBN và không phải tế bào
nhỏ (KTBN)
Bảng 1.1: Các yếu tố phân biệt với UTBM không phải TBN
Các yếu tố phân biệt
Các hạt thần kinh nội tiết
Hoạt tính L-Dopa
decarboxylose
Chromogranin
Synaptophysin
NSE
Creatine kinase BD isozyme
Leu 7 HNK-Antigen

HLA
2 microglobin

TBN
Có mặt
cao

KTBN
Không có
Không

có
có
Cao
Cao
Có
Không
Không

Không
Không
Thấp
Thấp
Không
Có
Có