THUỐC thuốc THUỐC CHỐNG ĐÔNG

THUỐC CHỐNG ĐÔNG


I. ĐẠI CƯƠNG
• Sự cầm máu (hemostasis): giảm mất máu khi mạch máu bị tổn thương (bảo
tồn sự sống). Tại vị trí tổn thương, ngoài sự co mạch máu còn có:
ü kết dính và hoạt hóa tiểu cầu
üSự tạo thành fibrin (đông máu)
Þtạo nút bít => ngưng chảy máu (tùy thuộc kích thước và loại mạch máu tổn
thương)
• Hiện tượng huyết khối (thrombosis): đông máu không mong muốn ngay
trong lòng mạch
üHuyết khối tĩnh mạch: máu ngưng tụ hay lưu thông kém ở TM, thành phần
fibrin cao và ít tiểu cầu
üHuyết khối động mạch: liên quan đến xơ vữa ĐM, thành phần chính là tiểu
cầu


• Sự đông máu (coagulation): máu chuyển từ lỏng thành đặc do chuyển
fibrinogen hòa tan thành chuỗi fibrin không hòa tan
Có 2 chu trình tạo fibrin
ü Nội sinh: từ thành phần có sẵn trong máu
üNgoại sinh: từ một số thành phần không phải trong máu
Các yếu tố của hệ thống đông máu
ü Yếu tố I: fibrinogen
üYếu tố II: prothrombin
üYếu tố III: thromboplastin ở mô
üYếu tố IV: Ca2+
üYếu tố V: proaccelerin
üYếu tố VII: proconvertin

ü Yếu tố VIII: yếu tố chống chảy máu A
ü Yếu tố IX: yếu cố chống chảy máu B
ü Yếu tố X: yếu tố Stuart – Prower
ü Yếu tố XI: tiền thromboplastin
ü Yếu tố XII: yếu tố Hageman
ü Yếu tố XIII: yếu tố ổn định fibrin


(Rang & Dale)


• Vai trò của vitamin K trong quá trình đông máu
üVitamin tan trong dầu, có 2 dạng: K1 (phytonadion) có trong rau quả
xanh và K2 (menaquinon) do các vi sinh vật trong ruột già tổng hợp
üCần thiết cho sự tổng hợp các yếu tố II, VII, IX, X, các protein chống đông
(protein C, S,
üThiếu vit K: chảy máu cam, xuất huyết hậu phẫu….
Các thuốc tác động đến sự cầm máu và huyết khối thông qua:
ü Đông máu (sự hình thành fibrin)
üChức năng tiểu cầu
üLoại fibrin (ly giải fibrin)


II. CÁC NHÓM THUỐC
1. Chống đông
• Đường tiêm
ü Heparin và dẫn chất
üLepirudin, desirudin,
bivalirudin, argatroban,
drotrecogin alfa

• Đường uống
ü Warfarin
ü Acenocoumaron,
phenprocoumon
üIndandione
üDabigatran

2. Chống huyết khối
ü Streptokinase
ü Alteplase
ü Urokinase
ü …..

3. Chống kết tập tiểu cầu
ü Aspirin
ü Dipyridamole
ü Thienopyridine:
ticlopidine, clopidogrel
ü Cangrelor, ticagrelor
ü Khác: ức chế Gp
IIb/IIIa, abciximab,
eptifibatid, tirofiban


1. HEPARIN
• là glycosaminoglycan trong dưỡng bào, polymer của acid D-glucuronic và Nacetyl – D- glucosamine. Khoảng 10-15 phân tử glycosaminoglycan (chứa
200-300 monosaccharide) gắn vào một protein => proteoglycan => vận
chuyển đến dưỡng bào, bị phân giải bởi enzyme endo-β-D-glucuronidase
thành các phân đoạn với trọng lượng nhỏ hơn

The antithrombin-binding pentasaccharide structure of heparin (Goodman & Gilman)


• Cơ chế: xúc tác cho sự tương tác (ức chế) của antithrombin III lên các yếu
tố đông máu


LMWHs:
Dalteparin,
enoxaparin,
tinzaparin


• Dược động học
ü Không hấp thu qua GI => IV, SC (skd biến thiên)
ü T1/2 phụ thuộc vào liều dùng (e.g. 100, 400, 800 UI/kg ứng 1, 2.5, 5h)
ü Đào thải và phân hủy nhờ hệ thống lưới nội mô, một phần nhỏ dưới dạng
nguyên thủy trong nước tiểu
üLMWHs và fondaparinux: T1/2 dài hơn heparin, đào thải chủ yếu qua thận
ü Không qua nhau thai, không gây quái thai

• Độc tính và TDP
ü Xuất huyết: thường gặp
ü Giảm tiểu cầu do heparin (HIT): 5-10 ngày sau khi điều trị => theo dõi tiểu
cầu
üKhác: tăng men gan nhẹ, loãng xương (với BN sử dụng liều > 20.000
UI/ngày trong thời gian dài 3-6 tháng)


• Chỉ định

ü Huyết khối – tắc mạch, huyết khối TM sâu
üTắc nghẽn mạch phổi trong phẫu thuật vùng bụng, tim
üNghẽn mạch vành, NMCT cấp
üNgừa cục máu đông (kết hợp thuốc chống đông PO, sử dụng 4-5 ngày đến
khi thuốc PO thể hiện tác dụng)
• Cách dùng: SC (10.000-20.000UI/8-12h), IV (5000-40.000UI/ngày), IV gián
đoạn (5000-10.000UI/4-6h),…
Theo dõi aPTT (activated partial thromboplastin time) trong quá trình trị liệu
(aPTT: 1.5-2.5), kiểm tra CT máu (tiểu cầu)
• Quá liều heparin: hạ HA, mạch nhanh => giảm liều/ngưng sử dụng có thể
đủ để hiệu chỉnh aPTT. Nếu cần: sử dụng protamine sulfate (IV)


2. CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM KHÁC
• LEPIRUDIN
ü dẫn chất tái tổ hợp của hirudin (chất ức chế trực tiếp thrombin trong tuyến
nước bọt của đỉa)
ü phòng ngừa huyết khối-nghẽn mạch thay thế heparin cho các bệnh nhân
HIT, IV chậm (aPTT 1.5-2.5 mức bt)
ü đào thải qua thận (thận trọng BN suy thận vì thuốc tích lũy)
üTheo dõi aPTT. Không có antidote cho lepirudin


• BIVALIRUDIN
ü polypeptide tổng hợp (20 aa), ức chế trực tiếp thrombin như
lepirudin
ü IV, thay thế heparin cho BN phẫu thuật tạo hình mạch vành, tạo
mạch nhánh tim phổi, BN HIT
üT1/2: 25 phút
üThải trừ qua thận => điều chỉnh liều khi CN thận giảm

• ARGATROBAN
ü tổng hợp từ L-arginine, ức chế thuận nghịch thrombin
üIV, tác động tức thì
ü chuyển hóa bởi CYPs gan, đào thải qua mật
üĐiều chỉnh liều để aPTT = 1.5-3 x giá trị bt
üThay thế lepirudin để dự phòng hay trị huyết khối tắc mạch ở BN HIT
hoặc có nguy cơ HIT
• DROTRECOGIN ALFA
ü chế phẩm tái tổ hợp từ protein C người, ức chế yếu tố Va và VIIIa
üSử dụng trong kiểm soát nhiễm trùng máu nặng cho BN có nguy cơ
cao kèm suy đa cơ quan


3. WARFARIN
- Là dẫn chất 4-hydroxycoumarin, tác dụng đối kháng vitamin K


Cơ chế:

Ức chế sự tổng hợp
các yếu tố đông máu
Phụ thuộc vitamin K
như yếu tố II, VII, IX,
X


• Dược động học
ü Hấp thu hầu như hoàn toàn PO, IV, trực tràng, nồng độ đỉnh đạt sau 2-8h

ü 99% gắn protein huyết tương (chủ yếu albumin)
ü Chuyển hóa ở gan, thải trừ qua nước tiểu, phân
ü T1/2 trung bình khoảng 40h, thời gian tác động kéo dài 2-5 ngày

• Độc tính
ü Xuất huyết: theo dõi INR (International Normalized Ratio), duy trì INR 2-3,
INR >4 nguy cơ xuất huyết, INR >5: dùng vitamin K1 (PO) để giảm INR 2448h, liều cao hơn hoặc đường tiêm có thể dùng để giảm nhanh INR
ü Dị tật bào thai và sẩy thai
üHoại tử da (hiếm)
ü Bầm tím ngón chân: sau 3-8 tuần điều trị (do nghẽn mạch gây bởi
cholesterol)


• Sử dụng trong trị liệu
ü ngừa tiến triển hay tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu, kể cả BN phẫu thuật
chỉnh hình, ngừa nghẽn mạch trong NMCT cấp, sử dụng van tim nhân tạo,
rung nhĩ mạn
ü bắt đầu 5-10mg, sau đó điều chỉnh để đạt INR mục tiêu
ü tác động khởi phát chậm nên cần sử dụng thuốc chống đông dạng tiêm
(heparin, fondaparinux) cho đến khi INR đạt ngưỡng trị liệu tối thiểu trong 2
ngày liên tiếp
ü khoảng trị liệu hẹp => theo dõi thường xuyên INR
• CCĐ: quá mẫn, xuất huyết, bệnh bạch cầu, loét DD-TT, bệnh gan, thận nặng,
PNCT-CCB


• Tương tác thuốc
ü Giảm tác dụng của warfarin: cholestyramine, barbiturate, carbamazepine,
rifampicine, vit K…
ü Tăng tác dụng của warfarin: amiodarone, kháng nấm azole, cimetidine,

clopidogrel, isoniazide, metronidazole, fluoxetin,…
üThuốc cạnh tranh gắn protein huyết tương với warfarin (lợi tiểu, valproate),
các kháng sinh diệt hệ VK ruột, NSAIDs: làm tăng tác dụng của warfarin
ü Thức ăn giàu vit K, đậu nành, phô mai, sữa chua,..có thể giảm tác dụng
warfarin


Các thuốc chống đông dạng uống khác
• Phenprocoumon và acenocoumarol
ü không có ở USA, sử dụng rộng rãi ở EU
ü Phenprocoumon: T1/2 dài hơn warfarin (5 ngày), khởi phát chậm hơn và
thời gian tác động kéo dài hơn (7-14 ngày), liều dùng 0.75-6mg
ü Acenocoumarol: T1/2 khoảng 10-24h, tác động nhanh hơn nhưng ngắn
hơn (2 ngày), liều duy trì 1-8mg/ngày
• Anisindione
ü động học của tác dụng: tương tự warfarin
ü dự phòng và điều trị huyết khối TM, rung nhĩ, tắc nghẽn mạch phổi
ü 25-300 mg/ngày
ü thường dùng cho BN không thể sử dụng warfarin


4. THUỐC CHỐNG
HUYẾT KHỐI
• Cơ chế

(Goodman &
Gilman)


• Chỉ định: nhồi máu cơ tim, đột quỵ thiếu máu não cấp, các trường hợp tắc

nghẽn mạch phổi hoặc huyết khối động mạch ngoại biên hay huyết khối tĩnh
mạch xa

• Chống chỉ định:
ü tăng HA không kiểm soát (SBP > 180 mmHg hoặc DBP > 110 mmHg)
ü xuất huyết tạng/mạch máu não
ü đột quỵ thiếu máu trong vòng 3 tháng
ü có thai
ü vừa phẫu thuật nội sọ


• Streptokinase
ü chiết xuất từ Streptococci nhóm B
ü hoạt hóa plasminogen nội sinh (không đặc hiệu)
ü hiệu quả bị giảm bởi cơ thể tự tạo kháng thể sau 4 ngày => không nên lặp
lại
ü IV, T1/2: 23 mins
• Alteplase, Duteplase
ü t-PA tái tổ hợp
ü hiệu quả trên plasminogen gắn với fibrin hơn plasminogen/huyết tương =>
đặc hiệu trên cục máu đông
ü không sinh kháng thể
ü T1/2 ngắn (4-5 mins) => IV
ü Reteplase: tương tự nhưng T1/2 dài hơn (14 mins), tiêm bolus 2 lần cách
nhau 30 mins. Tenectaplase: bolus 1 lần duy nhất


5. ASPIRIN
Cơ chế: acetyl hóa không thuận nghịch COX-1 trên tiểu cầu => giảm tổng hợp

Thromboxan A2, giảm hoạt hóa tiểu cầu và chống kết tập tiểu cầu


• Chỉ định
üDự phòng các biến cố tim mạch cho các bệnh nhân bị bệnh mạch vành,
mạch não, mạch ngoại biên.
ü Thường dùng liều 75-100mg/lần/ngày

• Tác dụng phụ
ü Rối loạn tiêu hóa, viêm loét dạ dày

• Chống chỉ định
ü Dị ứng aspirin
üLoét DD-TT