NGHIÊN cứu HIỆU QUẢ HOÁ TRỊ bổ TRỢ TRƯỚC PHẪU THUẬT PHÁC đồ AP TRONG UNG THƯ vú GIAI đoạn III

1

Đặt vấn đề
Ung th vú là loại ung th phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều nớc trên thế giới. Tỷ lệ mắc ung th vú chuẩn theo tuổi thay
đổi từ 2 - 5/100.000 ngời ở Nhật Bản và Mexico đến 30,4
39,4/100.000 ngời ở Đan Mạch, Iceland [1],[2]. Tại Việt Nam, tỷ
lệ mắc bệnh ở miền Bắc là 27,3/100.000 ngời, đứng đầu
trong các ung th ở nữ, trong khi ở miền Nam là 17,1/100.000
ngời, đứng thứ hai sau ung th cổ tử cung [2],[3].
Ung th vú giai đoạn III với đặc điểm là bệnh lan rộng tại
chỗ, di căn hạch vùng, còn đợc gọi là ung th vú tiến triển tại
chỗ (locally advanced breast cancer). Hầu hết bệnh nhân ở
giai đoạn này không mổ đợc. Nếu cố mổ sẽ không lấy hết
đợc mô bị ung th, bệnh tái phát và tiến triển nhanh hơn.
Trớc đây, ung th vú giai đoạn III không mổ đợc thờng đợc
điều trị bằng xạ trị đơn thuần hoặc xạ trị kết hợp phẫu
thuật. Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm 5 năm chỉ đạt 20-25% [4],
[5]. Trong những năm gần đây, hoá trị trớc phẫu thuật trở
thành một bớc tiến mới trong quản lý ung th vú giai đoạn III
không mổ đợc. Hoá trị giúp nhiều bệnh nhân chuyển từ
không mổ đợc thành mổ đợc, thậm chí bảo tồn đợc vú. Phơng pháp này giúp giảm tỷ lệ tái phát và đặc biệt tỷ lệ sống
thêm 5 năm đạt hơn 40% với các thuốc hoá chất thế hệ trớc và
lên đến 75% với các phác đồ thế hệ mới [6],[7],[8],[9],[10],
[11].
Adriamycin là một trong các thuốc có hiệu quả cao nhất
với ung th vú. Thuốc cho tỷ lệ đáp ứng trên 40% khi dùng đơn


2
độc và 70% khi phối hợp với thuốc khác ở bệnh nhân cha
điều trị hoá chất [12],[13]. Vì vậy, hầu hết các phác đồ hoá

chất cho ung th vú luôn có adriamycin. Trong những năm gần
đây, paclitaxel đợc phân lập từ vỏ cây thông đỏ Thái Bình
Dơng (Taxus brevifolia) đã cho hiệu quả vợt trội so với các
thuốc thế hệ trớc trong điều trị ung th vú. Khi sử dụng đơn
độc, thuốc có tỷ lệ đáp ứng 56-62% trên bệnh nhân cha
điều trị hoá chất [14],[15]. Đây là tỷ lệ đáp ứng cao nhất
mà một thuốc có đợc đối với ung th vú. Việc phối hợp hai
thuốc có hoạt tính cao nhất khi dùng đơn độc và không
kháng chéo là paclitaxel với adriamycin sẽ có thể cho kết quả
tốt nhất. Trong các nghiên cứu trên ung th vú di căn và trong
điều trị trớc mổ, phối hợp adriamycin với paclitaxel (phác đồ
AP) cho tỷ lệ đáp ứng đạt 58-94% với thời gian giữ đợc đáp
ứng kéo dài [16],[17],[18].
Tuy nhiên, tại Việt Nam hiện cha có nghiên cứu đánh giá
vai trò của phác đồ AP trong điều trị bổ trợ trớc phẫu thuật
ung th vú. Đối với ung th vú giai đoạn III không mổ đợc có
những yếu tố lâm sàng, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch
dự báo khả năng đáp ứng với điều trị hoá chất [11],[19],[20],
[21],[22],[23]. Đây là những vấn đề mới cần đợc quan tâm
nghiên cứu.
Chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu hiệu quả hoá
trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú
giai đoạn III với các mục tiêu:


3
1. Đánh giá hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật
phác đồ AP trong ung th vú giai đoạn III không mổ đợc.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả
điều trị.

Từ đó, so sánh với các nghiên cứu trên các phác đồ hoá
chất thế hệ trớc, chúng tôi sẽ đa ra khuyến cáo, kiến nghị về
áp dụng thực tiễn phác đồ AP trong điều trị bổ trợ trớc mổ
ung th vú giai đoạn III. Các yếu tố tiên lợng đợc phát hiện sẽ là
những công cụ hữu ích để các thầy thuốc và bệnh nhân
đoán trớc diễn biến của bệnh tơng đối chính xác và có các
phơng án điều trị thích hợp theo các nhóm nguy cơ khác
nhau.

Chơng 1
Tổng quan
1.1. Dịch tễ học ung th vú

1.1.1. Tình hình mắc ung th vú trên thế giới
Ung th vú (UTV) là loại bệnh ung th phổ biến nhất và
gây tử vong cao nhất ở phụ nữ, chiếm 25% tỷ lệ chết do
ung th ở các nớc phát triển [1],[24],[25]. Nhìn chung trên thế


4
giới, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Châu Âu, tỷ lệ mắc thấp
nhất ở các nớc Châu Phi và Châu á (Hình 1.1).

Hình 1.1. Tỷ lệ mắc trên 100.000 ngời ở các vùng trên
thế giới [26].
Ung th vú có xu hớng tăng nhanh ở nhiều nớc. Ngời ta nhận
thấy tỷ lệ mắc UTV tăng gấp 2 lần so với những năm 50 của
thế kỷ XX ở một số nớc có nền công nghiệp phát triển mạnh
trong các năm qua nh Nhật Bản, Singapore, một số thành phố
của Trung Quốc [2].

Mặc dù tỷ lệ mắc tăng nhng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức
ổn định do những tiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm và
những thành tựu đạt đợc trong điều trị, đặc biệt là điều
trị toàn thân [2].
ở những nơi đợc sàng lọc thờng xuyên

bằng chụp X

quang tuyến vú, UTV giai đoạn III hiếm khi vợt quá 5% số
bệnh nhân đợc phát hiện. Những vùng có điều kiện y tế
kém, UTV ở giai đoạn này chiếm từ 30% đến 50% số bệnh
nhân [27]. Ung th vú viêm với tính chất lan toả nhanh nên


5
phần lớn ở giai đoạn III, chiếm từ 1% đến 3% các trờng hợp
UTV mới chẩn đoán [28].
1.1.2. Tình hình mắc ung th vú tại Việt Nam
Tại Việt Nam, UTV cũng đứng đầu trong các ung th ở nữ
về tỷ lệ mắc. Theo ghi nhận ung th ở Hà Nội và thành phố
Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc UTV năm 2003 ớc tính khoảng
17,4/100.000 ngời [2],[3].
Đối với UTV giai đoạn III vẫn còn ít tác giả quan tâm
nghiên cứu, hiện chúng tôi cha có số liệu về tỷ lệ bệnh nhân
trong giai đoạn này.
1.2. Bệnh sinh ung th vú

Đa số các trờng hợp UTV xâm nhập phát sinh từ tế bào
biểu mô lót mặt trong thuỳ hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú.
Các ung th xuất phát từ các thành phần khác của tuyến vú rất

hiếm gặp. Do vậy, khi nhắc đến UTV là nói đến ung th
biểu mô (UTBM) của vú. Các tế bào biểu mô này bị ung th
hoá, nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ. Ban
đầu, các tế bào nhân lên nhng cha phá vỡ ra ngoài màng
đáy. Nếu bệnh đợc phát hiện ở giai đoạn này, ngời ta gọi là
UTBM tại chỗ. Về sau, khối u phát triển phá vỡ màng đáy, trở
thành ung th xâm nhập. Từ ổ ung th nguyên phát, bệnh lan
rộng bằng các cách sau:


Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp thờng

phân nhánh, cho hình ảnh hình sao đặc trng khi phẫu
tích bệnh phẩm và trên phim chụp X-quang vú. Nếu không
điều trị, u sẽ phát triển ra da ở nông và cân cơ ngực ở sâu.


6


Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú: có thể

gây tổn thơng toàn bộ vú, điển hình là UTV viêm.


Theo đờng bạch huyết: nhờ mạng lới mạch bạch

huyết dày đặc, UTV lan tới các chặng hạch trong đó hạch
nách là vị trí hay gặp bởi là vị trí chính dẫn lu dịch, bạch
huyết của vú. Từ đây tế bào ung th tiếp tục đi lên các hạch

thợng đòn rồi đi vào hệ tĩnh mạch. Các hạch vú trong cũng
thờng bị di căn, sau đó tới các hạch trung thất.


Theo đờng máu: thờng tới xơng, phổi, gan, não.

Khoảng 20-30% các bệnh nhân hạch nách âm tính nhng có
di căn xa chứng tỏ di căn theo đờng máu là chủ yếu ở các
bệnh nhân này.
1.3. Xếp giai đoạn ung th vú

1.3.1. Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch và di
căn (TNM)
Bảng 1.1. là hệ thống xếp giai đoạn mới nhất (năm
2009) của Hiệp hội Phòng chống Ung th Quốc tế (UICC) do Uỷ
ban Liên kết chống Ung th Hoa Kỳ (AJCC) đề xuất [29],[30].
Bảng 1.1. Hệ thống xếp giai đoạn ung th vú của UICC2009
T: U nguyên phát
Tx

Không đánh giá đợc có u nguyên phát hay

không
T0

Không có u nguyên phát

Tis

UTBM tại chỗ, UTBM nội ống, UTBM thuỳ tại

chỗ, bệnh Paget núm vú không có u

T1

U có đờng kính lớn nhất 2cm


7
T1mic

Vi xâm nhập đờng kính lớn nhất 0,1cm

T1a

U có đờng kính lớn nhất > 0,1cm và 0,5cm

T1b

U có đờng kính lớn nhất > 0,5cm và 1cm

T1c

U có đờng kính lớn nhất > 1cm và 2cm

T2

U có đờng kính lớn nhất > 2cm và 5cm

T3

U có đờng kính lớn nhất > 5cm

T4

U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích
thớc nào (thành ngực gồm xơng sờn, cơ gian
sờn, cơ răng ca trớc, không tính cơ ngực)
T4a

U xâm lấn thành ngực

T4b

Phù (gồm phù da cam), loét da vùng vú, có các

nốt trên da
vú cùng bên
T4c

Biểu hiện cả T4a và T4b

T4d

UTBM viêm

Bảng 1.1. Hệ thống xếp giai đoạn ung th vú của UICC2009 (tiếp)
N : Hạch vùng
Nx

Không đánh giá đợc di căn hạch vùng (đã lấy

bỏ trớc đó)

N0

Không di căn hạch vùng

N1

Di căn hạch nách cùng bên di động

N2

Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính
nhau hoặc di căn hạch vú trong cùng bên nhng
không di căn hạch nách
N2a

nhau

Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính


8
N2b

Di căn hạch vú trong cùng bên nhng không di
căn hạch nách

N3

Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc không
kèm hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch vú
trong cùng bên kèm di căn hạch nách cùng bên,
hoặc di căn hạch thợng đòn cùng bên có hoặc
không kèm hạch nách hoặc hạch vú trong cùng
bên.
N3a

Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên

N3b

Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách
cùng bên

N3c

Di căn hạch thợng đòn cùng bên

M : Di căn xa
Mx

Không xác định đợc di căn xa hay không

M0

Không di căn xa

M1

Có di căn xa

1.3.2. Xếp giai đoạn lâm sàng
Từ cách xếp giai đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của
UTV đợc nhóm lại nh trình bày trong Bảng 1.2. Cách phân
loại mới xếp thêm giai đoạn IIIC đợc tách ra từ một nhóm của
IIIB cũ.
Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn ung th vú


9
Giai đoạn
0

TNM tơng ứng
TisN0 M0

I

T1N0 M0
T0N1 M0

IIA

T1 N1 M0
T2N0 M0

IIB

T2N1 M0

T3N0 M0
T0N2 M0
T1N2 M0

IIIA

T2N2 M0
T3N1 M0
T3N2 M0
T4N0M0

IIIB

T4N1M0
T4N2M0

IIIC

T bất kỳ, N3, M0

IV

T bất kỳ, N bất kỳ, M1

1.3.3. Ung th vú giai đoạn III mổ đợc và không mổ đợc
Phân chia giai đoạn nói trên có ý nghĩa nhiều trong tiên
lợng bệnh. Tuy vậy, đối với UTV giai đoạn III, cách phân chia
trên cha sát với thực tế điều trị. Trong điều trị, các trờng hợp
UTV giai đoạn III cần chia ra loại mổ đợc và không mổ đợc.
Ngời ta còn gọi UTV giai đoạn III không mổ đợc là UTV tiến

triển tại chỗ.
Haagensen và Stout đã phân định những trờng hợp mà
phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn có kết quả thấp, nguy cơ


10
tái phát cao [31]. Các đặc điểm của UTV giai đoạn III không
mổ đợc nh sau:
- Phù da lan rộng trên 1/3 vú
- Loét da rộng
- Có các nốt vệ tinh
- Ung th vú viêm
- Khối u cố định thành ngực
- Khối u cạnh xơng ức, với nhiều khả năng di căn hạch vú
trong
- Phù cánh tay
- Hạch nách từ 2,5 cm trở lên
- Hạch nách dính cấu trúc sâu của nách
- Di căn hạch thợng đòn cùng bên
Nh vậy, tơng ứng với hệ thống xếp giai đoạn TNM có thể
phân chia nh sau:
- Giai đoạn III không mổ đợc: gồm hầu hết các trờng hợp
của giai đoạn III, cụ thể nh sau:
Tổn thơng tại vú không cho phép mổ:
+ Tất cả các trờng hợp T4a, T4c, T4d, N bất kỳ, M0.
+ Các trờng hợp T4b có phù, loét da rộng, có nhiều nốt vệ
tinh trên da với tổn thơng da rộng hơn 1/3 vú, N bất kỳ, M0.
Tổn thơng tại hạch không cho phép mổ
+ Tất cả các trờng hợp T bất kỳ, N2b, N3, M0.
+ Các trờng hợp T bất kỳ, N2a, M0 có hạch cố định hoặc

đờng kính khối hạch 2,5cm hoặc gây phù cánh tay.
- Giai đoạn III mổ đợc: u nguyên phát và hạch đều không
dính với mô xung quanh, gồm một số trờng hợp giai đoạn IIIA:


11
T3N1 M0 và các trờng hợp chọn lọc trong số N2a (T0N2aM0,
T1N2aM0, T2N2aM0, T3N2aM0) có các hạch nách dính nhau nhng di
động, kích thớc khối hạch dới 2,5cm. Các trờng hợp khối u
xâm lấn da ít (1/3 vú), có thể khâu kín vết mổ sau cắt bỏ
và hạch nách di động cũng có thể mổ đợc. Các trờng hợp này
đợc chọn lọc trong số T4bN0M0, T4bN1M0 và T4bN2aM0.
1.4. Điều trị ung th vú

Điều trị UTV theo khoa học hiện nay bao gồm các biện
pháp sau:
1.4.1. Các phơng pháp tại chỗ, tại vùng
1.4.1.1. Phẫu thuật
- Phẫu thuật bảo tồn: chỉ cắt rộng vùng mô có u và vét
hạch nách bên vú tổn thơng. Phẫu thuật bảo tồn chỉ đợc
thực hiện khi khối u nhỏ, đơn ổ, không ở vùng trung tâm.
Phơng pháp giúp giữ đợc tuyến vú, có ý nghĩa về thẩm mỹ.
- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: cắt toàn bộ
tuyến vú, để lại cơ ngực, vét hạch nách bên vú tổn thơng.
Phơng pháp hạn chế tàn phá so với phẫu thuật cắt tuyến vú
triệt căn theo Halsted trớc đây (cắt cả các cơ ngực tới sát xơng sờn).
- Phẫu thuật tạo hình: tái tạo lại tuyến vú sau cắt bỏ bằng
các phơng pháp khác nhau (vạt cơ, đặt túi nớc muối sinh
lý..v.v.).
- Phẫu thuật sạch sẽ: loại bớt tổn thơng tại vú ở giai đoạn

muộn, đặc biệt các tổn thơng loét dai dẳng, ảnh hởng
chất lợng sống của bệnh nhân.
- Phẫu thuật triệu chứng: cố định xơng gãy...


12
1.4.1.2. Xạ trị
Phơng pháp sử dụng bức xạ I-on hoá năng lợng cao tác động
vào tổn thơng (u, hạch) hoặc vùng còn nhiều tế bào ung th
sau mổ. Đây là phơng pháp điều trị tại chỗ, tại vùng. Các phơng pháp xạ trị trong UTV bao gồm:
- Xạ trị sau phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: xạ
trị thành ngực và hạch vùng, đợc chỉ định cho các trờng hợp
có u >5cm và/hoặc > 3 hạch nách dơng tính nhằm giảm
thiểu tái phát tại chỗ, tại vùng. Với các trờng hợp 1-3 hạch nách
dơng tính, ngoại trừ u > 5cm, xạ trị đợc chỉ định chỉ cho
các trờng hợp <45 tuổi và có xâm lấn mạch trên vi thể.
- Xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn: sau phẫu thuật bảo tồn,
nhất thiết phải xạ trị để tránh tái phát tại chỗ. Thông thờng
cần xạ trị toàn bộ phần tuyến vú còn lại và tăng cờng liều tại
diện u. Nếu có di căn hạch sẽ xạ trị hạch vùng.
- Xạ trị triệu chứng: giúp chống đau, chống chảy máu v.v.
1.4.2. Các phơng pháp toàn thân
Các phơng pháp này đợc sử dụng cho bệnh lan tràn ở
nhiều vị trí trong cơ thể mà các phơng pháp điều trị tại
chỗ không còn khả năng kiểm soát. Do vậy, ban đầu ngời ta
chỉ áp dụng đối với các trờng hợp bệnh di căn. Sau này, các
nghiên cứu đã cho thấy các ổ vi di căn đã tồn tại ở bệnh
nhân UTV giai đoạn sớm. Do vậy, hiện nay điều trị toàn
thân đợc áp dụng cho hầu hết các giai đoạn của UTV.
1.4.2.1.

Hoá trị


13
Sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế
bào ác tính trong cơ thể ngời bệnh. Hoá trị có thể đợc sử
dụng theo những cách sau:
- Hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật: sau phẫu thuật, mọi tổn
thơng đại thể (u và hạch) đã đợc lấy bỏ, hoá trị giúp tiêu diệt
các ổ vi căn còn tồn tại trên cơ thể bệnh nhân, làm giảm
nguy cơ tái phát, di căn sau này, cải thiện thời gian sống của
bệnh nhân.
- Hoá trị cho bệnh di căn: làm giảm lợng tế bào u trên cơ
thể bệnh nhân, giảm kích thớc các tổn thơng, do đó làm
chậm quá trình tiến triển của bệnh. Hoá trị ở giai đoạn này
nhằm giảm triệu chứng, cải thiện chất lợng sống và thời gian
sống của bệnh nhân.
- Hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật: sử dụng hoá trị trớc mổ
để làm giảm lợng tế bào u tại chỗ, tại vùng và cả các vị trí ở
xa (vi di căn xa). Kết quả là khối u và hạch tại chỗ tại vùng thoái
lui, làm cho phẫu thuật dễ dàng hơn. Bên cạnh đó cũng làm
giảm nguy cơ tái phát, di căn, tăng thời gian sống cho bệnh
nhân nhờ tiêu diệt cả các vi di căn. Hoá trị bổ trợ trớc mổ sẽ
đợc trình bày kỹ lỡng ở phần tiếp theo và là chủ đề chính
trong nghiên cứu này.
1.4.2.2. Điều trị nội tiết
Khoảng 70% các trờng hợp UTV nhạy cảm với điều trị nội
tiết. Đó là các trờng hợp tế bào u có thụ thể estrogen
(estrogen

receptor-ER)

và/hoặc

thụ

thể

progesteron

(progesteron receptor-PR) dơng tính, gọi chung là thụ thể nội
tiết dơng tính. Nội tiết tố nữ của bệnh nhân gắn với thụ


14
thể tại tế bào u và hoạt hoá các gen thúc đẩy quá trình tăng
sinh tế bào. Do vậy, điều trị nội tiết có thể bằng 2 cách:
- Loại bỏ nội tiết tố nữ: Cắt buồng trứng (bằng phẫu thuật
hoặc xạ trị), hoặc dùng các chất đồng vận hoặc đối vận
GnRH (Gonadotropin releasing hormone) để ức chế buồng
trứng không sản xuất nội tiết tố nữ, hoặc dùng các thuốc ức
chế men aromatase (làm cho androgen không chuyển thành
estrogen đợc). Trong quá khứ, ngời ta còn cắt tuyến yên, cắt
tuyến thợng thận để đạt đợc loại bỏ nội tiết tố nữ.
- Dùng các thuốc cạnh tranh với estrogen tại thụ thể ở tế bào
u.
Điều trị nội tiết có thể đợc sử dụng cả điều trị bổ trợ sau
phẫu thuật, bổ trợ trớc phẫu thuật và cho bệnh di căn.
1.4.2.3.

Điều trị sinh học

Gần đây các kháng thể đơn dòng kháng thụ thể yếu tố
phát triển biểu bì ngời số 2 (human epidermal growth factor
receptor 2 - HER2), các thuốc ức chế tyrosine kinase, các
thuốc ức chế mTOR (mammalial target of rapamycin) giúp
chúng ta có thêm các vũ khí mới chống lại UTV. Các thuốc này
khá đắt so với điều kiện nớc ta hiện nay.
1.5. Hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật trong ung th vú

1.5.1 Điều trị bổ trợ trớc
1.5.1.1. Định nghĩa
Điều trị bổ trợ trớc là phơng pháp điều trị trớc phơng
pháp điều trị ban đầu làm cho điều trị ban đầu dễ dàng
hơn.


15
So với điều trị bổ trợ: Điều trị bổ trợ là phơng pháp
điều trị sau phơng pháp điều trị ban đầu nhằm tăng cơ
hội chữa khỏi.
Phơng pháp điều trị ban đầu ở đây là phơng pháp
kinh điển hoặc phơng pháp chính hoặc phơng pháp quan
trọng nhất đã đợc xác định. Thông thờng điều trị ban đầu
trong ung th là phẫu thuật nhng cũng có thể là xạ trị nh trong
ung th tiền liệt tuyến.
Trong điều trị UTV, một số tác giả còn gọi hoá trị bổ trợ
trớc phẫu thuật là hoá trị tân bổ trợ, hóa trị tiền phẫu,
hóa trị tấn công hoặc hoá trị ban đầu.

1.5.1.2. Các phơng pháp điều trị bổ trợ trớc
Hiện nay, các phơng pháp thờng dùng để điều trị bổ trợ
trớc thờng là:
+ Hoá trị
+ Xạ trị
+ Điều trị nội tiết

Đôi khi ngời ta phối hợp hai phơng pháp trong điều trị
bổ trợ trớc.
Các phơng pháp điều trị bổ trợ trớc khác đang đợc
nghiên cứu:
+ Kháng thể đơn dòng
+ Các thuốc ức chế tyrosine kinase
+ Các thuốc ức chế mTOR
+ Hoá trị kết hợp tăng nhiệt độ tại chỗ
+ Hoá trị liều cao


16
1.5.2. Lịch sử phát triển hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật
trong ung th vú
Hóa trị bổ trợ trớc phẫu thuật đã đợc bắt đầu thử
nghiệm vào cuối những năm 1960 trên những bệnh nhân
UTV không mổ đợc nhng đến những năm 1970 mới có báo
cáo kết quả. Khi đó ngời ta đã biết tới adriamycin
(doxorubicin) thuộc nhóm anthracycline là thuốc có hoạt tính
mạnh trong UTV và đã thử phối hợp adriamycin với các thuốc
khác. Một trong những nghiên cứu tiên phong do De Lena và
cộng sự (CS) (1978) tiến hành đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng tới
70% với phác đồ AV (adriamycin và vincristine), trong đó đáp

ứng hoàn toàn 15,5%, đáp ứng một phần 54,5% và có cải
thiện 19% [32].
Từ đó các báo cáo liên tiếp ra đời, ghi nhận hiệu quả của
chiến lợc điều trị này. Đồng thời các nhà nghiên cứu cũng xác
định đợc các phác đồ có hiệu quả nhất với thuốc quan trọng
là adriamycin. Các thuốc đợc sử dụng kết hợp với adriamycin
thờng là cyclophosphamide và 5 fluorouracil (5 FU). Phần lớn
bệnh nhân (60% đến 80%) đã đạt đợc thoái lui u nguyên
phát và hạch vùng di căn [22],[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38],
[39],[40]. Gần đây một số tác giả nghiên cứu sử dụng các
thuốc thuộc nhóm taxane (hiện gồm paclitaxel và docetaxel)
phối hợp với các thuốc hoá chất khác (thờng là anthracycline)
hoặc khi bệnh đã kháng với các phác đồ nói trên hoặc sử
dụng ngay từ đầu [16],[41],[42].
Chỉ một vài bệnh nhân đạt đáp ứng không đều (đáp
ứng ở u nguyên phát nhng không đáp ứng ở hạch vùng hoặc


17
ngợc lại) còn hầu hết mức độ đáp ứng nh nhau ở tất cả các vị
trí bệnh [8],[43],[44]. Đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng đạt
đợc ở 10% đến 20% bệnh nhân ở hầu hết thử nghiệm [8],
[33],[34], [36],[45],[46]. Tỷ lệ sống 5 năm của các bệnh nhân
đợc điều trị phơng pháp này đạt hơn 40% [8],[9],[10],[11].
1.5.3. Các u nhợc điểm của hoá trị bổ trợ trớc phẫu
thuật
Về lý thuyết, hóa trị bổ trợ trớc mổ có một số u điểm và
nhợc điểm (Bảng 1.3). Trên thực tế, các u điểm vợt xa các nhợc điểm, và chỉ một vài bệnh nhân bệnh vẫn tiến triển
trong khi điều trị [35],[47]. Hai u điểm nổi bật trên lâm
sàng của chiến lợc này là:

1. Theo dõi đợc đáp ứng của bệnh với điều trị qua đo
đạc u, hạch trong quá trình điều trị.
2. Giảm giai đoạn bệnh giúp phẫu phuật dễ dàng, thậm
chí bảo tồn vú.

Bảng 1.3. Các u điểm và nhợc điểm của hóa trị bổ trợ
trớc mổ
Ưu điểm

Nhợc điểm

Bắt đầu điều trị toàn Làm chậm điều trị tại chỗ
thân sớm

đối với những ngời không
đáp ứng

Ngăn hiện tợng bùng phát Sinh ra hiện tợng kháng thuốc
bệnh sau phẫu thuật


18
Đa hoá chất đợc tới u, hạch Phải dùng hoá chất cho một
qua

hệ

thống

mạch

còn khối lợng u lớn

nguyên vẹn

Chỉ xếp giai đoạn đợc trên

Đánh giá đợc đáp ứng

lâm sàng, không chính xác
Có thể làm tăng nguy cơ các

Hạ thấp giai đoạn của u biến chứng phẫu thuật và xạ
nguyên phát và hạch di căn

trị

Điều trị triệt căn tại vùng cần
ít hơn
Có thể bảo tồn vú
Là mô hình sinh học tốt để
đánh giá các tác dụng của
hoá chất lên khối u
1.5.4. Đánh giá đáp ứng sau hoá trị bổ trợ trớc phẫu
thuật
1.5.4.1. Đánh giá đáp ứng trên lâm sàng
Khối u vú và hạch vùng nằm ở nông nên có thể dễ dàng
đo đạc trên lâm sàng khi sử dụng thớc hoặc compa đo. Kết
hợp khám thực thể với chụp X-quang vú hoặc siêu âm vú để
có kết quả đo đợc sát với kết quả của mô bệnh học cũng nh

giảm tỷ lệ sai số trong quá trình theo dõi đáp ứng với hoá
chất [48]. Tuy nhiên chụp X-quang vú cần ép tuyến vú để
dàn mỏng mô. Điều này làm kích thớc khối u bị thay đổi.
Mặt khác, việc ép một tuyến vú có khối u lớn thậm chí doạ vỡ
là điều khó khăn và nên hạn chế. Gần đây, chụp cộng hởng
từ giúp đánh giá đáp ứng chính xác hơn nh giá thành còn
cao [49],[50],[51]. Các phơng pháp chẩn đoán hình ảnh khác
giúp loại trừ di căn xa xuất hiện trong quá trình điều trị.


19
Để đánh giá đáp ứng với hoá trị liệu trên lâm sàng, ngời
ta sử dụng Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc
(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors- RECIST). Phơng pháp đợc Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung th châu
Âu, Viện ung th quốc gia Mỹ và Nhóm thử nghiệm lâm sàng
Viện ung th quốc gia Canada họp thống nhất và đề xuất.
Ngày nay, hầu hết các thử nghiệm lâm sàng dùng tiêu chuẩn
này để đánh giá kết quả điều trị các u đặc [52].
1.5.4.2. Đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học
Nhiều hệ thống phân loại đã đợc phát triển để tìm tơng quan giữa đáp ứng mô bệnh học với thời gian sống thêm.
Tất cả các hệ thống chia ra đáp ứng hoàn toàn và không đáp
ứng hoàn toàn trên mô bệnh học. Trong hầu hết các hệ
thống, đáp ứng hoàn toàn về mô bệnh học đòi hỏi không có
ung th xâm nhập ở vú. Trong các hệ thống bao gồm các hạch
bạch huyết, các hạch cũng phải không có ung th biểu mô mới
đợc coi là đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học. Số lợng của
các loại đáp ứng mô bệnh học thay đổi giữa các nghiên cứu,
thậm chí có hệ thống trong đó đáp ứng đợc biểu thị nh
một biến số liên tục. Không có phơng pháp đánh giá đáp ứng
duy nhất nào đợc chứng minh là tốt hơn trong dự báo kết cục

lâm sàng. Sau đây chúng tôi phân tích là một số hệ thống
đánh giá.
Phơng pháp Chevallier
Hệ thống này xếp thành 4 nhóm trong đó có một nhóm
là đáp ứng một phần [53]. Các tác giả đã phân tách ra UTBM
tại chỗ còn tồn tại (nhóm 2) với các trờng hợp không còn UTBM


20
(nhóm 1). Hầu hết các hệ thống đều gộp hai nhóm này lại và
coi là đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học. Khi phân tích
về ý nghĩa tiên lợng, ngời ta thấy chỉ có nhóm 1 có tiên lợng
tốt hơn các bệnh nhân ở nhóm 2 trong khi nhóm 2 có tiên lợng không cao hơn các nhóm còn lại đáng kể.
Hệ thống NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and
Bowel Project) B-18
Đây là hệ thống đợc sử dụng trong nghiên cứu lớn nhất về
so sánh hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật với hoá trị bổ trợ sau
phẫu thuật có mã số NSABP B-18. Ngời ta phân ra 3 loại đáp
ứng với một loại là đáp ứng một phần. Di căn hạch đợc phân
tích riêng. Kết quả phân tích cho thấy các loại đáp ứng liên
quan với thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn
bộ [54].
Hệ thống xếp độ Miller-Payne
Đáp ứng đợc chia thành năm độ dựa trên việc so sánh lợng tế bào u trớc và sau điều trị và đối chiếu với thời gian
sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ [55]. Nghiên cứu
này chỉ ra rằng đáp ứng độ 4 (gần nh đáp ứng hoàn toàn)
có tiên lợng xấu hơn so với độ 5 (đáp ứng hoàn toàn), cung
cấp bằng chứng là mức độ này của đáp ứng cần đợc coi nh
một nhóm riêng. Tuy nhiên, hệ thống này không bao gồm đáp
ứng tại hạch cho phân loại của đáp ứng hoàn toàn trên mô

bệnh học. Vì vậy, những bệnh nhân với đáp ứng độ 4 có
thể có u tồn d trong các hạch.
Hệ thống gánh nặng ung th tồn d


21
Hệ thống này đợc phát triển để tính gánh nặng ung
th tồn d (residual cancer burden- RCB) ở 382 bệnh nhân
trong hai nhóm điều trị khác nhau để dự báo sống thêm
không tái phát xa [56]. Hệ thống này sử dụng lợng tế bào ung
th biểu mô xâm nhập tồn d đợc phân bố trên nền u, số lợng
các hạch có di căn và kích thớc di căn lớn nhất đợc kết hợp theo
thuật toán để cung cấp một thông số liên tục của đáp ứng.
Các bệnh nhân với bệnh tồn d tối thiểu (RCB-I) có tỷ lệ sống
thêm 5 năm giống với những bệnh nhân với đáp ứng hoàn
toàn trên mô bệnh học (RCB-0), bất kể loại hoá chất đợc sử
dụng. Trái lại, bệnh tồn d lan rộng (RCB-III) có tiên lợng xấu,
đặc biệt những bệnh nhân không điều trị nội tiết bổ trợ.
Đáng chú ý, những bệnh nhân có đáp ứng trung bình với
hóa trị (RCB-II) lại có lợi ích sống thêm từ điều trị nội tiết sau
đó. Tuy nhiên, hệ thống này đòi hỏi một công thức tính toán
hoặc nhập thông số trên trang web của Trung tâm Ung th
MD Anderson để tính điểm và phân loại RCB.
Khoảng 2/3 số bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trên lâm
sàng có đáp ứng hoàn toàn về mô bệnh học. Ngợc lại, khi hồi
cứu cũng có 1/3 số bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn về mô
học mà trên lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh đánh giá
cha đáp ứng hoàn toàn [8],[33],[34],[36],[45]. Xác định cẩn
thận đáp ứng hoàn toàn sau hoá trị tấn công là rất quan
trọng bởi vì các bệnh nhân trong nhóm này có tiên lợng tốt

hơn rõ so với các bệnh nhân đạt đợc đáp ứng thấp hơn
hoặc không đáp ứng [9],[38],[57]. Hơn nữa, những bệnh


22
nhân này hoàn toàn có thể bảo tồn đợc vú, thậm chí không
cần phẫu thuật.
1.5.5. Thời gian cần thiết của hoá trị bổ trợ trớc phẫu
thuật
Các nghiên cứu thờng ấn định số đợt hóa trị bổ trợ trớc
phẫu thuật trong khoảng từ 3 đến 6 đợt. Tuy vậy một số
nhóm nghiên cứu đã điều trị dài hơn. Swain và CS (1987) đã
điều trị hoá chất trớc mổ phác đồ có anthracycline cho đến
khi đạt đợc đáp ứng tối đa. Một số bệnh nhân đạt đợc thoái
giảm u tối đa sau 1 đợt hoá trị nhng có bệnh nhân cần tới 8
tháng điều trị để đạt đợc kết quả này [40]. Bên cạnh vấn
đề đáp ứng, ngời ta cần quan tâm đến độc tính khi dùng
hoá chất kéo dài, đặc biệt là các anthracycline với độc tính
tích luỹ trên tim. Các nghiên cứu về hoá trị bổ trợ cũng đã
cho thấy, nếu số đợt hoá trị có anthracycline vợt quá 6 sẽ
không làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân
trong khi tăng nguy cơ suy tim ứ huyết.
1.5.6. Phác đồ sử dụng trong hoá trị bổ trợ trớc phẫu
thuật
Nhiều phác đồ khác nhau đã đợc nghiên cứu trong hóa
trị trớc mổ. Tuy vậy, các thuốc thuộc nhóm anthracycline vẫn
đóng vai trò quan trọng trong phần lớn các phác đồ. Nhóm
anthracycline hiện gồm 4 thuốc khác nhau nhng 2 thuốc đợc
sử dụng trong UTV là adriamycin và epirubicin. Thông thờng
ngời ta phối hợp một anthracycline với cyclophosphamide và

có thể thêm 5 FU. Phác đồ CMF (cyclophosphamide,
methotrexate và 5 FU) cũng đã đợc sử dụng riêng, hoặc xen


23
kẽ, hoặc kế tiếp với adriamycin [46],[58],[59]. Phác đồ CMF
không có anthracycline nên kết quả thờng thấp hơn so với
phác đồ có anthracycline nhng ít độc hơn đặc biệt là với
tim nên có thể sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi hoặc có
bệnh tim kèm theo.
Paclitaxel, một thuốc mới thuộc nhóm taxane, đợc chiết
xuất từ vỏ cây thông đỏ Thái Bình Dơng (Taxus brevifolia).
Với cơ chế tác dụng khác hẳn các loại thuốc chống ung th thế
hệ trớc, paclitaxel thúc đẩy tạo thành các vi quản bền vững,
làm cho tế bào ung th không phân chia đợc và chết theo chơng trình. Khi dùng paclitaxel đơn chất trong UTV di căn, tỷ
lệ đáp ứng đạt tới 56%-62%, trong khi adriamycin là thuốc có
hiệu quả cao nhất ở thế hệ trớc cũng chỉ cho tỷ lệ đáp ứng
40% [12],[14],[15]. Thuốc không kháng chéo với nhóm
anthracycline và cho tỷ lệ đáp ứng 32%-38% khi dùng đơn
chất ở các trờng hợp đã thất bại với anthracycline [60],[61].
Trong điều trị bổ trợ trớc mổ, paclitaxel đơn chất cho tỷ lệ
đáp ứng tới 80,2%, trong khi phác đồ phối hợp 3 thuốc FAC (5
FU, adriamycin, cyclophosphamide) cũng chỉ đạt tỷ lệ đáp
ứng là 80% [62]. Khi phối hợp paclitaxel với adriamycin (phác
đồ AP), tỷ lệ đáp ứng lên tới 89% [41]. Trớc đây, khi cha có
các thuốc nhóm taxane, phác đồ đợc nhắc đến trong UTV là
FAC bởi đây là phác đồ có hiệu quả cao nhất lúc đó. Phác
đồ AP ra đời đã cho thấy hiệu quả vợt trội so với phác đồ FAC
trong khi các độc tính không tăng lên đáng kể. Ngoài
paclitaxel, nhóm taxane còn có docetaxel cũng có hoạt tính

cao trong UTV. Trong điều trị bổ trợ trớc phẫu thuật, ngời ta


24
hay phối hợp docetaxel với adriamycin (phác đồ AT) hoặc
docetaxel, adriamycin và 5 FU (phác đồ TAC). Mặc dù các
phác đồ này cho tỷ lệ đáp ứng tơng đơng, thậm chí cao
hơn AP một chút nhng các độc tính, đặc biệt là giảm bạch
cầu hạt có sốt, nhiễm trùng, giảm tiểu cầu, tiêu chảy, thậm
chí tử vong liên quan điều trị có tỷ lệ khá cao đã làm hạn
chế việc sử dụng các phác đồ có docetaxel này.
Các thuốc hoá chất khác nh carboplatin, cisplatin,
vinorelbine v.v cũng đợc nghiên cứu điều trị bổ trợ trớc phẫu
thuật. Tuy nhiên, các thuốc này có hiệu quả thấp hơn nên thờng đợc áp dụng khi có chống chỉ định hoặc không thể sử
dụng các thuốc anthracycline hoặc taxane (không có sẵn tại
cơ sở y tế).
Trong những năm gần đây, các loại thuốc điều trị
đích đã đợc đa vào nghiên cứu và ứng dụng trong điều trị
bổ trợ trớc phẫu thuật. Thông thờng các thuốc này cần phải
kết hợp với thuốc hóa chất. Các thuốc điều trị đích có chi
phí rất cao. Trong điều kiện hiện nay, điều trị đích không
thể áp dụng cho phần lớn bệnh nhân.
1.5.7. Vị trí của hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật trong
chiến lợc điều trị ung th vú giai đoạn III không mổ đợc
Trong UTV giai đoạn III không mổ đợc, hoá trị cần phối
hợp với các phơng pháp phác nh phẫu thuật, xạ trị, nội tiết
nhằm đạt hiệu quả tối đa. Phẫu thuật có thể là cắt bỏ toàn
bộ tuyến vú hoặc chỉ cắt rộng u kèm theo vét hạch nách.
Sau hoá trị tấn công, cắt toàn bộ tuyến vú đơn thuần đã

25
đợc so sánh với xạ trị đơn thuần ở một số thử nghiệm ngẫu
nhiên. Báo cáo ban đầu cho thấy hai chiến lợc điều trị này tơng đơng [35],[47]. Cho tới nay, không có sự khác biệt đáng
kể về thời gian sống thêm ở các nghiên cứu này. Kết hợp cả
phẫu thuật và xạ trị có tỷ lệ kiểm soát tại chỗ cao hơn so với
chỉ dùng một phơng pháp. Tuy vậy, sau hoá trị tấn công
không phải tất cả các bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ đều
cần phải phẫu thuật và xạ trị phối hợp. Lợi ích của phẫu thuật
là đánh giá đáp ứng mô bệnh học, tạo điều kiện tốt hơn cho
hoá trị sau mổ (nếu hóa trị trớc mổ cha đủ số đợt) và giảm
liều tia của xạ trị.
Xạ trị là phơng pháp hiệu quả trong việc loại bỏ hết các
tế bào u còn sót lại ở mô tại vùng sau khi phẫu thuật đã lấy
hết khối u về đại thể. Bệnh nhân UTV giai đoạn III có nguy
cơ tái phát tại chỗ tại vùng từ 30% đến 50% khi phẫu thuật
hoặc xạ trị đơn thuần. Đối với UTV giai đoạn III, hoá trị kết
hợp xạ trị dẫn đến kiểm soát tại chỗ và thời gian sống thêm
toàn bộ tốt hơn so với chỉ dùng một phơng pháp [63],[64].
Để việc kiểm soát tại vùng có hiệu quả, xạ trị phải bao
gồm tất cả thể tích có nguy cơ tái phát và phải dọn sạch đợc
hết tế bào u ở đó. Nh vậy đối với UTV tiến triển tại chỗ, phải
xạ trị toàn bộ phần mềm của thành ngực, tuyến vú còn lại,
da xung quanh, mô liên kết và hạch vùng (hạch vú trong, nách,
thợng đòn) [65]. Nếu bệnh còn tồn tại sau hoá trị, cần xạ trị
liều cao hơn và các biến chứng trớc mắt và lâu dài cũng
tăng lên. Vì lý do này, nếu bệnh vẫn còn lại sau hoá trị tấn