NGHIÊN cứu sự THAY đổi của ige, TCD3, TCD4, TCD8 và lâm SÀNG ở NGƯỜI HEN PHẾ QUẢN SAU điều TRỊ BẰNG GLUCOCORTICOID và THUỐC KÍCH THÍCH 2

1

Đặt vấn đề

Hen phế quản (HPQ) là bệnh khá phổ biến ở nớc ta và
nhiều nớc trên thế giới, có xu hớng gia tăng nhanh và đang
trở thành vấn đề thời sự, nhất là trong điều kiện ô nhiễm
môi trờng nh hiện nay [1], [59]. HPQ là gánh nặng cho xã
hội, làm ảnh hởng nhiều đến sức khoẻ, chất lợng cuộc sống
và chi phí tốn kém. Hiện tại, trên thế giới có khoảng 300
triệu ngời hen, tỷ lệ mắc bệnh hen chiếm 4% - 6% dân số
các nớc [36], ở Việt nam có khoảng hơn 4 triệu ngời mc.
Hen có thể gặp ở mọi lứa tuổi và đôi khi còn gây ra
những hậu quả nghiêm trọng, có thể dẫn đến tử vong [1].
Cơ chế bệnh sinh của HPQ rất phức tạp với ba đặc
trng cơ bản là viêm, co thắt phế quản và tăng phản ứng
phế quản, vì vậy việc điều trị gặp rất nhiều khó khăn
[1]. Hiện nay, việc nghiên cứu cơ chế, bệnh sinh, nguyên
nhân gây bệnh để từ đó tìm ra phơng pháp điều trị và
dự phòng hiệu quả nhất đang đợc tiếp tục.
Trong số các thuốc điều trị HPQ thì
glucocorticoid, kích thích 2 l những thuốc đợc sử dụng
nhiều trên lâm sàng, có hiệu quả chống viêm và giãn phế
quản [31]. Chung KF đa ra kết quả rất khả quan về sự phối
hợp điều trị bằng glucocorticoid và kích thích 2 [27]. Có
nhiều tác giả cho rằng có mối liên quan thuận giữa sự thay
đổi

miễn

dịch

và

thuốc

điều

trị

hen

(nhất

là


2

glucocorticoid). Các yếu tố miễn dịch cụ thể là IgE, TCD 3,
TCD4, TCD8 là những yếu tố dễ nhận biết sự biến đổi của
chúng dới tác động của điều trị. Đồng thời, ngời ta cũng
nhận thấy mối liên quan giữa IgE toàn phần và các biểu
hiện lâm sàng của HPQ [67]. ở nớc ta, các nghiên cứu mới đi
sâu nghiên cứu về đặc điểm ngời bệnh HPQ, nguyên
nhân gây bệnh, chẩn đoán và điều trị mà cha có công
trình nào nghiên cứu có hệ thống về thay i miễn dịch
trên bệnh nhân HPQ và tác động của điều trị bằng
glucocorticoid và kích thích 2. Chính vì vậy, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu đề tài: "Nghiên cứu sự thay đổi
của IgE, TCD3, TCD4, TCD8 và lâm sàng ở ngời hen

phế quản sau điều trị bằng glucocorticoid và thuốc
kích thích 2 nhằm 2 mục tiêu:
1. Đánh giá sự thay đổi các chỉ số miễn dịch IgE
v TCD3, TCD4, TCD8 ở ngời bệnh HPQ trớc và
sau điều trị bằng glucocorticoid và kích thích

2.
2. Đánh giá mối liên quan giữa sự thay đổi của IgE
v TCD3, TCD4, TCD8 với các biểu hiện lâm sàng
ở

ngời

bệnh

HPQ

sau

điều

glucocorticoid và kích thích 2.

trị

bằng


3

4

Chơng 1

Tổng quan
1.1. đại cơng về Bệnh Hen Phế Quản

1.1.1 Định nghĩa HPQ theo GINA 2006 [36]
HPQ là bệnh lý viêm mạn tính đờng hô hấp trong đó
có vai trò của nhiều loại tế bào và các thành phần tế bào
tham gia. Tình trạng viêm kết hợp với tăng tính phản ứng phế
quản dẫn đến các triệu chứng khò khè, khó thở ra, nng ngực
và ho, thờng xảy ra vào ban đêm và lúc sáng sớm. Các triệu
chứng này thờng kết hợp với nhau gây nên rối loạn thông khí
tắc nghẽn với cờng độ thay đổi, có thể hồi phục tự nhiên
hoặc dới tác động của điều trị.
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh và những thay đổi miễn
dịch trong HPQ.
Cơ chế bệnh sinh của HPQ rất phức tạp do nhiều yếu
tố khác nhau tác động. Các dị nguyên (DN) bao gồm nhiều
loại khác nhau nh bụi nhà, phấn hoa, lông vũ, thức ăn, hóa
chất, vi khuẩn, virus, nấm mốc v.v... là thành phần chính
tham gia cơ chế của HPQ. Tiếp đó là vai trò của kháng thể
IgE (KT IgE), các tế bào gây viêm [36].
Sự kết hợp DN - KT IgE trên màng tế bào mast, basophil
sẽ xảy ra phản ứng dị ứng, hậu quả là hàng loạt các chất
trung gian hóa học (TGHH) đợc giải phóng nh histamin,
serotonin v.v... gây nên tình trạng viêm phế quản, tăng xuất

5

tiết, phù nề và co thắt phế quản, làm xuất hiện triệu chứng
cơn hen.
Nh vậy, áp ứng miễn dịch trong HPQ, cũng giống nh
hệ thống đáp ứng miễn dịch trong các bệnh dị ứng nói
chung, bao gồm nhiều loại tế bào và yếu tố (chất tiết của
tế bào) tham gia. Có 3 quá trình chủ yếu trong cơ chế
bệnh sinh của HPQ: viêm nhiễm, co thắt và tăng tính
phản ứng phế quản, trong đó viêm đóng vai trò cơ bản
[1].

a, Ph qun bỡnh thng

b, Ph qun ngi b HPQ

C trn ph qun

Co tht c trn
ph qun

Tiu
ph qun

Niờm mc ph qun
bỡnh thng
Ph nang

Ph nang b phng

lờn do khớ

Niờm mc
ph qun b
viờm

Hình 1: Cơ chế bệnh sinh trong HPQ [49]

ở hình a, phế quản của ngời bình thờng với độ
thông thoáng của phế quản; ở hình b, lòng phế quản
của ngời hen phế quản bị hẹp lại do co thắt cơ trơn


6

phế quản, tăng tiết niêm dịch, viêm niêm mạc phế quản
dẫn đến các biểu hiện khó thở trên lâm sàng.
1.1.2.1. Quá trình viêm trong HPQ
Quan sỏt trờn bnh nhõn HPQ t vong, ngi ta thy lũng ph qun
chớt hp gn nh b tc bi lp niờm mc sng phự, sung huyt v trúc tng
mng; dch ph qun quỏnh c, cha nhiu fibrine, albumine, nhiu t bo
bch cu lympho, bch cu a nhõn trung tớnh, bch cu ỏi toan, bch cu
ỏi kim, mastocytes, bch cu mono v i thc bo (ĐTB). Cỏc t bo
viờm ny khụng ch cú niờm mc v lũng ph qun m cũn xuyờn qua
mng ỏy vo lp c trn, cỏc t chc k v ph nang quanh ph qun.
Tỡnh trng viờm nng gõy phỡ i cỏc tuyn ca niờm mc v cỏc t bo ca
lp c trn, mng ỏy b viờm dy v b phỏ hy, t chc k b phự, xung
huyt, cỏc ph nang gim kh nng trao i khớ v mỏu, nhu mụ phi kộm
gión n [52].
Viêm là quá trình chủ yếu trong cơ chế bệnh sinh

HPQ và đóng vai trò quyết định trong tắc nghẽn đờng
thở, tăng tính phản ứng phế quản, có thể gây nên triệu
chứng hen [1], [36] Quá trình viờm trong HPQ đợc bắt
IgE
Tiếp xúc DN
đầu từ khi
DNbào
xâm nhập vào cơ Mastocyt
thể, tiếp theo là một
Dỡng
lần sau
e
quá trình dây truyền có thể tóm tắt nh sau:

Tế bào B
IgE - DN
IL-4, IL-6, IL-13
Lympho
T

Histamine
Leucotrienes
Prostaglandin
Cytokines

ĐTB
Tiếp xúc
DN

Hen phế

quản

Tế bào Mast
thoát bọng


7

Hình 2: Quá trình viêm trong hen phế
quản [41]
Phản ứng viêm cấp tính xảy ra sau khi tiếp xúc với DN
(Hình 2). Khi DN vo c th s b ĐTB bt gi, tiờu i, thnh nhng
mnh peptid v trỡnh lờn b mt t bo thụng qua MHC (Major
histocompability complex). Khi cú y 2 tớn hiu (CD4 v TCR
(T Cell Receptor) ca Th tip xỳc vi MHCII v mảnh KN ca TB v
TB tit ra IL-1 tỏc ng lờn Th) s giỳp Th hot húa, tit ra IL-2, IL-4,
IL-5, IL-6 tỏc ng lờn chớnh Th và Lympho B. Vic sn xut IL-4 (hay
BCGF: B cell growth factor: yu t sinh trng t bo B) trn lan t cỏc t
bo Th2 s gõy lờn s chuyn dng t bo lympho B sn xut IgM (Bà)
thnh lympho bo sn xut IgE (B) [3], [41]. Cỏc IgE sau khi đợc tạo
thành sẽ gn lờn cỏc receptor ca tế bo Mast hay basophil. Khi
gặp DN đặc hiệu, KT IgE sẽ kết hợp với DN dn n thoỏt bng,


8

gii phúng cỏc cht TGHH. Cỏc cht TGHH ny làm tăng phản ứng
phế quản, tăng tiết nhầy, co thắt cơ trơn phế quản, phù
nề, tăng tính thấm thành mạch, tập trung các tế bào viêm
gõy nờn tỡnh trng viờm trc tip ti ph qun lm xut hin cỏc triu chng

ca HPQ [41]. Phản ứng mạn tính có vai trò của bạch cầu ái
toan, bạch cầu trung tính, ĐTB, tế bào Mast, lymphp T,
lympho B cựng vi cỏc cht tit ca chỳng nh cỏc mediater (histamin,
serotonin, bradykinin, prostaglandin, leucotrien), cytokin (IL4, IL5, IL6...),
chemokin... gõy viờm lm co tht, phự n ph qun, xung huyt [60]. Cú
nhiu trng hp thy rng HPQ cú s liờn quan vi ỏp ng min dch khi
cú s xõm nhp cỏc DN ng hớt nh phn hoa, lụng sỳc vt, bi... [38].
1.1.2.2. Tắc nghẽn trong HPQ
ở ngời bị HPQ, dới tác động của các mediator gây
viêm nh leucotrien, interleukin và tác động của một số hệ
thần kinh... trong phế quản sẽ xuất hiện tình trạng co thắt
làm hẹp đờng thở trong hen với các biểu hiện đáng chú ý
sau [36]:
- Phù nề niêm mạc phế quản, xung huyt, tng sinh mch mỏu
do tng thoỏt mch v tỏc dng ca cỏc cht TGHH.
- Phân huỷ biểu mô phế quản và màng cơ bản dầy
lờn do lng ng collagen v proteoglycans di mng ỏy
- C trơn phế quản phì đại (tng kớch thc tng t bo c)
v tng sn (tng s lng t bo) lm dy thnh ng th, co thắt dẫn
đến làm hẹp đờng thở.
- Tng tit cht nhy, tạo nút niêm dịch trong tiểu phế


9

quản: tng tit nhy do tng s lng t bo i trong niờm mc ng
th v tng kớch thc cỏc tuyn di niờm mc.
Kết quả là lm chớt hp hay tc nghn ng th, gõy nờn tỡnh
trng khú th thỡ th ra ng thi kốm theo cỏc rale ph qun, lm gim
thụng khớ, tng cụng hụ hp, thay i chc nng c hụ hp v tớnh n hi

ca phi.
1.1.2.3. Cơ chế tăng tính phản ứng phế quản trong HPQ
Tăng tính phản ứng phế quản là cơ sở để giải thích
sự xuất hiện cơn HPQ khi tip xỳc vi cỏc kớch thớch nh: gắng
sức, khói các loại (khói thuốc lá, khói bếp than, khói xăng),
không khí lạnh, các mùi hơng phẩm v.v... [50]. Sự co thắt
quá mức cùng với phù nề, dày thành phế quản, tăng tiết chất
nhày làm tắc nghẽn phế quản và có biểu hiện khó thở, có
tiếng cò cử, nghe có rale rít ở phổi trên lâm sàng [36].
Tăng tính phản ứng phế quản là một trạng thái bệnh
lý không đặc hiệu riêng cho HPQ. ở một số bệnh khác
cũng có hội chứng co thắt và có tình trạng tăng tính phản
ứng phế quản đờng hô hấp nh: viêm phế quản mạn tính,
viêm mũi dị ứng, nhiễm nấm phổi (aspergillose), bệnh
nhầy nhớt (mucoviscidose) [40].

1.2. Một vài đặc điểm về IgE

1.2.1. Cấu trúc của IgE
Immunoglobulin E (IgE) lần đầu tiên đợc miêu tả bởi
Ishizaka vào năm 1967 [17], là Globulin miễn dịch khởi đầu


10

cho phản ứng dị ứng typ I, trong đó có hen phế quản. IgE
c sn xut t cỏc tng bo ng tiờu húa, hụ hp v cỏc mụ
lympho. IgE khi c sn xut ra s lm mn cm cỏc t bo Mast khu vc,
sau ú IgE trn vo mỏu, gn trờn cỏc th th ngoi cỏc t bo cú mang
cỏc receptor cú ỏi lc vi nú. HPQ, IgE c sn xut ch yu ti ng

hụ hp khi tip xỳc vi d nguyờn, ch yu l DN ng hụ hp [41].
IgE là một trong năm loại phân tử Ig (IgA, IgD, IgE, IgG,
IgM) do tế bào lympho B sản xuất ra khi cơ thể tiếp xúc với
DN. Trọng lợng phân tử 190.000 - 200.000 kilodalton, IgE có
nồng độ rất thấp trong máu và đợc định lợng với phơng
pháp đánh dấu (enzyme hoặc phóng xạ), chiếm khoảng
0,001% tổng lợng Ig huyết thanh, chỉ tồn tại dới dạng
monomer. Phân tử này có 4 chuỗi polypeptid tiếp xúc nhau
phân thành 2 chuỗi nặng và 2 chuỗi nhẹ. Những chuỗi này
gắn với nhau bằng cầu disulfua (-S-S-) [3], [41]. Đơn giản hoá
phân tử này đợc biểu diễn nh 1 hình chữ Y theo sơ đồ
sau:
Chui
nng

Chui nh

Cu ni disulphid
V trớ gn recepter FcRI, II

Hình 3: Cấu trúc của IgE [71]


11

Hai cánh chữ Y là Fab và tạo nên vị trí kháng thể của
IgE nhận diện kháng nguyên (KN) và gắn vào tại đó.
Đuôi của Y là mảnh Fc làm cho IgE gắn vào receptor
trên màng của các tế bào Mastocyte hay bạch cầu ái kiềm
Các receptor trên bề mặt màng tế bào cho mảnh Fc

của IgE gắn vào gọi là receptor Fc đợc biểu diễn bằng các
khe nhỏ trên bề mặt các tế bào mang chúng.
Số lợng IgE hiện diện trong máu đo bằng đơn vị
quốc tế nh sau [30]:
ở ngời khoẻ mạnh

:

< 300

:

300 - 900

IU/ml
ở ngời dị ứng nhẹ

ở ngời viêm da dị ứng nặng

:

IU/ml

>900

IU/ml
Sự sản xuất IgE khác nhau phụ thuộc vào DN, đờng
vào và bản thân từng cá thể. Đời sống của IgE ở dạng tự do
khoảng 2 2,5 ngày và giảm ở dạng tự do nhanh hơn so với
IgG, IgM và IgA. Dạng tồn tại thờng xuyên của IgE là dạng cố

định trên màng tế bào Mast. IgE là phân tử hoạt động
mặc dù lợng lu thông bị giảm. Kháng thể IgE gắn với các
receptor có ái lực cao trên tế bào Mast và tế bào ái toan vì
vậy các tế bào này có thể đáp ứng với DN, thậm chí khi lợng IgE tự do giảm xuống. IgE gắn vào các tế bào Mast ở
các tổ chức có thời gian bán huỷ khoảng hai tuần, cú th kộo
di n 6 tun [41].


12

1.2.2. Vai trò của IgE trong hen phế quản
Từ lâu, ngời ta đã nhận thấy vai trò quan trọng của
IgE trong các bệnh lý dị ứng, nhất là các bệnh trong loại
hình phản ứng tức thì (typ I), trong đó có hen phế quản
[26]. Đại a s cỏc trng hp HPQ có biểu hiện ri lon miễn dịch
m s tin trin v biu hin ca nú ch yu thụng qua IgE. Đáp ứng
trong HPQ có sự liên quan đến tính di truyền của từng cá
thể với các DN. Các DN chủ yếu là DN đờng hô hấp, thờng
là lông súc vật, cỏ, phấn hoa, bụi Cơ chế phản ứng dị
ứng trong HPQ có thể chia làm 2 phase gồm phase sớm và
phase muộn. Pha sớm thờng xuất hiện ngay sau vài phút
tiếp xúc với DN, còn phase muộn từ 2 đến 8 giờ sau đó.
Trong pha sớm, DN sẽ kết hợp với các tế bào có gắn IgE và
giải

phóng

histamin

và

các

yếu

tố

gây

viêm

(prostaglandins, leukotrienes và cytokines) làm tăng tiết
đờm, gây co thắt cơ trơn phế quản và cuối cùng dẫn
đến tắc nghẽn phế quản. Pha muộn cũng đợc miêu tả bởi
sự co thắt phế quản nhng kéo dài hơn do sự thâm nhiễm
của các tế bào bạch cầu ái kiềm, tăng phản ứng phế quản
và tăng tính thấm thành mạch [33].
IgE (còn đợc gọi là reagin), là kháng thể ái tế bào, nó
có khả năng cố định nhanh chóng lên cỏc t bo cú receptor cú
ỏi lc vi nú. IgE cú 2 loi receptor: receptor cú ỏi lc cao FcRI (the
high-afinity FcRI receptor) và receptor cú ỏi lc thp FcRII (the
low-afinity FcRII receptor). FcRI cú trờn t bo mast,
basophil, eosinophil, langerhan, monocyte. FcRII cú trờn t


13

bào B, §TB, langerhan, tế bào biểu mô phế quản. Cấu trúc
của chúng và sự kết hợp với IgE – Fc mới được làm sáng tỏ
trong thời gian gần đây. Sự gắn IgE với FcεRI xuất hiện khi

có sự kết hợp domain α1 và α2 của tế bào với 1 phân tử IgE
thông qua 2 domain Cε3 ở Fc của IgE. Domain Cε2 của IgEFc có vai trò làm tăng tính ổn định của sự gắn IgE trên bề
mặt tế bào và giữ cho thời gian bán hủy của IgE gắn trên
màng tế bào khoảng 2 tuần. Sự gắn IgE với FcεRII xuất hiện
khi vùng lectin của CD23 ở bên ngoài tế bào gắn với Cε3
của IgE-Fc [38], [41].


14

Cỏc IgE sau khi đợc tạo thành sẽ gn lờn cỏc receptor ca t
bo mast hay basophil. Khi gặp DN đặc hiệu, KT IgE gn trờn
b mt t bo sẽ kết hợp với DN, các phân tử DN đặc hiệu có
hình dạng và kích thớc phù hợp với cầu nối giữa Fab của 2
phân tử IgE liền kề nhau gắn trên bề mặt tế bào. Kết
quả là cỏc t bo ny c mn cm, AMP vũng trong t bo gim
xung, ion Ca2+ t nhp vo trong t bo dn n thoỏt bng, gii phúng
cỏc cht TGHH

nh Histamin, serotonin,

prostaglandins,

leukotrienes và các cytokin (interleukin 4 [IL-4], IL-5, IL13) từ tế bào mast hoặc bạch cầu ái kiềm. Cỏc cht ny tỏc
ng trc tip lờn c trn ph qun lm co tht c trn, ng thi lm gión
mch gõy phự n niờm mc ph qun, tng tit dch v hoỏ ng ng cỏc t
bo viờm khỏc nh bch cu ỏi toan, bch cu trung tớnh... gõy nờn tỡnh
trng viờm trc tip ti ph qun lm xut hin cỏc triu chng ca HPQ
[41].
ở những ngời có cơ địa dị ứng thì hàm lợng IgE khá

cao, dễ mắc các bệnh dị ứng nh hen phế quản, viêm da
tiếp xúc
Năm 1989, Burrows và cộng sự đã chứng minh đợc mối
liên quan giữa tổng lợng IgE trong máu và quá trình tiến
triển của HPQ [25]. Các nghiên cứu về dịch tễ học cũng cho
thấy vai trò quan trọng của IgE trong các đáp ứng với dị
ứng biểu hiện ở đờng hô hấp. Hen là bệnh có mối tơng
quan với sự tăng nồng độ IgE trong máu, nồng độ IgE trong
máu cũng liên quan đến thở khò khè ở trẻ nhỏ [41]. Năm
1996, Sunyer và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên 1916


15

ngời từ 20 - 44 tuổi. Kết quả nghiên cứu cho thấy có mối
liên quan giữa IgE toàn phần với các đợt cấp của hen, với các
triệu chứng nh khò khè, co thắt đờng thở trên các bệnh
nhân có và cả không có IgE đặc hiệu với DN đờng hô hấp
[67]. Mức tăng của IgE trong máu thể hiện mức độ đáp
ứng của đờng thở trên invitro. ở một số thí nghiệm trên
chuột cho thấy, sự giảm nồng độ IgE trong máu có thể dẫn
đến làm giảm khả năng đáp ứng miễn dịch trong các
bệnh dị ứng, trong đó có HPQ [26].
IgE có thể điều chỉnh lợng receptor có ái lực cao với
chính nó. Nồng độ IgE cao có liên quan đến việc tăng lợng
receptor trên màng tế bào Mast và tế bào ái kiềm. IgE tác
động ngợc trở lại làm tăng lợng receptor và khả năng thoát
bọng của tế bào Mast. Giảm lợng IgE và các receptor của IgE
trên tế bào Mast và tế bào ái toan từ đó sẽ giảm khả năng
thoát bọng của các tế bào này [41].

1.2.3. Phối hợp điều hoà tổng hợp IgE
Cơ thể sau khi tiếp xúc với các DN nh phấn hoa, lông
súc vật, thuốc, bụi, virus sẽ kích thích tế bào lympho B
sản xuất một lợng lớn IgE và giải phóng vào máu [41].
Ngoài ra, IgE cũng còn có chức năng hoạt động nh một
kích thích điều hoà các tế bào lympho B hoặc các tế bào
khác.
Hệ thống miễn dịch đợc đặc trng bởi 2 typ tế bào
chính [3]:
- Lympho B tiết globulin miễn dịch (Ig)


16

- Lympho T điều hoà quá trình tiết này với hai tiểu
nhóm:
+ Lympho T hỗ trợ

(Th help)

:

kích

:

ức

thích tiết
+ Lympho T ức chế (Ts supperssor)

chế

tiết
Theo quan điểm này thì lympho B sản xuất IgE nhng
chịu sự chỉ huy của lympho T. IgE cao bất thờng ở ngời có
cơ địa dị ứng, nguyên nhân có thể do mất cân bằng
điều hoà miễn dịch hoặc thừa tế bào lympho T hỗ trợ (Th
help)

hoặc

thiếu

tế

bào

lympho

T

ức

chế

(Ts

supperessor) do gen qui định và chịu ảnh hởng của môi
trờng kích thích. Nh vậy, thiếu Ts thì Th là chủ yếu và

dẫn đến lympho B sản xuất IgE tăng trên mức bình thờng.
Tế bào T tác động lên tế bào B đợc coi là khởi đầu
cho sự tổng hợp các globulin miễn dịch nh IgM, IgG, IgE
qua 2 dấu hiệu. Dấu hiệu đầu tiên thông qua IL-4 hoặc IL13 bám vào tế bào B. Dấu hiệu thứ hai thông qua CD40 ở
trên tế bào B gắn vào tế bào T. Hai dấu hiệu này khiến
cho AND của tế bào B sắp xếp, kết nối lại với nhau và cuối
cùng là kích thích sản xuất IgE [3], [41].
Nm 1970, Tada v cng s ó tin hnh nghiờn cu trờn chut cng
trng và ó chng t rừ rt vai trũ quan trng ca t bo T trong vic kim
soỏt quỏ trỡnh sn xut IgE. Chut nghiờn cu c chia lm 3 nhúm:
Nhúm A (Nhúm chng, chut bỡnh thng trc khi tiờm DN), Nhúm B
(chut ó c ct b tuyn c t trc), Nhúm C (chut ó c ct b


17

tuyn c t trc nhng c tiờm thờm Ts). Sau khi tiờm DN cho c 3
nhúm, nng IgE c o u n. Kt qu cho thy: Nhúm A sau khi
tiờm DN lm tng tm thi lng IgE, t nng nh cao sau 5-10 ngy
v tr v bỡnh thng sau vi tun. Nhúm B, C kộo di ỏp ng vi IgE so
vi nhúm A. Sau khi tiờm cỏc t bo lỏch (ó c kớch thớch bi DN) cú
cha cỏc t bo Ts, ỏp ng IgE nhúm C ó gim i, qua õy ta thy ỏp
ng IgE nhy cm vi tỏc dng ca t bo Ts. Cỏc chut b ct tuyn c
trong thi k bo thai khụng thy cú ỏp ng IgE, iu ny cho thy s cn
thit ca tế bo Th trong ỏp ng IgE [68].

Hỡnh 4: Kim soỏt ỏp ng ca IgE [68]
Vì vậy các bệnh dị ứng nói chung và bệnh hen có
thể giải thích do rối loạn điều hoà đáp ứng miễn dịch và
ảnh hởng của các tác nhân môi trờng. Điều trị lại cân bằng

miễn dịch và loại trừ tác nhân môi trờng chắc chắn sẽ
mang lại kết quả.
1.3. vai trò của một số tế bào viêm trong hPQ

1.3.1. Lympho T


18

Lympho bào T là tế bào phụ trách miễn dịch tế bào, có nguồn gốc từ
tủy xương. Trong máu, Lympho T có số lượng và tỷ lệ cao hơn hẳn lympho
B, điều này rất phù hợp với chức năng nhận biết và loại trừ kháng nguyên.
Trong quá trình biệt hóa và trưởng thành của lympho T, có sự thay đổi của
các protein khác nhau trên bề mặt, được coi là “dấu ấn” trên bề mặt của tế
bào. Các protein đó được gọi là CD (class: cụm, lớp; difereneiation: biệt
hóa, xác định), kèm theo con số nói lên thứ tự phát hiện. CD cũng là kháng
nguyên của tế bào mang nó và giúp phân biệt được các nhóm lympho T
khác nhau. Nhóm có CD4 là T hỗ trợ (Th: T helper, TCD4), nhóm có CD8
là T ức chế (Ts: T suppressor, TCD8). Th và Ts đóng vai trò quan trọng
trong nhận biết KN, điều hòa, kiểm soát mức độ đáp ứng miễn dịch. Trong
m¸u ngo¹i vi, Lympho bµo T chiÕm kho¶ng 70% tæng sè
lympho bµo [3].
Năm 1988, Corrigan và cộng sự đã miêu tả lần đầu tiên sự hoạt động
của lympho bào T trong máu ngoại vi trên các bệnh nhân hen nặng [29].
Người ta cũng thấy tăng số lượng lympho T trên hình ảnh sinh thiết niêm
mạc phế quản ở các bệnh nhân tử vong do hen [19]. Robbinson và các đồng
nghiệp của ông đã tìm được T-helper 2 (Th2) trong phổi, điều này cũng phù
hợp với các thông báo trước đó của Wierenga và Romagnani miêu tả mối
liên quan giữa Th2 với các bệnh atopi [64]. Tuy nhiên, người ta mới thấy
có sự liên quan giữa số lượng tế bào TCD4 với sự kích thích của DN mà

không thấy có sự liên quan quan giữa số lượng tế bào TCD4 với bệnh. Còn
theo nghiên cứu của Virchow và cộng sự thì thấy có mối liên quan giữa số
lượng tế bào lympho T hoạt động và eosinophils khi kích thích bằng các
DN khác nhau [74]. DN sau 18-24h xâm nhập hoặc muộn hơn, các tế bào
lympho T (đặc biệt là TCD4) và các tế bào bạch cầu ái kiềm sẽ tăng số
lượng trong máu [24]. Các tế bào TCD4+ hoạt hóa được tìm thấy trong


19

máu ngoại vi, dịch rửa phế quản và niêm mạc phế quản của bệnh nhân
HPQ [75].
Khi DN vào cơ thể sẽ bị §TB bắt giữ, tiêu đi, thành những mảnh
peptid và trình lên bề mặt tế bào thông qua MHC lớp I, II. TCD4 có thể gắn
đặc hiệu với MHC lớp II, TCD8 có thể gắn đặc hiệu với MHC lớp I nên có
thể tiếp cận với mảnh KN. Các tế bào lympho T trưởng thành đều có khả
năng nhận biết kháng nguyên nhờ vào TCR (T cells receptor), tại thụ thể
nhận biết DN này có sự phối hợp với phân tử CD3 cho phép hoạt hóa tế
bào sau khi nhận biết DN. Trong qúa trình nhận biết không thể thiếu vai
trò của cytokin. Người ta coi hiện tượng CD4 và TCR của Th tiếp xúc với
MHCII và DN của §TB là tín hiệu thứ nhất. §TB tiết ra IL-1 tác động lên
Th là tín hiệu thứ 2. Khi có 2 tín hiệu này sẽ giúp Th hoạt hóa, tiết ra IL -2,
IL-4 (hay BCGF: B cell growth factor - yếu tố sinh trưởng tế bào B), IL-5,
IL-6 (hay BCDF: B cell differenciation factor - yếu tố biÖt ho¸ tế bào B)
tác động lên chính Th, Tc, Lympho B [3]. Th biệt hóa thành 2 dưới nhóm
dựa vào các cytokin mà chúng tiết ra: T helper cell type 1 (Th1), T helper
cell type 2 (Th2) [72], [75] . Th1 chủ yếu sản xuất ra IL-2, IL-3, interferonγ (IFN-γ ), TNF-β, GM-CSF giúp kiểm soát quá trình viêm, hoạt hóa đại
thực bào. Th2 chủ yếu tiết ra IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, TNF-α,
GM-CSF [3], [75]. Th2 kiểm soát quả trình sản xuất KT, các phản ứng do
IgE hình thành cũng như hoạt động của tế bào mast và tế bào ái kiềm [3].

Th chi phối toàn bộ các hoạt động của các tế bào miễn dịch nhờ các chất
tiết của mình. BCGF giúp tế bào B đặc hiệu phân triển mạnh. BCDF giúp
tế bào B chuyển thành tương bào sản xuất ra kháng thể, trong đó có IgE
[2]. Sự hoạt hóa của Th được kiểm soát nhờ chính sản phẩm và hiệu quả
của các tế bào hiệu ứng. Ts có vai trò ức chế phản ứng loại trừ KN do Th phát


20

ng. Trờn mt s xột nghim trờn chut ngi ta thy rng IFN- kỡm hóm
s hot ng ca Th-2, cũn IL-4 v IL-13 li kỡm hóm hot ng ca Th1 [3].
T bo TCD4+ úng vai trũ ch yu trong ỏp ng vi DN gõy
viờm, phự n ng th. Trong nhng nm gn õy, s mt cõn bng gia
Th1 v Th2 trong ỏp ng min dch ó c ghi nhn l yu t quan trng
trong c ch bnh sinh ca HPQ. Cỏc cht tit ca Th2, c bit l IL-4 v
IL-5, tng lờn ng th cỏc bnh nhõn HPQ. Ngc li, cỏc cht tit
ca Th1 nh IFN- li khụng tng. Trong 1 s nghiờn cu trờn ng vt,
khi lm thiu ht cỏc cytokine ca Th2, nh IL-4 v IL-5, thỡ thy gim ỏp
ng viờm v co tht ca ng th. mt s nghiờn cu khỏc, nu lm
tng ỏp ng ca Th1 nh nhim trựng, cỏc cht tit ca Th1 nh IFN- ,
IL-12, v IL-18 cú th lm gim ỏp ng vi d nguyờn trong ú cú viờm
ng th [72].
1.3.2. Tế bào Mastocyte
Tế bào mastocyte có nhiều ở đờng thở ở ngời bị HPQ.
Trên bề mặt tế bào Mast có các receptor có ái lực cao với
IgE nên có khả năng gắn IgE trên bề mặt. Khi DN kt hp vi
bo s
Mast
cỏc KT IgE trờn b mt t boTMast
lm t bo ny hot hoỏ lm gii

phúng ra cỏc cht TGHH gõy co tht ph qun nh histamin, cysteinyl
IgE
leucotrience, prostaglandin D2. Tng s lng t bo Mast ti cỏc c trn
DN
ph qun cú th liờn quan n tng phn ng ph qun [36].

Mediator
(5 phỳt)
Histamine
Tryptase
Heparin

Cytokine
Arachidonic Acid
(hng gi)
(5-30 phỳt)
Leukotriene D4 TNF
Prostaglandin D2 IL-4


21

Co tht ph qun
Phự n niờm mc
Tng tit cht nhy
Tn thng t bo biu mụ

Hình 5: Vai trò của tế bào Mast trong HPQ [71]
1.3.3. Lympho B
Lympho B chim khoảng 5-15% số tế bào lympho

trong tuần hoàn, nó có nguồn gốc từ tuỷ xơng. Quá trình
biệt hoá của lympho B chia làm hai giai đoạn: giai đoạn
đầu từ

tế bào gốc đến tế bào B cha chín, trong giai

đoạn này nó mới sản sinh ra các globulin miễn dịch màng
thuộc kiểu hình à và và không cần có sự tiếp xúc với bất
kỳ KN nào; giai đoạn sau từ tế bào chín đến tế bào tơng
bào, đòi hỏi phải có sự hoạt hoá bởi KN và các interleukin
do tế bào lympho sản xuất, có sự mất dần các globulin
miễn dịch màng và sự tổng hợp nhanh chóng các Ig để đ-


22

ợc tiết ra ngoài. Trên màng tế bào B, có các receptor với các
interleukin. Đó là các receptor với IL-2 (CD25) chỉ xuất hiện
từ sau khi tế bào đợc hoạt hoá, receptor với interferon- (IFN ) cũng nh các yếu tố sinh trởng hay biệt hoá khác nhau
đối với các tế bào B (IL-4, IL-5, IL-6) [3].
Vai trò của lympho B là sản xuất các globulin miễn
dịch. Các gen mã hoá cho các vùng (V: vùng thay đổi, C:
vùng hằng định, D: đa dạng, J: bản lề nối kết...) đợc sắp
xếp theo thứ tự nhất định. Trình tự sắp xếp của các gen
mã hoá cho 1 chuỗi nặng IgM nh sau: V, D, J, C (Cà, C, C 1,
C 2b, C 2a, C, C) (typ à). Khi lympho B bị kích thích bởi
IL-4 và sự tiếp xúc với lympho T sẽ dịch chuyển từ kiểu
hình à sang kiểu hình (typ ) sản xuất IgE. Phần VDJ và
C tự xếp kề nhau, kéo theo sự loại bỏ phần lớn vùng giữa J
và C [20], [70]. Kết quả là IgE đợc sản xuất hàng loạt, đến

gắn với các receptor của nó trên màng các tế bào có thẩm
quyền miễn dịch. Khi gặp DN đặc hiệu, KT IgE sẽ kết hợp
với DN dẫn đến thoát bọng, giải phóng các chất TGHH. Các
chất TGHH ny làm tăng phản ứng phế quản, tăng tiết
nhầy, co thắt cơ trơn phế quản, phù nề, tăng tính thấm
thành mạch, tập trung các tế bào viêm gây nên tình trạng
viêm trực tiếp tại phế quản làm xuất hiện các triệu chứng
của hen [41].
1.3.4. Đại thực bào


23

Đại thực bào (ĐTB) tăng nhiều trong đờng thở ở bệnh
nhân hen và giữ vai trò trung tâm trong các đáp ứng
miễn dịch. Khi DN vào đờng hô hấp sẽ bị ĐTB bắt và tiêu
đi nhờ các men peroxydase và esterase thành các mảnh
peptid và trình với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch
thông qua MHC, từ đó khởi động các phản ứng miễn dịch
[3], [59]. Ngoài ra, ĐTB còn có thể bị các DN kích thích khi
DN kết hợp với các IgE có ái lực thấp trên màng tế bào đại
thực bào làm giải phóng ra các chất TGHH và cytokines
gây viêm nhằm khuếch đại phản ứng viêm [59]. ĐTB tiết ra
IL-1 kích thích tế bào T sinh tổng hợp IL-2 cũng nh
receptor IL-2 để tự kích thích tăng sinh (IL-2 tiết ra tác
dụng ngay trên receptor IL-2 của bản thân tế bào Th và
của các tế bào khác) và tiết INF- quay trở lại kích thích
ĐTB tăng tiết IL-1 và tạo thêm nhiều phân tử MHC mới.
Vòng tơng tác khuếch đại này làm cho phản ứng viêm
ngày càng mạnh hơn [3].

Tế bào gai có nhiều ở đờng thở, chúng bắt giữ DN
trên bề mặt đờng thở và di chuyển đến hạch lympho gần
đó. Tại đây, chúng tiếp xúc với tế bào lympho T điều hoà
và cuối cùng kích thích tế bào T non trở thành tế bào Th2
[16], [36].
1.3.5. Bạch cầu đa nhân trung tính
Bạch cầu đa nhân trung tính chiếm khoảng 60-70%
tổng số bạch cầu máu ngoại vi, chúng vận động mạnh bằng
giả túc nên dễ dàng lách qua thành mạch đến các ổ viêm


24

[3].

Bạch cầu đa nhân trung tính thờng tăng lên trong

đờm ở bệnh nhân hen phế quản, tuy nhiên, nó có thể
tăng do tác dụng của corticoid [36], [76].
1.3.6. Bạch cầu ái kiềm
Bạch cầu ái kiềm chỉ chiếm 0.5% tổng số bạch cầu
ngoại vi, bào tơng có chứa nhiều hạt đặc hiệu chứa các
chất có hoạt tính sinh học nh: histamin, serotonin, heparin.
Trên màng của bạch cầu ái kiềm có thụ thể với Fc của IgE
nên giúp IgE bám trên bề mặt tế bào, khi gặp dị nguyên tơng ứng sẽ kết hợp với IgE làm mất hạt, giải phóng các hoạt
chất trung gian. Ngoài ra, bạch cầu ái kiềm còn tiết yếu tố
hoá

hớng

động

bạch

cầu

ái

toan

(ECF:

Eosinophil

Chemotactic Factor) [3].

1.3.7. Bạch cầu ái toan
Bạch cầu ái toan có khoảng 1-5% tổng số bạch cầu
ngoại vi, bào tơng có chứa nhiều hạt đặc hiệu chứa các
enzym nh: histaminase, arylsulfatase có tác dụng tiêu các
hoạt chất do các hạt của bạch cầu ái kiềm và dỡng bào tiết
ra [3]. Thờng có nhiều tại đờng thở. Các tế bào này tiết
nhiều các protein có thể gây tổn thơng các tế bào biểu
mô thờng thở [39], [44].
1.4. Vài nét về thăm dò chức năng hô hấp trong HPQ [15]

Chức năng hô hấp đóng vai trò rất quan trọng trong
việc xác định sớm sự tắc nghẽn phế quản, định lợng mức

25

độ tổn thơng và khả năng phục hồi của phổi trên bệnh
nhân. Chỉ có CNHH mới xác định đợc mức độ nặng hay
nhẹ của cơn hen phế quản. Đồng thời CNHH cũng cho phép
định lợng mức độ tổn thơng và khả năng phục hồi của qúa
trình thông khí phổi.
Một số chỉ số đơn giản dùng đánh giá tắc nghẽn đờng dẫn khí mà cả nhân viên y tế và bệnh nhân đều có
thể dùng để theo dõi bệnh là:
- FEV1 (Forcerd Expiratory volume in 1 second): Thể
tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên tính từ khi bắt đầu
thở ra mạnh hết sức (Bình thờng 3,5 4 lít). FEV1 đợc hiểu
ngầm là lu lợng. FEV1 phụ thuộc vào sức cản của đờng
dẫn khí, tính đàn hồi của phổi và lồng ngực. ở mọi mức
độ của cơn HPQ thì FEV1 đều giảm. Đây là chỉ số
quan trọng dùng để xác định tắc nghẽn, phân mức độ
tắc nghẽn và tiên lợng.
- PEF (PEF - Peak expiratory flow): Lu lợng thở ra tối đa
tức thời hay còn gọi là lu lợng đỉnh, ngời bệnh thở ra mạnh
tối đa nhanh sau khi hít vào tối đa (Bình thờng 400 - 600
lít/phút). Chỉ số này phụ thuộc ít nhiều vào sự cố gắng.
Những kết quả của những lần đo khác nhau trên các máy
đo khác nhau không phải bao giờ cũng giống nhau. Ngời ta
cũng tìm thấy mối liên quan thuận giữa PEF và FEV 1, điều
này giúp cho ngời thầy thuốc có FEV1 dự kiến khi không có
máy đo CNHH.
Mục đích đo PEF: