CD6 50 nguyen ta dong slide

ĐIỀU TRỊ SUY TIM VÀ VAI TRÒ CỦA
THUỐC KHÁNG THỤ THỂ
ANGIOTENSIN - NEPRILYSIN (ARNI):

(Sacubitril/Valsartan)

PGS. TS. Nguyễn Tá Đông
Khoa Nội tim mạch - Bệnh viện TW Huế
VN1907004580
CHF RTD 027-06-12-17


Disclosure
Presenter’s Name: NGUYEN TA DONG
• Employed as cardiologist at Hue Central Hospital
Relevant Nonfinancial Relationships:
• Societies member – VNHA, Center CV Association, VN
Hypertension Association
Last 12 month Relevant Financial Relationships:
Receives a financial support for speaking and traveling from
Astra-Zeneca, Medtronic, Biotronic, Boehringer, Sanofi, MSD,
Novartis, Servier, Pfizer.
This presentation is supported by Novartis.
References for this presentation will be provided if required.

hinhanhykhoa.com

VN1907004580


Có sự khác biệt giữa suy tim tâm thu (HFrEF) và

suy tim tâm trương (HFpEF)1
Rối loạn chức năng
tâm thu

Rối loạn chức năng
tâm trương

Hiện mắc
50/502
HFrEF
Phân suất tống
máu giảm < 40%*

HFpEF
Phân suất tống
máu bảo tồn > 50%

*Bệnh nhân có LVEF nằm trong mức 40–49%đại diện vùng xám, hiện được
định nghĩa là suy tim với phân suất tống máu khoảng giữa (HFmrEF)1
3

HFrEF=suy tim với phân suất tống máu giảm; HFpEF= suy tim với phân suất tống máu bảo tồn
1. Ponikowski et al . Eur Heart J. 2016;37:2129–200; 2. Owan and Redfield. Progr Cardiovasc Dis 2005;47:320–32

VN1907004580


Do diễn tiến tự nhiên của suy tim, bệnh nhân không
thể được xem là “ổn định”
Tần suất mất bù và nguy cơ tử vong gia tăng,1–5 với những đợt cấp và đột

tử xảy ra vào bất kì thởi điểm nào
Suy giảm mạn tính1

Chức năng
tim và chất
lượng sống

Tử vong
Mất bù/ nhập viện

Diễn tiến bệnh

4

1. Adapted from Gheorghiade et al. Am J Cardiol 2005;96:11G–17G; 2. Ahmed et al. Am Heart J 2006;151:444–50; 3. Gheorghiade and Pang. J Am Coll Cardiol
2009;53:557–73; 4. Holland et al. J Card Fail 2010;16:150–6; 5. Muntwyler et al. Eur Heart J 2002;23:1861–6

VN1907004580


HFrEF có đặc điểm:
- nhập viện thường xuyên hơn và
- có liên quan đến tỉ lệ tử vong cao hơn1–5

30

1

5

ngày

năm

năm

~4–10%

~10–16%

~20–30%

~40–50%

Tỉ lệ tử vong
trong bệnh viện1*,2

Tỉ lệ tử vong
sau 30 ngày2,3

Tỉ lệ tử vong
sau 1 năm3,4

Tỉ lệ tử vong
sau 5 năm3,5

~50% tử vong do suy tim là đột tử 6
*Dữ liệu nghiên cứu dựa trên 105.388 bệnh nhân Hoa Kì, nhập viện từ 1997 đến 2004 do suy tim trong nghiên cứu Acute Decompensated Heart Failure National Registry
HFrEF=Suy tim có phân suất tống máu giảm
1. Adams et al. Am Heart J 2005;149:209–16; 2. National HF audit 2013/14: www.ucl.ac.uk/nicor/audits/heartfailure/documents/annualreports/hfannual13-14.pdf;

3. Loehr et al. Am J Cardiol 2008;101:1016–22; 4. Chen et al. JAMA 2011;306:1669–78; 5. Roger et al. Circulation 2012;125:e2–220; 6. McMurray et al.. Eur Heart J 2012;33:1787–847

5

VN1907004580


Mục tiêu điều trị suy tim bao gồm:

Cải thiện triệu
chứng1,2

6

Phòng tránh
nhập viện1,2

Giảm tử
vong1,2

HF=suy tim
1. Ponikowski et al. Eur Heart J 2016;37:2129–200; 2. Yancy et al. Circulation 2016;134:e282–93

VN1907004580


Hướng dẫn ESC 2016 về điều trị bệnh nhân suy tim
phân suất tống máu giảm có triệu chứng

Class I

Class IIa

Nếu LVEF ≤35% mặc dù đã điều trị tối ứu hay có tiền sử rung thất/nhanh thất có
triệu chứng. Cấy ICD

Lợi tiểu lảm giảm dấu hiệu và triệu chứng sung huyết

Bệnh nhân HFrEFb có triệu chứnga
Điều trị bằng ACEIc và chẹn beta
(tăng đến liều tối đa có thể dung nạp dựa trên chứng cứ )
Không

Vẫn còn triệu chứng và LVEF ≤35%
Có
Thêm MRAd,e
(tăng đến liều tối đa có thể dung nạp dựa trên chứng cứ )

Có
Không

Vẫn còn triệu chứng và LVEF ≤35%
Có

Có thể dung nạp
ACEI (hay ARB)f,g

Nhịp xoang, khoảng QRS
≥130 msec

Nhịp xoang,h

HR ≥70 bpm

ARNI thay thế
ACEI

Đánh giá cần cấy
CR Ti,j

Ivabradine

Tất cả các điều trị trên có thể kết hợp nếu có chỉ định

Triệu chứng trơ
Có
Xem xét digoxin hay H-ISDN hay
LVAD, hay ghép tim

Không
Không can thiệp thêm.
Cân nhắc giảm liều lợi tiểu

Màu xanh chỉ khuyến cáo class I; màu vàng chỉ khuyến cáo class IIa.
a. Triệu chứng = NYHA Class II–IV; b. HFrEF = LVEF <40%; c. Nếu không dung nạp/chống chỉ định ACEi, dùng ARB; d. Nếu không dung nạp/chống chỉ định MRA, dùng ARB; e. Với nhập viện do suy tim trong vòng 6 tháng cuối hay tăng natriuretic peptides (BNP > 250
pg/mL hay NTproBNP > 500 pg/mL ở đàn ông và 750 pg/mL ở phụ nữ); f. Tăng natriuretic peptide huyết thanh (BNP ≥ 150 pg/mL hay NT-proBNP ≥ 600 pg/mL, hay nếu nhập viện do suy tim trong 12 tháng gần nhất BNP ≥ 100 pg/mL hay NT-proBNP ≥ 400 pg/mL); g. Ở
liều tương đương enalapril 10 mg 2 lần/ngày; h. Nhập viện do suy tim trong vòng 1 năm; i. CRT được khuyến cáo dùng nếu QRS ≥ 130 msec và LBBB (nhịp xoang); j. CRT có thể được xem xét nếu QRS ≥ 130 msec và không có LBBB (nhịp xoang) hay trên bệnh nhân rung
7nhĩ nhằm giúp 2 thất co bóp đồng bộ (quyết định cá nhân)
Ponikowski et al. Eur Heart J 2016;37:2129–200

VN1907004580

Khuyến cáo của hướng dẫn ACC/AHA/HFSA 2017 về điều trị
bệnh nhân HFrEF
Lưu đồ điều trị
Bước 1
Thiết lập chẩn đoán HFrEF;
đánh giá thể tích; khởi đầu
GDMT

Bước 2
Đánh giá tình trạng tiếp theo

NYHA class II–IV, CrCl >30
mL/min và K+ <5.0 mEq/L

Bước 3
Thực hiện theo GDMT.
Các lựa chọn không loại trừ lẫn
nhau, và không cần theo thứ tự

Bước 4
Đánh giá lại triệu chứng

Bước 5
Xem xét điều trị bổ sung

Kháng Aldosterone (COR
I)
Điều trị giảm nhẹ‡ (COR I)

HFrEF NYHA class I–IV
(Giai đoạn C)

ACEI hay ARB và chẹn
beta GDMT; lợi tiểu khi
cần(COR I)

Suy tim NYHA class II–III . Huyết áp
ổn với ACEI hay ARB*; không chống
chỉ định với ARB hay sacubitril

Ngưng ACEI hay ARB; khởi
đầu ARNI* (COR I)

NYHA class III–IV, trên bệnh
nhân da đen

Hydral-Nitrates†‡
(COR I)

Trơ NYHA class
III–IV (giai đoạn D)

NYHA class II–III, LVEF ≤35%;
(sống còn >1 năm , >40 ngày sau
MI)

ICD‡ (COR I)

Triệu chứng cải thiện

NYHA class II–IV, LVEF ≤35%
nhịp xoang và QRS
≥150 ms với dạng LBBB

CRT hay CRT-D‡ (COR I)

NYHA class II–III, nhịp xoang,
nhịp ≥70 bpm với liều chẹn beta
tối đa dung nạp được

Ivabradine (COR IIa)

Ghép tim‡ (COR I)

LVAD‡ (COR IIa)

Nghiên cứu thử nghiệm§

Tiếp tục GDMT với đánh giá lại liên tục và tối ưu hóa liều

8

*Xem bản in cho các hướng điều trị quan trọng; †Hộp xanh Hydral-Nitrates: kết hợp ISDN/HYD với ARNI không được thử nghiệm nhiều. Nên theo dõi sát đáp ứng huyết áp; ‡Xem khuyến cáo suy tim 2013
(Yancy et al. Circulation 2013;128:e240–327); §Tham gia trong nghiên cứu thử nghiệm có thể bao gồm stage C, suy tim NYHA class II và III . ACC=American College of Cardiology; ACEI=angiotensinconverting enzyme inhibitor; AHA=American Heart Association; ARB=angiotensin receptor blocker; ARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor; BP=huyết áp; bpm=beats per minute; C/I=contraindication;
COR=Class of Recommendation; CrCl=creatinine clearance; CRT-D=cardiac resynchronization therapy–device; Dx=diagnosis; GDMT=điều trị theo hướng dẫn; HF=heart failure; HFSA=Heart Failure Society
of America; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; ICD=implantable cardioverter-defibrillator; ISDN/HYD=isosorbide dinitrate hydral-nitrates; K+=potassium; LBBB=left bundle-branch block;
LVAD=dụng cụ hỗ trợ thất trái; LVEF=left ventricular ejection fraction; MI=myocardial infarction; NSR=normal sinus rhythm; NYHA=New York Heart Association
Yancy et al. Circulation 2017;136:e137–e161

VN1907004580


Tử vong trên HFrEF vẫn còn ở mức cao mặc dù các
điều trị hiện hành giúp cải thiện sống còn, so với
placebo1–4 ACEI*
ARB*
β-Blocker*
MRA*
Giảm nguy cơ tử vong tương đối
so với placebo *

0

10
20
30
40

16%
(4.5% ARR;
Thời gian theo dõi
trung bình
41.4 tháng)

SOLVD4,5

17%
(3.0% ARR;
Thời gian theo dõi

trung bình
33.7 tháng)

CHARMAlternative6

34%
(5.5% ARR;
Thời gian theo dõi
trung bình 1.3 năm)

30%
(11.0% ARR;
Thời gian theo dõi
trung bình 24 tháng

RALES8

CIBIS-II7

*Điều trị chuẩn vào thời điểm nghiên cứu(ngoại trừ nghiên cứu CHARM-Alternative trong đó điều trị nền bằng ACEI bị loại ra). Dân số bệnh nhân khác nhau giữa các
nghiên cứu và giảm nguy cơ tương đối không thể được so sánh trực tiếp. SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study
II) and RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) chọn bệnh nhân suy tim mạn có LVEF≤35%. CHARM-Alternative (Candesartan in Heart failure: Assessment of
Reduction in Mortality and Morbidity) chọn bệnh nhân suy tim mạn có LVEF≤40%
ACEI=angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB=angiotensin receptor blocker; HF=heart failure; ARR=absolute risk reduction; HFrEF=heart failure with reduced
ejection fraction; LVEF=left ventricular ejection fraction; MRA=mineralocorticoid receptor antagonist
1. Levy et al. N Engl J Med 2002;347:1397–402; 2. Go et al. Circulation 2014;129:e28–e292; 3. Yancy et al. JACC 2013;62:e147–e239; 4. McMurray et al. Eur Heart J
2012;33:1787–847; 5. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293–302; 6. Granger et al. Lancet 2003;362:772–6; 7. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999;353:9–13;
8. Pitt et al. N Engl J Med 1999;341:709–17

50

9

VN1907004580


Hướng dẫn ACC/AHA/HFSA và ESC 2016/2017
khuyến cáo ARNI cho điều trị HFrEF1,2
Hướng dẫn ACC/AHA/HFSA 2017
• Khuyến cáo dùng sacubitril/valsartan HAY
ACEi HAY ARBs cho bệnh nhân HFrEF2
• Khuyến cáo dùng sacubitril/valsartan tiếp nối
với các nhóm chẹn beta có bằng chứng lâm
sàng và MRAs trên bệnh nhân HFrEF mạn có
triệu chứng NYHA class II hay III đang dung
nạp được với một thuốc ACEi hay ARB2
Hướng dẫn ĐT suy tim ESC 2016
• Khuyến cáo thay thế một thuốc ACEi (hay
ARB) bằng sacubitril/valsartan trên bệnh
nhân ngoại trú suy tim phân suất tống máu
giảm có triệu chứng mặc dù đã điều trị tối ưu
bằng một thuốc ACEi, một thuốc betablocker, và một MRA1
ACE=angiotensin-converting enzyme; ACC=American College of Cardiology; AHA=American Heart Association; ARB=angiotensin receptor blocker; ESC=European
Society of Cardiology; HF=heart failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; HFSA=Heart Failure Society of America; MRA=mineralocorticoid receptor
antagonist
1. Ponikowski et al. Eur Heart J 2016;37:2129–200; 2. Yancy et al. Circulation 2017;136:e137–e161

10
hinhanhykhoa.com

VN1907004580


Sacubitril/valsartan –
Cơ chế tác động

VN1907004580


Natriuretic peptides có tác động có lợi trên suy tim
Phóng thích ANP và BNP từ tim và CNP vào hệ thống mạch máu1,2

Dòng giao cảm1
Co mạch1
Thèm muối và nước 1
Phì đại thất1,3–5,7
Tăng sinh nguyên bào sợi6–9
Mất Na+/H2O1
Aldosterone1
Renin1

Neprilysin gây thoái giáng
natriuretic peptides và các cơ
chất khác, bao gồm cả
Angiotensin II và vasoactive
peptides liên quan đến sinh
lý hệ tim mạch10

Dãn mạch1,6,9
Kháng lực mạch hệ thống6

Áp lực động mạch phổi6
Áp lực mao mạch phổi bít6
Áp lực nhĩ phải6

Ang II=angiotensin II; ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide
1. Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; 2. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013;34:886–93c; 3. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26;
4. Tokudome et al. Circulation 2008;117;2329–39; 5. Horio et al. Hypertension 2000;35:19–24;
12 6. Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012; 9:e131–9; 7. D’Souza et al. Pharmacol Ther 2004;101:113–29;
8. Cao and Gardner. Hypertension 1995;25:227–34; 9. Lumsden et al. Curr Pharm Des 2010;16:4080–8; 10. Bayes-Genis et al. Curr Heart Fail Rep 2016;13:151–7

hinhanhykhoa.com

VN1907004580


Ức chế Neprilysin phải kèm với ức chế đồng thời hệ
RAAS
Angiotensinogen
• Neprilysin chuyển hóa Ang I và Ang II thông qua
nhiều đường1,2

Ức chế
Neprilysin

Renin

Ang I

• Ức chế đơn độc neprilysin thì không đủ do có liên
quan đến việc tăng mức Ang II, ngược với tác

dụng có lợi của ức chế neprilysin2

Neprilysin
Neprilysin

Ức chế
Neprilysin

ACE

• Ức chế Neprilysin phải kèm với chẹn đồng thời
hệ RAAS (ví dụ chẹn thụ thể AT1)2

Ang-(1–7)

Ang II

Neprilysin
Neprilysin

Thành phần
bất hoạt

Thụ thể AT1

Thác tín
hiệu

Tác động sinh học

Phì đại
Xơ hóa

Co mạch
Phì đại

Giữ Na+/H2O
Phóng thích Aldosterone

Phóng thích Norepinephrine
↑ Nhịp điệu giao cảm

ACE=angiotensin-converting enzyme; AT =angiotensin II type 1; Ang=angiotensin; H O=water; Na=sodium; RAAS=renin-angiotensin- aldosterone system

1
2
13 1. Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594–605;
2. Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9

VN1907004580


Hệ thống thần kinh
giao cảm
Epinephrine
Norepinephrine

Thụ thể
α1, β1, β2

Co mạch
Hệ Natriuretic
peptide
NPRs

NPs

RAAS-hoạt động
Co mạch
Nhịp tim
Co bóp

Triệu chứng
& diển tiến
HFrEF

Hệ ReninAngiotensinAldosterone

Dãn mạch
Huyết áp
Hoạt động giao cảm
Thải natri / lợi tiều
Co mạch
Aldosterone
Xơ hóa
Phì đại

Ang II

AT1R

Co mạch
Sacubitril

Valsartan

Sacubitril/valsartan

Huyết áp
Nhịp điệu giao cảm
Aldosterone
Phì đại
Xơ hóa

AT1R=angiotensin II type 1 receptor; RAAS=Renin-Angiotensin-Aldosterone-System; NPRs=natriuretic peptide receptors;
NP=natriuretic peptide; SNS=sympathetic nervous system
1. Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; 2. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73;
3. Nathisuwan and Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; 4. Kemp and Conte. Cardiovasc Pathol 2012;21:365–71;
14 5. Schrier and Abraham. N Engl J Med 1999;341:577–85

hinhanhykhoa.com

VN1907004580


Sacubitril/valsartan làm giảm có ý nghĩa
NT-proBNP, một dấu ấn của sức căng thành tim
Giá trị NT-proBNP GeoMean qua các lần thăm khám
1,600

Sacubitril/valsartan
Enalapril

1,400
*

pg/mL

1,200

*

1,000
Enalapril

800
600

Sacubitril/
valsartan

2–4 tuần dùng
enalapril cả 2
nhánh

1,000 pg/mL

3–6 tuần dùng
sacubitril/valsartan
cả 2 nhánh

Chia ngẫu nhiên
sacubitril/valsartan
hay enalapril

*p<0.0001 giữa điều trị
dùng V2/2a và dùng V5 lúc
đầu

400
V2/2a

V3

V5

V7

V10

Trước enalapril
run-in

Sau enalapril run-in/
trước
sacubitril/valsartan
run-in

Chia ngẫu nhiên

4 tuần

8 tháng

• Mức NT-proBNP thấp hằng định được ghi nhận trên nhóm bệnh nhân điều trị bằng
sacubitril/valsartan, phản ánh hiệu quả lâm sàng có lợi được ghi nhận trong nghiên cứu
PARADIGM-HF
BL=baseline; NT-proBNP=N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; V=visit

15 Packer et al. Circulation 2015;131:54–61

VN1907004580


NGHIÊN CỨU PARADIGM-HF

Prospective comparison of ARNI with ACEI to
Determine Impact on Global Mortality and
morbidity in Heart Failure
Thiết kế nghiên cứu
hinhanhykhoa.com

VN1907004580


PARADIGM-HF – Tiêu chuẩn nhận và loại trừ bệnh
Tiêu chuẩn nhận bệnh
• Suy tim mạn NYHA II–IV với LVEF ≤40%*
• BNP (hay NT-proBNP) ở mức:
•

≥150 (hay ≥600 pg/mL), hay

•

≥100 (hay ≥400 pg/mL) và nhập viện do
HFrEF trong vòng 12 tháng gần nhất

• ≥4 tuần điều trị ổn định với một ACEI hay
một ARB, và một β-blocker
• Kháng Aldosterone nên được cân nhắc
dùng trên tất cả bệnh nhân (với liều ổn
định trong ≥4 tuần, nếu được dùng)

Tiêu chuẩn loại trừ bệnh
•

Tiền sử phù mạch

•

eGFR <30 mL/min/1.73 m2 khi sàng lọc, cuối enalapril run-in
hay chia ngẫu nhiên, hay eGFR giảm >35% giữa giai đọan
sàng lọc và cuối enalapril run-in hay giữa sàng lọc và chia
ngẫu nhiên

•

Kali máu >5.2 mmol/L khi sàng lọc HAY
>5.4 mmol/L vào cuối enalapril run-in hay cuối

sacubitril/valsartan run-in

•

Cần điều trị bằng cả ACEI lẫn ARBs

•

Hạ huyết áp có triệu chứng, SBP <100 mmHg khi sàng lọc,
HAY SBP <95 mmHg vào cuối enalapril
run-in hay khi chia ngẫu nhiên

•

Đang suy tim mất bù cấp

•

Tiền sử bệnh phổi nặng

•

Hội chứng vành cấp, đột quỵ, thiếu máu não thoáng qua,
phẫu thuật tim, mạch cảnh hay tim mạch lớn khác, PCI, hay
can thiệp mạch cảnh trong vòng 3 tháng trước sàng lọc

*Tiêu chuẩn nhận bệnh phân suất tống máu ≤35% trong đề cương sửa đổi.
ACE=angiotensin-converting enzyme; ACEI=ACE inhibitor; ARB=angiotensin-receptor-blocker; BNP=B-type natriuretic peptide; CV=cardiovascular; eGFR=estimate
glomerular filtration rate; HF=heart failure; LVEF=left ventricular ejection fraction; NYHA=New York Heart Association; NT-proBNP=N-terminal pro-brain natriuretic
peptide; PCI=percutaneous coronary intervention; SBP=systolic blood pressure

17 McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73

VN1907004580


PARADIGM-HF là nghiên cứu lâm sàng lớn nhất được
tiến hành cho suy tim1
Trên 8400 bệnh nhân suy tim mạn với giảm chức năng tâm thu (LVEF ≤40%) NYHA
classes II–IV2,3
Giai đoạn khởi động
mù đơn

Giai đoạn
điều trị mù đôi
Sacubitril/valsartan 200 mg BID
(N=4,209)

ACEi*
10 mg BID

Sacubitril/
valsartan
100 mg BID

Sacubitril/
valsartan
200 mg BID

Chia ngẫu nhiên1:1

Enalapril* 10 mg BID
(N=4,233)

2 tuần

1–2 tuần

2–4 tuần

Theo dõi trung bình 27 tháng

*Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) trong 1–2 tuần tiếp theo dùng enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) là liều sử dụng khi bắt đầu run-in cho bệnh nhân đang điều trị bằng
ARBs hay ACEi liều thấp
ACE=angiotensin-converting enzyme; ARB=angiotensin-receptor-blocker; BID=twice daily; LVEF=left ventricular ejection fraction; NYHA=New York Heart Association;
TDD=total daily dose
1. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16:817–25; 2. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004;
18 3. Sacubitril/valsartan Core Data Sheet, version 1.2. Novartis Pharmaceuticals, July 2017

hinhanhykhoa.com

VN1907004580


PARADIGM-HF: sacubitril/valsartan được so sánh với liều enalapril cao nhất
dựa trên chứng cứ trong các nghiên cứu lâm sàng gần nhât*
Liều Enalapril 10 mg BID là điều trị ACEi “chuẩn” dựa trên nghiên cứu SOLVD-T và
CONSENSUS1–3
Nghiên cứu

N

Liều mục tiêu(mg)

Liều trung bình hàng
ngày(mg)

CONSENSUS

127

20 (x2 mỗi ngày)

18.4

SOLVD-T

1,285

10 (x2 mỗi ngày)

16.6

SOLVD-P

2,111

10 (x2 mỗi ngày)

16.7

V-HeFT II

403

10 (x2 mỗi ngày)

15.0

2,884

10 (x2 mỗi ngày)

17.7

190

10 (x2 mỗi ngày)

16.8

4,212

10 (x2 mỗi ngày)

18.9

OVERTURE
CARMEN
PARADIGM-HF

*Sacubitril/valsartan được so sánh với liều enalapril dựa trên chứng cứ có mức liều sử dụng trung bình là liều cao nhất từng sử dụng trong một nghiên cứu lâm sàng
ACEI=angiotensin-converting enzyme inhibitor; BID=twice daily
1. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293–302; 2. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73;
19 3. CONSENSUS Study Group. N Engl J Med 1987;316:1429–35

VN1907004580


PARADIGM-HF: nghiên cứu đa dạng về mặt địa lý
trên bệnh nhân HFrEF
Tổng kết về các đặc điểm ban đầu
Đặc điểm*
Tuổi, năm
Phụ nữ, n (%)
Khu vực, n (%)
Bắc Mỹ
Mỹ La tinh
Tây Âu và nơi khác‡
Trung Âu
Châu Á Thái Bình Dương
Bệnh cơ tim thiếu máu, n (%)
Phân suất tống máu thất trái, %
Phân độ NYHA, n (%)
II
III
Huyết áp tâm thu, mmHg
Nhịp tim, nhịp/phút
NT-proBNP, pg/mL (IQR)
BNP, pg/mL (IQR)

Sacubitril/valsartan
(n=4,187)
63.8 ± 11.5

Enalapril
(n=4,212)
63.8 ± 11.3

879 (21.0)

953 (22.6)

310 (7.4)
713 (17.0)
1026 (24.5)
1393 (33.3)
745 (17.8)
2,506 (59.9)
29.6 ± 6.1

292 (6.9)
720 (17.1)
1025 (24.3)
1433 (34.0)
742 (17.6)
2,530 (60.1)
29.4 ± 6.3

2,998 (71.6)
969 (23.1)

122 ± 15
72 ± 12
1,631 (885–3,154)
255 (155–474)

2,921 (69.3)
1,049 (24.9)
121 ± 15
73 ± 12
1,594 (886–3,305)
251 (153–465)

*Trung bình ± độ lệch chuẩn; ‡Phần này bao gồm cả Nam Phi và Israel. BNP=B-type natriuretic peptide; IQR=interquartile range; LV=left ventricular; NTproBNP=N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; NYHA=New York Heart Association; PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to
Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; SBP=huyết áp tâm thu
20 McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004

hinhanhykhoa.com

VN1907004580


PARADIGM-HF: một nghiên cứu bao gồm bệnh nhân có
bệnh đồng mắc, được điều trị tốt tại thời điểm ban đầu
Tổng kết về các đặc điểm ban đầu
Đặc điểm*
Tiền sử y khoa, n (%)
Tăng huyết áp
Tiền sử đái tháo đường
Rung nhĩ
Nhập viện vì suy tim

Nhồi máu cơ tim
Đột quỵ
Trước nghiên cứu dùng ACEI‡
Trước nghiên cứu dùng ARB‡
Điều trị khi chia ngẫu nhiên, n (%)
Lợi tiểu
Digitalis
β-blockers
Kháng Mineralocorticoid
ICD
CRT

21

Sacubitril/valsartan
(n=4,187)

Enalapril
(n=4,212)

2969 (70.9)
1,451 (34.7)
1517 (36.2)
2607 (62.3)
1818 (43.4)
355 (8.5)
3266 (78.0)
929 (22.2)

2971 (70.5)

1,456 (34.6)
1574 (37.4)
2667 (63.3)
1816 (43.1)
370 (8.8)
3266 (77.5)
963 (22.9)

3,363 (80.3)
1,223 (29.2)
3,899 (93.1)
2,271 (54.2)
623 (14.9)
292 (7.0)

3,375 (80.1)
1,316 (31.2)
3,912 (92.9)
2,400 (57.0)
620 (14.7)
282 (6.7)

*Trung bình ± độ lệch chuẩn; ‡Tại lần thăm khám sàng lọc, 20 bệnh nhân không được điều trị theo protocol bằng một ACEI hay ARB, và 45 bệnh nhân đang điều trị bằng
cả 2 thuốc. Liều của ACEIs và ARBs trước nghiên cứu được cung cấp trong bản phụ lục của McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
ACEI=angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB=angiotensin receptor blocker; CRT=cardiac resynchronization therapy; ICD=implantable cardioverter defibrillator;
PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; SBP=systolic blood pressure
McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004

VN1907004580

Sacubitril/valsartan giảm tỉ lệ tử vong do tim mạch
hay nhập viện lần đầu do suy tim
Enalapril‡ (N=4,212)
Sacubitril/valsartan (N=4,187)

0.4

Xác suất tích lũy

0.3

0.2

0.1

p<0.0001
HR: 0.80
(95 % CI: 0.73–0.87)
ARR: 4.7 %

0
Số nguy cơ
Sacubitril/
valsartan
Enalapril

6
4,187 3,922
4,212 3,883

12
18
24
30
Tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên

36

42

3,663
3,579

896
853

249
236

3,018
2,922

2,257
2,123

1,544
1,488

*So sánh với enalapril, khi đánh giá qua thời gian cho đến khi tử vong do nguyên nhân tim mạch hay nhập viện lần đầu do suy tim.1 ‡Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so sánh với

sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày trong PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn). §27 tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên (trung bình)
ACE=angiotensin-converting enzyme; ARR=absolute risk reduction; CI=confidence interval; HF=heart failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; HR=hazard ratio;
NNT=number needed to treat
22 McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004

VN1907004580


Primary endpoint

Sacubitril/valsartan làm giảm tỉ lệ tử vong do tim mạch*
Enalapril‡ (N=4,212)
Sacubitril/valsartan (N=4,187)

Xác suất tích lũy

0.3

0.2

0.1
p<0.001
HR: 0.80
(95 % CI: 0.71–0.89)
ARR: 3.2 %

0
Số nguy cơ
Sacubitril/
valsartan

Enalapril

23

6
4,187 4,056
4,212 4,051

18
30
36
12
24
Tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên
3,891
3,860

3,282
3,231

2,478
2,410

1,716
1,726

1,005
994

42

280
279

*Thời gian đến tử vong do tim mạch. ‡Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so với sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày dùng trong PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn). §27 tháng kể từ
khi chia ngẫu nhiên (trung bình)
ACE=angiotensin-converting enzyme; ARR=absolute risk reduction; CI=confidence interval; CV=cardiovascular; HR=hazard ratio
McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004

VN1907004580


Sacubitril/valsartan giảm có ý nghĩa nguy cơ nhập viện do suy
tim, giúp bệnh nhân HFrEF tránh nhập viện*
Enalapril‡ (N=4,212)
Sacubitril/valsartan (N=4,187)

Xác suất tích lũy

0.3

0.2

0.1
p<0.001
HR: 0.79
(95 % CI: 0.71–0.89)
ARR: 2.8 %

0
Số nguy cơ

Sacubitril/
valsartan
Enalapril

24

6
4,187 3,922
4,212 3,883

18
24
12
30
36
Tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên
3,663
3,579

3,018
2,922

2,257
2,123

1,544
1,488

896
853

42
249
236

*So sánh với enalapril, được đánh giá qua thời gian cho đến khi nhập viện lần đầu do suy tim (một phần của tiêu chí chính). ‡Enalapril 10 mg x2 mỗi ngày so sánh với
sacubitril/valsartan 200 mg x2 mỗi ngày dùng trong PARADIGM-HF (thêm vào điều trị chuẩn). §27 tháng kể từ khi chia ngẫu nhiên (trung bình)
ACE=angiotensin-converting enzyme; ARR=absolute risk reduction; CI=confidence interval; HF=heart failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; HR=hazard ratio;
NNT=number needed to treat
McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004

VN1907004580


Tóm tắt – Tiêu chí phụ
Sacubitril/
valsartan
(n=4,187)

Enalapril
(n=4,212)

Hazard ratio*
(95% CI)

p
value‡

711 (17.0)

835 (19.8)

0.84
(0.76–0.93)

<0.001

Thay đổi thang điểm KCCQ § sau 8
tháng, trung bình ± độ lệch chuẩn

–2.99 ±
0.36

–4.63 ±
0.36

1.64
(0.63–2.65)

<0.001

Rung nhĩ mới xuất hiện ¶,
n (%)

84 (3.1)

83 (3.1)

0.97
(0.72–1.31)

0.83

Giảm chức năng thận#,
n (%)

94 (2.2)

108 (2.6)

0.86
(0.65–1.13)

0.28

Kết quả, n %
Tử vong do mọi nguyên nhân,
n (%)

§ KCCQ:

Kansas City cardiomyopathy questionaire

*Tính toán sử dụng mô hình hồi quy tỉ lệ nguy cơ Cox hiệu chỉnh; ‡ p values 2 đầu được tính toán bằng kiểm định log-rank phân tầng không kiểm định
nhiều giả thuyết; §Thang điểm KCCQ từ 0 đến 100 – Điểm càng cao cho ít triệu chứng và giới hạn thể chất liên quan với suy tim; ¶2,670 bệnh nhân trong
nhóm sacubitril/valsartan và 2,638 trong nhóm enalapril không mắc rung nhĩ vào thời điểm chia ngẫu nhiên; #Định nghĩa là: (a) Giảm ≥50% eGFR từ lúc
chia ngẫu nhiên; (b) giảm >30 mL/min/1.73 m2 eGFR từ khi chia ngẫu nhiên hay giảm xuống giá trị <60 mL/min/1.73 m2, hay (c) diễn tiến đến suy thận giai
đoạn cuối. CI=confidence interval; eGFR=estimated glomerular filtration rate; HF=heart failure; KCCQ=Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; SD
=standard deviation
VN1907004580

McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004