Các yếu tố liên quan tới sự hình thành dị tật bẩm sinh ống tiêu hóa

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Dị tật bẩm sinh (congenital malformation) là những phát triển bất
thường bẩm sinh, có biểu hiện ngay trong quá trình phát triển phôi thai, ngay
từ khi mới sinh ra hoặc biểu hiện ở các giai đoạn muộn hơn nhưng đã có
nguyên nhân ngay từ trước khi sinh [1]. Có nhiều loại tác nhân khác nhau có
thể gây DTBS cho thai trong đó mỗi tác nhân tác động vào các giai đoạn khác
nhau của quá trình phát triển phôi thai sẽ có thể gây ra những ảnh hưởng khác
nhau tùy thuộc giai đoạn chịu sự tác động. DTBS có thể làm thai nhi chết
ngay trong bụng mẹ, chết sau sinh hoặc mang những dị tật suốt cuộc đời. Bất
thường nhiễm sắc thể thường gây ra biểu hiện bất thường bẩm sinh ở nhiều cơ
quan. Trong quá trình phát triển của thai, ống tiêu hóa (OTH) được hình thành
từ rất sớm ngay từ tuần thứ 4 của thời kỳ bào thai, do đó các tác nhân gây dị
tật OTH có thể gây dị tật ở nhiều cơ quan khác. Tắc tá tràng gặp ở 30%
trường hợp bị down và 30% liên quan với các bất thường khác. 50% tắc ruột
non có liên quan với các dị tật khác như ruột xoay không hoàn toàn, Down,
xơ nang tụy, tắc ruột phân su với 10-15% liên quan bệnh xơ nang tụy. 1/3 số
ca mắc dị tật hậu môn- trực tràng có liên quan bất thường khác, thường liên
quan đến hội chứng bất sản đuôi: bất thường cột sống, CNS, bất thường sinh
dục-tiết niệu [2]. Những dị tật bẩm sinh đường tiêu hóa thường gây nhiều ảnh
hưởng đến sự phát triển và dinh dưỡng của trẻ vì vậy tìm hiểu nguyên nhân
hay những yếu tố liên quan đến DTBS OTH để đề phòng và hạn chế các bất
thường có thể xảy ra là rất quan trọng. Xuất phát từ vấn đề này, chúng tôi
nghiên cứu chuyên đề: “Các yếu tố liên quan tới sự hình thành dị tật bẩm
sinh ống tiêu hóa” được thực hiện với mong muốn làm giảm tỷ lệ bất thường
OTH của thai nhi, cải thiện chất lượng cuộc sống của mỗi con người, mỗi gia
đình và cho cả xã hội.

2

NỘI DUNG

1. Định nghĩa các thuật ngữ sử dụng trong chuyên đề [1]
- Bẩm sinh (congenital) là các bất thường có từ khi mới sinh có thể do di
truyền hoặc không.
- Di truyền (genetic): là hiện tượng chuyển những đặc trưng sinh học từ cha
mẹ đến con cái, đồng nghĩa với di chuyển gen, gen thừa nhận mang thông
tin sinh học (hay thông tin di truyền).
- Bất thường (anomaly): là sự thiếu hụt về cấu trúc, có sự sai lệch so với
bình thường.
- Di tật (malformation): là sự thiếu hụt cấu trúc nguyên thủy trong quá trình hình
thành mô, gây ra sự phát triển bất thường về hình dạng hoặc gây quái thai.
- Dị dạng (deformation): hậu quả từ các tác động cơ học bất thường, liên
quan đến sự chèn ép trong tử cung, thường xảy ra ở giai đoạn muộn như dị
tật bẩm sinh ở chân, hình dáng đầu bất thường…
- Gián đoạn (disruption): là sự gián đoạn phát triển của mô hoàn toàn bình
thường, ví dụ: cắt cụt chi do dây chằng màng ối, sự bịt kín mạch máu.
- Bất thường bẩm sinh (congenital disorder): là những bất thường ở mức độ
cơ thể, tế bào hoặc phân tử. Chúng có thể biểu hiện ngay khi mới sinh ra
hoặc ở giai đoạn muộn hơn nhưng có nguyên nhân từ trước khi sinh.
- Dị tật bẩm sinh (congenital malformation): đó là các trường hợp rối loạn phát
triển, phát triển quá mức, ngừng hoặc không phát triển của một hay nhiều bộ
phận, trong khi các bộ phân hay cơ quan khác vẫn phát triển bình thường; sự
rối loạn phát triển ấy không làm cho trẻ có hình dáng kỳ quái.
- Hệ tiêu hóa: là một hệ thống cơ quan đảm nhiệm việc nhận, tiêu hóa thức
ăn, hấp thu những chất dinh dưỡng cần thiết cho cơ thể và thải những chất
cặn bã ra ngoài.
- Ống tiêu hóa: là một tạng rỗng hình ống bắt đầu từ miệng tới hậu môn cho

thức ăn đi qua, hấp thu nước, điện giải cùng các chất dinh dưỡng và đào
thải các chất cặn bã ra ngoài.


3

2. Tình hình dị tật bẩm sinh ống tiêu hóa
Tại Ấn Độ, theo nghiên cứu của Swan trên 3932 trẻ nhận thấy tỷ lệ trẻ
bị dị tật đường tiêu hóa chiếm 10,4% [3]. Nghiên cứu của Golalipuor và cộng
sự ở Iran ghi nhận thấy có 17 trẻ bị dị tật đường tiêu hóa trên tổng số 10.000
trẻ sơ sinh [4]. Trong một nghiên cứu khác tại Thụy sĩ về tỷ lệ các loại dị tật
trong nhóm dị tật đường tiêu hóa (2010) Enríquez và cộng sự cho thấy tỷ lệ
trẻ bị bệnh Hirschsprung’s chiếm 13,64%, túi thừa Meckel’s (13,14%), teo
thực quản (12,13%), tắc tá tràng (5,56%), teo ruột (4,55%) [5].
Theo nghiên cứu của Trịnh Văn Bảo bệnh phình đại tràng bẩm sinh
chiếm 1/4 tổng trong số trẻ bị tắc ruột. Tỷ lệ trẻ bị hẹp môn vị là 1/500-1/1000
trẻ sinh sống, teo thực quản gặp với tỷ lệ là 1/3000 trẻ sinh sống và tật hậu
môn-trực tràng gặp với tỷ lệ khoảng 1/5000 trẻ sơ sinh [1]. Hẹp phì đại môn
vị ở người da trắng (3/1000); Teo ruột ở Hoa Kỳ (1/330), Đan mạch (1/4001/1500); Phình đại tràng bẩm sinh (1/5000) [6].
Tại Bệnh Viện Nhi Trung ương, trong nghiên cứu về mô hình dị tật
bẩm sinh ở trẻ em, Lương Thị Thu Hiền nhận thấy tỷ lệ trẻ bị dị tật đường tiêu
hóa chiếm 33,09% trong số trẻ bị dị tật. Trong các dị tật đường tiêu hóa phình
đại tràng chiếm nhiều nhất (50,31%), không hậu môn (19,18%) [7]. Trong
một nghiên cứu khác về tình hình dị tật bẩm sinh điều trị tại bệnh viện Trẻ em
Hải phòng Trần Văn Nam và cộng sự cho thấy trẻ có dị tật đường tiêu hóa
chiếm 12,77% trong tổng số trẻ bị dị tật. Trong các dị tật đường tiêu hóa
phình đại tràng chiếm cao nhất (42,4%), không hậu môn (9,1%) [8].
Theo Trần Ngọc Bích và cộng sự (2012), tại khoa sơ sinh bệnh viện
Phụ sản Trung ương trẻ bị dị tật đường tiêu hóa chiếm 9,8% trong tổng số trẻ
dị tật. Trong các dị tật đường tiêu hóa các dị tật gặp với tỷ lệ cao là tắc ruột

cao (25%), viêm phúc mạc phân xu (21,54%). Các dị tật khác như tắc tá
tràng, teo thực quản và phình đại tràng gặp với tỷ lệ thấp hơn và lần lượt là
15,28%, 13,19% và (11,11%) [9].


4

3. Quá trình phát triển phôi thai
3.1. Quá trình phát triển phôi: khoảng thời gian 8 tuần đầu của thai nghén.
Sau khi thụ tinh, trứng tiếp tục trải qua hàng loạt quá trình gián phân
nối tiếp nhau liên tục và di chuyển trong vòi trứng. Qua mỗi lần gián phân,
mỗi phôi bào mới sinh nhỏ hơn phôi bào sinh ra nó do nhân ít bào tương,
nhưng khối lượng nhân không thay đổi so với tế bào mẹ. Bởi vậy tỷ lệ khối
lượng giữa nhân và bào tương ngày càng lớn dần đạt tỷ lệ bình thường của tế
sinh dưỡng nói chung. Vào khoảng đầu ngày thứ tư sau thụ tinh, trứng thụ
tinh gồm 12-16 phôi bào, mặt ngoài xù xì giống như quả dâu nên gọi là phôi
dâu. Bổ đôi phôi dâu, phần trung tâm cấu tạo bởi những phôi bào lớn gọi là
đại phôi bào, sẽ tạo ra phôi và một số phần phụ của phôi như màng ối, túi não
hoang, niệu nang; còn phần ngoại vi cấu tạo bởi một hàng phôi bào nhỏ gọi là
tiểu phôi bào, sẽ tạo ra lá nuôi để góp phần tạo ra rau và màng bọc thai.
Khoảng ngày thứ tư sau thụ tinh, trứng đã lọt vào khoang tử cung và bị vùi
trong chất dịch do niêm mạc tử cung tiết ra. Chất dịch ấy thấm qua màng
trong suốt, tạo thành khoang lúc đầu nhỏ, nằm chen giữa lớp tiểu phôi bào và
khối đại phôi bào. Về sau lớn dần tạo thành khoang phôi nang hay khoang
dưới mầm, đẩy dần đại phôi bào về một cực của trứng và lồi vào khoang dưới
mầm, gọi là cúc phôi. Lúc bấy giờ trứng thụ tinh được gọi là phôi nang vì nó
có dạng một túi hình cầu, có hai cực: cực phôi và cực đối phôi. Trên thiết đồ
qua hai cực, phôi nang trông giống như một chiếc nhẫn có mặt đá nhưng mặt
đá hướng vào trong và đó chính là cúc phôi. Trong giai đoạn này, 16% trứng
đã tiếp xúc với tinh trùng không phát triển tới giai đoạn phân chia trứng, hoặc

do thụ tinh hoặc do gián phân không xảy ra; 15% trứng biến mất trong tuần
thứ nhất ở giai đoạn phân chia trứng hay ở giai đoạn phôi nang [10].


5

Giai đoạn sớm
của phôi dâu

Túi phôi (phôi nang)

Giai đoạn 4
phôi bào

Giai đoạn 2 phôi
bào

Sự thụ tinh

Làm tổ

Cúc phôi

Hình 1. Quá trình di chuyển và phát triển của phôi trong tuần đầu [11]
Trong tuần thứ hai và thứ ba, xảy ra song song hai hiện tượng chủ yếu
của quá trình phát triển phôi người là sự làm tổ của trứng và tạo ra đĩa phôi
lưỡng bì. Ngày thứ tám sau thụ tinh, ở cực phôi xuất hiện một khoang nhỏ rồi
lớn dần lên tạo thành khoang ối. Những tế bào phủ trần khoang này tiếp giáp
với lá nuôi, tạo ra màng ối. Ở sàn của khoang ối, những đại phôi bào của cúc
phôi biệt hóa thành hai lớp rõ rệt: một lớp gồm những tế bào hình trụ, cao, tạo

thành lá phôi ngoài hay còn gọi là ngoại bì; một lớp gồm những tế bào đa diện
nhỏ, tạo nên lá nuôi trong hay gọi là nội bì phôi. Hai lá phôi này tạo thành
một đĩa hình tròn dẹt gọi là đĩa phôi lưỡng bì. Trong khi đó, ở cực đối phôi,
những tế bào dẹt phát sinh có thể từ nội bì, tạo ra một màng mỏng, gọi là
màng Heuser, lót bên trong lá nuôi và tiếp với bờ của nội bì phôi. Màng ấy,
cùng với nội bì phôi làm cho khoang phôi nang trở thành một túi rỗng gọi là
túi noãn hoàng nguyên phát. Cuối tuần thứ hai, đĩa phôi cấu tạo bởi hai lá
phôi dán vào nhau: ngoại bì ở mặt lưng và nội bì ở mặt bụng; ngoại bì tạo nên
sàn của khoang ối và tiếp với ngoại bì màng ối ở bờ đĩa phôi; nội bì phôi tạo
nên trần của túi noãn hoàng thứ phát và tiếp với nội bì túi ấy cũng ở bờ đĩa
phôi. Mặt lưng phôi, ngoại bì màng ối được phủ bởi trung bì màng ối; ở mặt
bụng phôi, nội bì túi noãn hoàng được phủ bởi trung bì noãn hoàng. Ở vùng
đầu của phôi, nội bì phôi có một chỗ hơi dày¸ do tế bào cao lên thành hình trụ,


6

tạo thành một tấm nội bì gọi là tấm trước dây sống; phía đuôi phôi có một cái
cuống trung bì gọi là cuống phôi nối trung bì màng ối và trung bì túi noãn
hoàng với trung bì màng đệm. Trong số những phôi nang phát triển tới giai
đoạn làm tổ, chỉ có 58% sống sót tới tuần thứ hai của thời kỳ phôi rồi một số
sẽ bị sảy trong các tuần tiếp theo và trong số phôi phát triển cho đến khi ra
đời, một số biểu lộ những phát triển bất thường [10].

Hình 2. Phôi tuần thứ 2
Ghi chú: uterine epithelium (biểu mô tử cung), endometrial stroma (màng đệm tử cung),
syncytiotrophoblast (lá nuôi hợp bào), cytotrophoblast (lá nuôi tế bào), Epiblast (lá ngoại bì),
hypoblast (lá nội bì), amniotic cavity (khoang ối), primitive yolk sac (túi noãn hoàng nguyên phát),
extraembryonic mesoderm (trung bì ngoài phôi), prechordal plate (tấm trước dây sống), endoderm (nội
bì), ectoderm (ngoại bì), connecting stalk intraembryonic mesoderm (cuống nối trung bì phôi) [11].

Tuần thứ ba, giai đoạn phôi vị, đây là giai đoạn quan trọng trong quá
trình phát triển phôi, là quá trình trong đó xảy ra mọi sự vận chuyển tế bào
sinh ra từ các lá phôi, kết quả là những mầm các cơ quan tạo ra từ các lá phôi
ấy được xếp đặt vào những vị trí nhất định, ở đó chúng sẽ tiếp tục phát triển.
Những mầm này đã trải qua các quá trình di chuyển, dời chỗ bằng cách di cư,
tăng sinh, tách ra, gấp lại, lồi lên, lõm xuống của các nhóm tế bào, dẫn tới sự
tạo ra các mầm nguyên phát. Các mầm nguyên phát phân chia để sinh ra các


7

mầm thứ phát, các mầm này lớn lên mau chóng và chịu một quá trình biệt hóa
mô, nhờ đó những tế bào của chúng thay đổi cấu tạo để có thể đảm nhiệm các
chức năng đặc biệt [10]. Sự kiện chính xảy ra ở đầu tuần thứ ba của quá trình
phát triển phôi là sự xuất hiện đường nguyên thủy ở mặt ngoại bì trông vào
khoang ối và nút Hensen (ở đầu trước của rãnh nguyên thủy). Ở hai bên bờ
rãnh đường nguyên thủy, các tế bào trương lên, tăng sinh rồi thụt xuống phía
dưới, chen vào giữa ngoài bì và nội bì phôi, lan sang hai bên và về phía đầu
phôi tới bờ đĩa phôi để tiếp với trung bì ngoài phôi phủ màng ối và túi noãn
hoàng. Lá phôi vùa được tạo ra nằm chen giữa ngoại bì và nôi bì phôi là trung
bì. Về phía đầu phôi, trung bì lan ở hai bên tấm trước dây sống, rồi vòng ra
trước, sát nhập nhau ở đường giữa tạo thành diện tim. Vì không có trung bì
chen giữa, nội bì tấm trước dây sống dán chặt vào ngoại bì nằm trên đó, tạo
thành một màng lưỡng bì gọi là màng họng. Ở phía đuôi phôi ngay đầu sau
của đường nguyên thủy, cũng có một vùng trung bì không lan tới, ở đó nội và
ngoại bì cũng dán vào nhau tạo thành một màng lưỡng bì gọi là màng nhớp.
Vào khoảng ngày thứ 16, phía đuôi phôi, đồng thời với sự tạo ra mang nhớp,
từ thành sau túi noãn hoàng, nội bì phát triển vào cuống phôi, tạo thành một
túi thừa gọi là niệu nang [10]. Trong tuần thứ ba, ngoài sự tạo ra lá phôi thứ

ba tức trung bì, còn có sự tạo ra dây sống, sự hình thành ống thần kinh và các
khúc nguyên thủy [10],[11].

Hình 3. Phôi 3 tuần và 4 tuần [11]


8

Hình 4. Giai đoạn phôi vị, ba đĩa
phôi được hình thành
Ngoại bì (ectoderm: Ec), nội bì (endoderm:
En), trung bì (mesoderm). Trung bì được chia
ra các phần nhỏ: dây trung bì hình thành nên
dây nguyên sống (N) ( bao gồm hình thành ống
thần kinh NT) , trung bì cận trục (PM), trung
bì trung gian (IM), trung bì tấm bên bao gồm
trung bì somatic (SoM), trung bì nội tạng
(SpM) [12].

Trong tuần thứ ba và thứ tư của quá trình phát triển phôi, phôi lớn lên
rất mau và trải qua một quá trình gấp lại, dẫn đến sự biến đổi nó từ một đĩa
dẹt có ba lớp lá phôi chồng lên nhau thành một cơ thể hình ống với những đặc
điểm cơ bản của động vật có xương sống. Phôi tiếp tục phát triển biệt hóa và
phân chia thành các vùng khác nhau, phần đầu và phần bên phôi vào ngày thứ
22, phần đuôi phôi vào ngày thứ 23 của thời kỳ phôi thai [10],[13].

Hình 5. Phôi 4 tuần [11]
Đến tuần thứ tư, ngoại bì sẽ biệt hóa thành: toàn bộ hệ thần kinh; biểu
mô cảm giác của các cơ quan thính giác, khứu giác; võng mạc mắt, nhân mắt;
biểu mô phủ đoạn trước khoang miệng, khoang mũi, các xoang, các tuyến phụ

thuộc vào biểu mô ấy; men răng; biểu mô phủ các đoạn tận cùng của ống tiêu
hóa, hệ tiết niệu và sinh dục; phần thần kinh của tuyến yên và tuyến tủy


9

thượng thận; biểu bì da và các bộ phận phụ của da. Trung bì sẽ biệt hóa thành:
các mô chống đỡ; mô cơ; thận, tuyến sinh dục, những đường bài xuất của hệ
tiết niệu sinh dục, trừ đoạn cuối của các đường ấy; tuyến vỏ thượng thận; các
cơ quan tạo huyết và các huyết cầu. Nội bì sẽ biệt hóa thành: biểu mô phủ tai
giữa, các xoang mặt, ống họng-hòm nhĩ; biểu mô tuyến của các tuyến giáp,
cận giáp và tuyến ức; biểu mô phủ và biểu mô tuyến của các đường hô hấp từ
họng đến tận các phế nang; biểu mô phủ ống tiêu hóa, trừ biểu mô miệng và
đoạn ngoài ống hậu môn; biểu mô các tuyến phụ thuộc các đoạn ống tiêu hóa
phát sinh từ nội bì như các tuyến nằm trong thành ống tiêu hóa (các tuyến
thực quản, tâm vị, đáy vị, môn vị, các tuyến Lieberkuhn, Brunner), gan, tụy,
các tuyến nước bọt, trừ tuyến mang tai; biểu mô phủ bàng quang, một phần
âm đạo, toàn bộ niệu đạo nữ, một phần niệu đạo nam (trừ niệu dương vật và
các tuyến phát sinh từ biểu mô ấy). Trong tuần thứ ba và thứ tư của quá trình
phát triển phôi, phôi lớn lên rất mau và trải qua một quá trình gấp lại dẫn đến
sự biến đổi nó từ một đĩa dẹt có ba lớp lá phôi chồng lên nhau thành một cơ
thể hình ống với những đặc điểm cơ bản của động vật có xương sống. Sự phát
triển mạnh theo chiều dài của ống thần kinh làm cho phôi cong lên thành hình
chữ C và vồng vào trong khoang màng ối. Đặc biệt là ở vùng đầu phôi, các túi
não phát triển mạnh, bành trướng, làm cho đầu phôi gục về phía bụng. Sự
cong và vồng lên của phôi vào khoang ối tạo ra những nếp gấp đầu và đuôi.
Đồng thời hai bên ống thần kinh và các khúc nguyên thủy cũng phát triển
mạnh, làm cho phôi gập lại hai bên sườn, phôi cũng cong và vồng vào khoang
ối và tạo ra các nếp gấp bên ngày càng tiến sâu về phía bụng và cùng với các
nếp đầu và đuôi tập trung vào giữa bụng đĩa phôi, làm cho vùng này dần dần

trở thành vùng rốn của phôi. Do sự lớn lên, ngày càng cong, càng vồng lên
của phôi vào khoang ối theo hướng đầu đuôi và hai bên sườn và do sự tạo ra
các nếp gấp đầu, đuôi và hai bên, xảy ra những hiện tượng sau: khoang ối
bành trướng và đựng toàn bộ phôi; túi noãn hoàng dài ra và bị thắt lại, nối với
phôi bởi một đoạn thắt hẹp gọi là cuống noãn hoàng, đoạn có hình ống gọi là


10

ống noãn hoàng. Do phôi gấp lại ở hai bên sườn, nội bì phôi cuộn lại thành
một cái ống gọi là ruột nguyên thủy, cái ống ấy dài ra và bị bịt kín ở hai đầu,
tạo thành những đoạn ruột trước và ruột sau. Đầu phôi ruột trước bị bịt đầu
trước bởi màng họng, đuôi phôi ruột sau có đoạn phình lên thành ổ nhớp bị bịt
bởi màng nhớp, đoạn giữa của ruột nguyên thủy gọi là ruột giữa thì thông với
cuống noãn hoàng. Ở phía trước cuống noãn hoàng, tim phát triển trong lá
tạng của trung bì phôi. Giữa lá thành và lá tạng trung bì phôi là khoang màng
ngoài tim, do đầu phôi gục về phía bụng, hai lá ấy dán vào nhau, bịt kín giữa
khoang màng ngoài tim với khoang ngoài phôi. Ở hai bên sườn phôi, hai lá
thành và tạng của trung bì bên cũng đến dán vào nhau bịt lối thông giữa
khoang cơ thể và khoang ngoài phôi. Ở phía đuôi phôi, cuống phôi chứa niệu
nang và các mạch niệu nang được đưa từ phía đuôi về phía bụng phôi, tiến
đến gần cuống noãn hoàng. Nếp niệu nang ngày càng nhọn và trở thành cựu
niệu nang, tiến vào trong phôi mang theo một phần khoang ngoài phôi sau
này sẽ trở thành một phần của khoang màng bụng. Cựu niệu nang tạo ra một
cái vách gọi là vách niệu-trực tràng, tiến đến màng ổ nhớp, ngăn ổ nhớp thành
hai phòng: phòng trước gọi là xoang niệu -sinh dục, phòng là trực tràng hay
còn gọi là ống hậu môn- trực tràng. Lúc đó màng nhớp cũng bị chia làm hai
đoạn: màng niệu sinh dục bịt xoang niệu-sinh dục, màng hậu môn bịt ống hậu
môn-trực tràng. Khi cuống phôi đến dán vào cuống noãn hoàng, lối thông
giữa khoang màng bụng với khoang ngoài phôi ở phía sau cuống noãn hoàng

cũng bị bịt kín. Trung bì cuống phôi sát nhập với trung bì cuống noãn hoàng
và bao quanh cuống noãn hoàng. Cuống phôi và cuống noãn hoàng tạo thành
dây rốn nối phôi với rau và được phủ ngoài bởi màng ối, nơi dây rốn dính vào
phôi gọi là rốn phôi [10].
Tới cuối tháng thứ nhất, mọi lối thông giữa khoang cơ thể với khoang
ngoài phôi đều bị bịt kín, phôi đã khép mình và ranh giới phôi đã được xác
định. Phôi có dạng một cái ống cong, hoàn toàn nằm lơ lửng trong khoang ối,
tắm mình trong nước ối và được nối với màng đệm bởi dây rốn. Trong trường


11

hợp sự khép mình của phôi xảy ra không hoàn toàn, dẫn tới các dị tật: tim lòi
ra ngoài thành ngực, thoát vị rốn, tật lòi bàng quang, tật thoát tạng toàn bộ, tật
lỗ đái trên.
Thời kỳ phôi đặc trưng bởi sự tạo ra các mầm mô và các cơ quan, tới
cuối tháng thứ hai, mầm của mọi cơ quan đã hình thành và được xếp đặt vào
vị trí nhất định. Trong thời kỳ này phôi rất dễ nhạy cảm với tác hại của các
yếu tố phát sinh từ môi trường bên ngoài, gây ra các dị tật bẩm sinh; do đó
trước một trẻ bị dị tật bẩm sinh chúng ta có thể chẩn đoán được nguyên nhân
và thời gian gây ra [10].

Hình 6. Thai nhi 5 tuần, 6 tuần, 7 tuần, 8 tuần [11]


12

3.2. Quá trình phát triển thai: từ tuần thứ 9 đến tuần thứ 40 của quá trình
thai nghén
Trong thời kỳ này, các mô và cơ quan tiếp tục phát triển, lớn lên, trưởng

thành và biểu lộ hoạt động chức năng; sự biệt hóa các mô và cơ quan kém tích
cực hơn thời kỳ phôi do đó các dị tật bẩm sinh thì hiếm xảy ra hơn. Từ tuần thứ
9 đến tuần thứ 30, thai phát triển bằng cách phân chia và tăng số lượng tế bào;
sau thời gian này thai phát triển bằng cách tăng kích thước tế bào [10].

Hình 7. Thai nhi 12 tuần, 17- 30 tuần, 38 tuần [11]
3.3. Sự phát triển của hệ tiêu hóa [5]
Sự phát triển OTH của người được bắt đầu từ rất sớm. Vào tuần thai
thứ 4, một ống nội bì, ống ruột nguyên thủy bắt đầu được hình thành do sự
uốn mình hai bên và theo chiều đầu-đuôi (cephalocaudal) của phôi. Ống ruột
nguyên thủy gồm ba phần: ruột trước (tiền tràng), ruột giữa (trung tràng) và
ruột sau (hậu tràng); lúc đầu được sắp xếp trên một mặt phẳng, sau đó do phôi
gấp mình để tạo thành cấu trúc không gian 3 chiều. Trung tràng hình thành
nên đoạn tá tràng dưới bóng Vater, ruột non, đại tràng lên, nửa đại tràng lên
bên phải. Hậu tràng hình thành phần còn lại của đại tràng [10],[13],[14],[15].


13

Ruột
RuộtRuột
giữa
giữa
giữa
Ruột trước
Ruột
trước
Ruột
trước

Dạ dày
Thực quản
RuộtRuột
sau
Ruột
sau
sau
Ruột
sau

Hình 8. Ống tiêu hóa khi phôi
thai 18 ngày, 1 tháng, 5 tuần, 6
tuần và 8 tuần [11]
(esophagus: thực quản, stomach: dạ dày,
duoderum: tá tràng, colon: đại tràng,
retum: trực tràng, anus: hậu môn).

3.3.1. Sự phát triển của đoạn sau ruột trước
Đoạn sau ruột trước sẽ tạo ra thực quản, dạ dày, một phần tá tràng, gan,
các đường dẫn mật và tụy.
3.3.1.1. Phát triển của thực quản:
Sự phát triển của thực quản gắn liền với sự phát triển của của khí, phế
quản. Vào ngày thứ 22, ở mặt trước tiền tràng, rãnh hầu giữa phát triển. Mầm
phổi sẽ được hình thành từ rãnh này vào ngày thứ 26. Vào tuần thai thứ tư
thực quản được hình thành từ một vùng nhỏ của nội bì giữa đoạn giãn to của


14

dạ dày và mầm phổi [13]. Ngày thứ 28, mầm phổi được tách rời một cách rõ

rệt khỏi đường tiêu hóa và đi xuống vào phần trung mô nằm trước tiền tràng.
Một phần của phần trung mô này sẽ nằm vào giữa ống tiêu hóa và ống hô hấp
tạo thành vách khí - thực quản. Hai bờ rãnh thanh-khí quản tiến lại gần nhau
và sát nhập lại ngăn đoạn sau ruột trước thành hai ống: ống phía bụng là ống
thanh-khí quản, ống phía lưng là thực quản. Quá trình phân chia hoàn thành
khi thai 8 tuần [16]. Cùng với sự hạ thấp của lồng ngực, tim và phổi, thực
quản mau chóng dài ra về phía đuôi phôi và đường đi của nó gần như song
song với đường đi của khí quản, đạt tới chiều dài cuối cùng ở tuần thai thứ 7
và 8, đến khi sinh thực quản dài 8-10cm [13]. Biểu mô phủ niêm mạc thực
quản đều có nguồn gốc từ nội bì của đoạn sau ruột trước, các thành phần cấu
tạo khác của thực quản có nguồn gốc từ trung mô. Ở đoạn trên tầng cơ được
phân bố các nhánh thần kinh phế vị, đoạn dưới được phân bố bởi các sợi thần
kinh phế vị. Do đó các dị tật của thực quản bao gồm: rò khí-thực quản và teo
thực quản [10],[17].

Hình 9. Các giai đoạn của sự phát triển mầm phôi và phân chia thực
quản-và khí quản [17]

3.3.1.2. Phát triển của dạ dày:


15

Dạ dày xuất hiện vào tuần thứ tư, dưới dạng một đoạn nở to hình thoi ở
đoạn dưới của ruột trước. Lúc đầu ở cổ, sau đó di chuyển xuống dưới vào
trong ổ bụng lúc 8 tuần. Trong quá trình phát triển, dạ dày xoay theo hai trục
dọc và trước sau [13]. Theo trục dọc, dạ dày xoay một góc 90 0 theo chiều kim
đồng hồ do đó mặt trái của nó trở thành mặt trước, mặt phải thành mặt sau, bờ
sau thành bờ trái, bờ trước thành bờ phải. Trong quá trình xoay, bờ sau của dạ
dày phát triển nhanh hơn, do đó dạ dày có một bờ cong lớn ở bên trái và một

bờ cong nhỏ ở bên phải [10],[17]. Theo trục trước-sau, đoạn dưới dạ dày di
chuyển lên trên và sang phải, còn đầu trên di chuyển sang trái và hơi xuống
trước một chút. Sau khi tới vị trí vĩnh viễn, trục dọc của dạ dày trước kia đứng
thẳng trở nên chéo, từ trên xuống, từ trái sang phải. Bờ cong lớn ở bên trái và
phía dưới, bờ cong nhỏ ở bên phải và phía trên [10]. Hình dạng đặc trưng của
dạ dày (bờ cong lớn, bờ cong nhỏ, đáy vị, thân vị và môn vị) có thể nhận biết
được khi thai 14 tuần [13].

Hình 10. Sự phát triển của dạ dày [17]
3.3.1.3. Phát triển của tá tràng:


16

Được tạo bởi đoạn cuối của ruột trước và đoạn đầu của ruột giữa. Chỗ
nối của hai đoạn này nằm ngay ở nơi phát sinh ra mầm gan. Do dạ dày xoay,
tá tràng có hình chữ U cong về phía bên phải [10],[17].

Tá tràng

Dạ dày
Gan
Gan

Quai
Quai tá
tá
tràng
tràng

Hình 11. Các giai đoạn phát triển của tá tràng, gan, tụy, đường mật ngoài gan.
A: thai 4 tuần, B và C: thai 5 tuần, D: thai 6 tuần [17]
3.3.2. Phát triển của ruột giữa [10],[18]: Xảy ra bốn hiện tượng:
- Tạo ra quai ruột nguyên thủy đặc trưng bởi sự dài ra rất nhanh của ruột
giữa, đỉnh quai ruột nguyên thủy thông với túi noãn hoàng qua trung gian
cuống noãn hoàng, phía đầu tạo ra đoạn xa của tá tràng, hỗng tràng, đoạn
đầu của hồi tràng, phía đuôi tạo ra đoạn dưới hồi tràng, manh tràng, đại
tràng lên và đoạn 2/3 gần của đại tràng ngang.
- Thoát vị sinh lý của các quai ruột (từ tuần thai thứ 6-8).
- Chuyển động xoay của quai ruột nguyên thủy tiến hành ngược chiều kim
đồng hồ và xoay một góc 2700.
- Sự thụt của các quai ruột nguyên thủy đã thoát vị vào trong khoang màng
bụng xảy ra vào cuối tháng thứ ba (từ tuần thứ 9-11).


17

Ruột giữa được phân bố mạch bởi động mạch mạc treo ruột trên. Khi
có hiện tượng phát triển bất thường sẽ tạo ra túi thừa Meckel, u nang noãn
hoàng, rò rốn-tràng (di tích của cuống noãn hoàng); thoát vị rốn bẩm sinh;
thoát tạng ở bụng; các quai ruột xoay bất thường; ống tiêu hóa đôi; teo và hẹp
ống tiêu hóa.

Giai đoạn 2

Giai đoạn 1

Giai đoạn 3

Hình 12. Các quá trình xoay của ruột [18]

3.3.3. Phát triển của ruột sau
Ruột sau tạo ra biểu mô phủ đoạn 1/3 xa của đại tràng ngang, đại tràng
xuống, trực tràng và đoạn trên của ống hậu môn, nội bì của ruột sau còn tạo ra
biểu mô của bàng quang và âm đạo. Đoạn cuối của ruột sau thông với ổ nhớp,
khoang phủ bởi nội bì. Một phần của nội bì của ổ nhớp tiếp xúc trực tiếp với
ngoại bì tạo ra một màng lưỡng bì gọi là màng nhớp. Trong quá trình đuôi
phôi cong về phía bụng, một vách trung mô được tạo ra trong vách niệu nang.
Vách ấy gọi là vách niệu - trực tràng, cùng với nội bì nếp niệu nang phủ nó
tiến vào trong phôi, cong về phía đuôi phôi trông giống như một cựa gà nên
được gọi là cựa niệu nang [10].
Phôi người ở tuần thứ 7, đỉnh của cựa niệu nang đến đính vào giữa
màng nhớp, chia ổ nhớp thành hai phòng: phòng trước là xoang niệu- sinh


18

dục, phòng sau là ống hậu môn-trực tràng (ống hậu môn) và màng nhớp cũng
bị chia thành hai phần: phần trước gọi là màng niệu sinh dục bịt xoang niệu
sinh dục, phần sau là màng hậu môn bịt ống hậu môn. Ở vách niệu -trực
tràng, trung mô từ đường nguyên thủy lan tới, bành trướng sang hai bên và
theo chiều lưng-bụng tạo thành đáy chậu, phủ ngoài bởi ngoại bì. Bởi vậy
màng niệu sinh dục và màng hậu môn xa nhau ra, xoang niệu sinh dục và ống
hậu môn cũng vậy. Trong tuần thứ tám, màng hậu môn nằm ở đáy một hố lõm
(lõm hậu môn) phủ ngoài bởi ngoại bì. Tuần thứ chín màng hậu môn rách ra
và trực tràng thông với bên ngoài, đoạn 1/3 trên ống hậu môn được phân bố
mạch bởi động mạch mạc treo ruột dưới, còn đoạn 2/3 dưới được phân bố bởi
động mạch chậu trong. Phát triển bất thường dẫn đến các dị tật: không hậu
môn, teo trực tràng, rò trực tràng [10].

Sơ đồ 1: Khái quát và mốc thời gian của sự hình thành OTH.

Các sự kiện chính theo trình tự thời gian từ trái sang phải và các phần của ruột từ dưới lên trên.
Sự tạo các cơ quan của OTH bắt đầu từ ống ruột nguyên thủy từ tuần thứ 4-12 của thai kỳ [12].

3.4. Tạo mô


19

Phát triển biểu mô: trong tháng đầu của quá trình phát triển phôi, những
tế bào biểu mô của nội bì ruột nguyên thủy tích cực tăng sinh, trong tháng thứ
hai trở thành biểu mô tầng, dầy lên, làm cho lòng ống bị bịt kín, trong tháng
thứ ba, ở biểu mô ấy xuất hiện các không bào dần dần họp lại với nhau. Do đó
lòng ống được tái tạo và biểu mô nội bì ống tiêu hóa từ dạ dày trở xuống trở
thành biểu mô đơn [10],[12]. Biểu mô lõm xuống trung mô bên dưới để tạo
thành những tuyến nằm trong thành ống tiêu hóa. Những tuyến Lieberkuhn
xuất hiện tháng thứ tư, các tế bào Paneth nằm ở đáy tuyến tới tháng thứ bảy
mới biệt hóa [1]. Các nhung mao được hình thành khi thai 16 tuần ở cả ruột
non và ruột già, nhưng ở ruột già chúng sẽ biến đi khi thai 29 tuần. Các vi
nhung mao bao phủ bề mặt ruột non tạo diện tích hấp thu lớn đến tuổi trưởng
thành khoảng 2.000.000cm2 [19].
Hình 13. Các bước hình thành
lòng ống của ruột.
Cùng với sự tăng sinh nhanh của ruột,
nội bì cũng tăng sinh nhanh, lòng OTH
trở nên đặc (thai 6 tuần). Sau đó xuất
hiện các không bào, các không bào sát
nhập lại (thai 6-8 tuần), và ruột trở thành
một ống rỗng, nhung mao bắt đầu xuất
hiện từ tuần thứ 9 [12].

Hình14. Quá trình phát triển
của biểu mô ống tiêu hóa từ
biểu mô trụ giả tầng (psedo
stratified columnar
epithelium) thành biểu mô trụ
đơn (simple columnar
epithelium) [20]

4. Sơ lược về phôi thai học phân tử và cảm ứng phôi


20

Phôi thai học nghiên cứu mối quan hệ giữa sự tổng hợp và hoạt động
chuyển hóa của các đại phân tử với những biến đổi hình thái trong các giai
đoạn phát triển cá thể như thụ tinh, phân chia trứng, phôi nang, phôi vị. Trong
quá trình tạo noãn và trong các giai đoạn phát triển sớm của cá thể nhiều loài
động vật. Noãn chín (trưởng thành) là tế bào tiềm sinh, có hoạt động tổng hợp
và chuyển hóa vật chất yếu nhưng có tiềm năng tổng hợp protein. Sự tổng hợp
protein bị kìm hãm ở noãn chưa thụ tinh và chỉ xảy ra sau khi noãn đã thụ tinh
và hoạt hóa. Trong quá trình phân chia trứng thụ tinh, sự tổng hợp DNA và
protein chiếm ưu thế. Các quá trình tổng hợp hai chất này có quan hệ tới sự
tích cực nhân lên của các phôi bào. Sự tổng hợp RAN không tiến hành. Trứng
thụ tinh sử dụng RNA đã được tổng hợp trong quá trình tạo noãn và tích trữ
trong noãn để tiến hành tổng hợp protein. Trong giai đoạn phôi vị và phôi
thần kinh, sự tổng hợp DNA xảy ra yếu hơn và chậm hơn nhưng sự tổng hợp
RNA tiến hành rất tích cực để tạo ra một quần thể nhiều loại mRNA mới và
nhiều loại protein mới. Các quá trình tổng hợp mRNA và protein có quan hệ
tới sự biệt hóa của các phôi bào bắt đầu tiến hành trong các giai đoạn này và
tới các quá trình tạo hình, tạo mô các cơ quan đảm nhiệm những chức năng

khác nhau. Những sự kiện mô tả trên cũng có thể xảy ra ở động vật có vú,
trong đó có loài người, với những mức độ ít, nhiều mạnh hay yếu hơn [10].
Một trong số những đặc điểm của quá trình phát triển cá thể từ lúc bắt
đầu giai đoạn phôi vị là những tế bào tạo nên cá thể ngày càng khác nhau và
càng khác với những tế bào đã sinh ra trước về các mặt hình dáng, cấu tạo để
tạo ra những mô và cơ quan đảm nhiệm những chức năng khác nhau. Người
ta nói tế bào đã biệt hóa. Cảm ứng phôi là khả năng của một mô định hướng
sự biệt hóa và sự tiến triển của mô chung quanh. Sự phát triển của cá thể là
hàng loạt hiện tượng cảm ứng xảy ra nối tiếp nhau theo một trình tự nhất
định. Trung tâm tổ chức là vùng phát sinh xung động tạo hình, còn tổ chức tố
là nhân tố gây ra hiện tượng cảm ứng. Bản chất của hiện tượng cảm ứng phôi


21

là một hiện tượng làm mất sự ức chế gen trong nhân tố ứng mà hậu quả là
sinh ra nhiều loại mRNA, dẫn tới sự tổng hợp những protein đặc hiệu trong
nhân tố ứng. Cơ chế gây ra sự biệt hóa các phôi bào, sự tạo hình các mô và cơ
quan là sự đóng, mở các gen được sinh ra từ hợp tử (trứng đã thụ tinh) dưới
tác dụng của các chất cảm ứng sản xuất bởi trung tâm tổ chức. Các phôi bào
có bộ gen giống nhau nhưng trong quá trình biệt hóa chỉ một số gen hoạt động
và các gen khác bị kìm hãm [10].
Ngày nay, đã phát hiện được khá nhiều yếu tố tăng trưởng (growth
factors) trong những điều kiện bình thường của quá trình tạo cơ thể. Những
yếu tố này được sản xuất bởi nhiều loại phôi bào và tế bào của cơ thể đã
trưởng thành. Chúng có tác dụng, gây ra sự tăng sinh, di cư, biệt hóa của các
phôi bào, nảy mầm các mô và cơ quan, tạo hình và phát triển các tế bào, mô
và cơ quan. Chúng là những protein được tổng hợp do sự mã hóa của các gen
đặc hiệu. Tác động của các yếu tố này vào tế bào là nhờ có một receptor (bộ
phận cảm thụ, thụ thể) đặc hiệu của nó. Nói chung, các receptor này là những

phân tử protein nằm trên mặt tế bào hoặc trong nhân tế bào, nó có thể có một
đoạn ngoại bào, một đoạn xuyên qua màng tế bào và một đoạn nội bào. Nó có
tác dụng nhận những tín hiệu từ môi trường ngoại bào, truyền tín hiệu ấy vào
trong tế bào để tế bào có thể đáp ứng lại tín hiệu ấy [10].
5. Cơ chế phân tử của sự phát triển ống tiêu hóa
OTH là một cơ quan tiến hóa sớm nhất và quan trọng trong sự tiến hóa
của động vật đa bào [21]. OTH phát triển theo một khuôn mẫu, cơ chế phân
tử hình thành được bảo tồn trong nhiều loài khác nhau, đó là là sự tương tác
biểu mô-trung mô, nội bì và trung bì. Sự tương tác này do gen Shh (Sonic
hedgehog) đảm nhiệm. Ruột phát triển theo 4 trục chính: trước-sau (anteriorposterior: AP), lưng- bụng (dorsalventral: DV), trái- phải (left-right: LR), và
hướng tâm (radial: RAD). Mỗi sự phát triển theo từng trục đều có các gen


22

điều khiển. Trong những năm gần đây, sự hiểu biết về sự hình thành OTH
theo hai trục: trước-sau và trái -phải đã được mô tả rõ, còn DV và RAD vẫn
đang được nghiên cứu. Mặc dù có nhiềutiến bộ trong việc tìm hiểu sự phát
triển OTH, một số vấn đề cơ bản trong sự phát triển của OTH vẫn chưa được
hiểu rõ. Các nghiên cứu phát hiện ra các yếu tố đặc biệt trong điều khiển sự
hình thành mô hình đường ruột có thể cung cấp những thông tin cơ bản cho
các nghiên cứu tiếp theovề sự hình thành mô hình trong hệ thống nội tạng / cơ
quan khác [22].
Nghiên cứu di truyền đã cho thấy rằng các thành viên của gia đình
GATA (cần có chú giải GATA và HNF) và HNF3/fork head là yếu tố phiên mã
trung gian rất cần thiết cho sự hình thành và biệt hóa của các mô nội bì ruột ở
giun, ruồi, và động vật có vú. Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng
GATA và HNF3 có vị trí liên kết nằm trong nhiễm sắc thể đang chiếm một
gene im lặng trong nội bì và có khả năng được kích hoạt bởi lớp mầm [23].
Các thành viên của gia đình GATA, là các yếu tố phiên mã trung gian của: quá

trình phát triển, sự khác biệt, và biểu hiện gen trong nhiều mô và loại tế bào.
Sáu yếu tố GATA được bảo tồn trong tất cả các loài có xương sống [21].
GATA-1, 2, 3 quan trọng trong việc tạo máu trong vật có xương sống, trong
khi đó GATA-4, 5, 6 rất quan trọng trong phát triển tim và đường ruột. Chức
năng của các yếu tố trong phát triển ruột là rất quan trọng. GATA-4 được thể
hiện trong giai đoạn rất sớm của nội bì để điều tiết sự hình thành vùng miệng
(AIP) và gấp hai bên sườn của phôi. Nếu đột biến vô hiệu hóa GATA-4
(GATA -4 -/), có rất nhiều dị thường: không có ruột trước, miệng bất thường,
cơ thể thiếu bình thường khi gấp bên-bụng, phôi phát triển mà không có vị trí
bình thường của các túi noãn hoàng. HNF3b, một forkhead domain/cánh xoắn
của yếu tố phiên mã được thể hiện trong các giai đoạn nguyên thủy ở giai
đoạn muộn để hình thành nội bì cuối cùng chuyên biệt cho từng phần. Đột


23

biến vô hiệu hóa HNF3b (HNF3b - / - ) ở chuột không phát triển nội bì ruột
trước hoặc ruột giữa. Lúc đầu ống ruột nguyên thủy hình trụ trong lót một lớp
nội bì (biểu mô) hình khối, ở ngoài bao quanh một lớp mỏng trung bì (trung
mô). Trung bì sau này phát triển thành cơ trơn, ống ruột phát triển thay đổi
hình thái; kết quả phân chia rõ ràng ranh giới giữa ruột trước, ruột giữa, ruột
sau có sự khác biệt về hình thái, mô học, chức năng và có phân định ranh giới
cấu trúc riêng biệt từng khu vực [22].
Hình 15. sơ đồ mô hình phát triển
trước - sau trong ruột.
Cửa khẩu phía đầu ruột (anterior intestinal
portal: AIP), cửa khẩu phía cuối của ruột
(caudal intestinal portal: CIP) và các cực đối lập
của phôi thai
Ba phần: ruột trước (thực quản, dạ dày); ruột

giữa (ruột non), ruột sau (ruột già) tương ứng
với biểu mô gần trưởng thành (hướng tâm:
radial) chuyên biệt của từng phần [22]

Hình 16. Giai đoạn sớm của ống
tiêu hóa.
Ruột trước (hầu họng, khí quản, thực quản, dạ
dày) ở ngực. Ruột giữa (tá tràng) ở bụng. Ruột
sau (đại tràng, ổ nhớp) ở vùng chậu [22]

5.1. Trục trước -sau (anterior-posterior: AP)


24

Trong quá trình phát triển, trục trước -sau có hình thái học rõ ràng ngay
từ thời điểm đầu của phôi vị. Tại thời điểm này, lớp tế bào phía mặt (epiblast)
ở sau cuối của phôi thai hình thành một cấu trúc được gọi là đường nguyên
thủy. Các tế bào ở đường này phân lớp và di chuyển về phía trước và hai bên
để tạo thành trung bì và nội bì. Ở cuối giai đoạn phôi vị, cấu trúc cơ thể như
đầu, thân, tay chân và đuôi được quy định theo trục trước - sau. Hai bước
chính trong quá trình phát triển ống tiêu hóa là: quá trình tạo ống tiêu hóa và
quá trình hình thành chức năng riêng biệt của mỗi bộ phận, mỗi quá trình gồm
rất nhiều gen đặc biệt điều khiển. Gen hox là gen mã hóa quan trọng trong
hình thành khuôn mẫu của toàn thể cơ thể. Nó được thể hiện trong ruột của
vật có xương sống cũng như trong ruột của tất cả các loài động vật, trong đó
sự hình thành ruột đã được rập khuôn theo mẫu và chức năng của gen Hox đối
với hình thành mô hình ruột được bảo tồn giữa các loài. Nó thiết lập phân chia
ranh giữa các khu vực. Ở một số vùng, cơ vòng rất quan trọng trong việc hình
thành mô hình đường ruột. Trong động vật có vú, Gen Hox được đại diện bởi

hệ thống Hox1 gồm bốn cụm: Hox-a, hox-b, hox-c, và hox-d [24].

Hình 10. Giản đồ đại diện của các HOM-C trong ruồi giấm và nó tương
đồng phát sinh ở các loài (động vật có vú: chuột) trong các hình thức bốn
hox paralogues [24]


25

Hình 17. Biểu hiện của gen theo từng phần dọc theo trục AP và tương tác
biểu mô và trung mô trong phát triển cơ quan.
Các tín hiệu phức tạp giữa trung bì và nội bì đóng góp vào giai đoạn sớm tạo hình và
biệt hóa các cơ quan. Đường màu đen chỉ tác động kích thích và đường màu xám chỉ
ức chế. Shh (sonic hedgehog); Sox2, SRY (sex determinging region Y)-box2; Sox9,
SRY-box9; Hox (homeobox members); Nkx2.1, NK2 homeobox 1; Nkx2.5, NK2
homeobox 5; BMP (bone morphogenetic protein; FGF 10 (fibroblast growth factor
10); FGF4(fibroblast growth factor 4); Pdx1 (pancreatic and duodenal homeobox 1;
Cdx (caudal type homeobox); Bapx (bagpipe homeobox) [12].

Sự phát triển và ổn định nội môi của OTH, trong tất cả các sinh vật đa
bào phụ thuộc vào một tương tác phức tạp giữa các quá trình tham gia vào
phát triển tế bào, di cư, biệt hóa, bám dính, và chết. Số lượng nhỏ các tín hiệu
giữa các tế bào, trong đó bao gồm BMP (bone morphogenetic protein), TGF
(Fibroblast growth factor), Notch, Hh, và đường Wnt (Wingless). Tín hiệu
quan trọng nhất quyết định số phận của tế bào trong cả hai quá trình hình
thành và tạo hình thái các trục A-P là nhóm Wnt / Wg của yếu tố tiết. Wnts
tạo nên một “gia đình lớn” gồm các glycoprotein giàu cystein kích hoạt các
đợt tín hiệu, gây ra phản ứng tế bào chất và / hoặc mã hóa của các gen đích.
Wnts phát huy tác dụng sinh học của nó; một phần, bởi kích hoạt các gen đích
cụ thể thông qua các thành viên nhóm TCF / LEF (bao gồm TCF1, LEF,

TCF3, TCF4) của các yếu tố phiên mã [25].