Mô phỏng mô hình gây khối u bằng 7,12-dimethylbenz[a]anthracen trên chuột nhắt

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

MÔ PHỎNG MÔ HÌNH GÂY KHỐI U BẰNG
7,12-DIMETHYLBENZ[A]ANTHRACEN TRÊN CHUỘT NHẮT
Nguyễn Thị Kim Oanh*, Đỗ Thị Hồng Tươi*

TÓMTẮT
Mục tiêu: Các mô hình gây khối u trên chuột nhắt cần thiết cho thử nghiệm tiền lâm sàng trong nghiên cứu
thuốc điều trị ung thư. Đề tài được tiến hành với mục tiêu xây dựng mô hình gây khối u trên chuột nhắt bằng
7,12-dimethylbenz[a]anthracen (DMBA) và đánh giá đáp ứng của mô hình với thuốc paclitaxel (PTX).
Phương pháp nghiên cứu: Chuột nhắt cái Swiss albino được cho uống DMBA pha trong dầu bắp liều 50
mg/kg, 1 lần/tuần × 5 tuần liên tiếp. Lô sinh lý được cho uống dầu bắp. Vào tuần 20, chuột uống DMBA được
tiêm tĩnh mạch NaCl 0,9% ở lô gây khối u hoặc PTX liều 10 mg/kg ở lô điều trị; 1 lần mỗi 3 ngày × 5 lần. Vào
tuần 24, tiến hành mổ chuột, quan sát đại thể, khảo sát tình trạng tạo khối u trên các cơ quan, nhuộm HE để phân
tích vi thể các khối u.
Kết quả: Sau 20 tuần, tỷ lệ tử vong ở lô uống DMBA là 33,3%. Trọng lượng chuột uống DMBA tăng thấp
hơn có ý nghĩa thống kê so với lô sinh lý. Các khối u trên da bắt đầu xuất hiện vào tuần thứ 12. Về hiệu suất tạo
khối u, 100% chuột uống DMBA lên u. Trong đó, 65% chuột lên u da, u vú; 75% chuột lên u phổi và 100%
chuột lên u dạ dày. Về hiệu suất tạo carcinom, 25% chuột có carcinoma tế bào gai (ung thư da) và 50% chuột
carcinoma tuyến biệt hóa vừa (ung thư phổi). Mô hình đáp ứng với điều trị bằng PTX tiêm tĩnh mạch 1 lần mỗi 3
ngày × 5 lần: PTX hạn chế sự tăng kích thước các khối u ngoài da; giảm hình thành khối u phổi, giảm tổng kích
thước các khối u phổi và thay đổi cấu trúc vi thể các khối u da và u phổi theo hướng làm các tế bào xung quanh bị
hoại tử.
Kết luận: Mô hình gây khối u trên chuột nhắt bằng cách cho uống DMBA liều 50 mg/kg/tuần × 5
tuần liên tiếp có hiệu quả tạo khối u là 100% gồm u da, phổi, dạ dày và buồng trứng. Mô hình gây
được carcinoma tế bào gai và carcinoma phổi tuyến biệt hóa vừa đáp ứng với thuốc hóa trị paclitaxel
tiêm tĩnh mạch 1 lần mỗi 3 ngày × 5 lần.
Từ khóa: 7,12-dimethybenz[a]anthracen, paclitaxel, khối u, chuột Swiss albino

ABSTRACT
ESTABLISH A MOUSE MODEL OF TUMOR
BY 7,12-DIMETHYLBENZ[A]ANTHRACENE (DMBA)
Nguyen Thi Kim Oanh, Do Thi Hong Tuoi
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 655 – 661
Objectives: Precinical mouse tumor models are indispensable for research of anti-cancer drugs. The aim of
this work was to establish a mouse model of 7,12-dimethyl-benz[a]anthracene (DMBA) induced tumor and to
evaluate its response to paclitaxel.
Methods: Female Swiss albino mice were received intragastrically DMBA in corn oil (50 mg/kg body
weight, once per week in 5 continuous weeks). Physiological control group was received corn oil only. After 20
weeks, DMBA-induced cancer mice were received intravenously NaCl 0.9% (10 ml/kg) in pathological group or
five dose of 10 mg/kg paclitaxel in treatment group, once every three days. After 24 weeks, all animals were
*

Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Đỗ Thị Hồng Tươi
ĐT: 0908683080

Chuyên Đề Dược

Email:

655


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

sacrificed, observed macroscolic changes and monitored for tumor incidence, tumor growth. Tumors were

characterized by HE staining for histopathological analysis.
Results: After 20 weeks, the mortality in mice group received DMBA was 33.3%. Body weight of mice
treated with DMBA was increased; but it was significant lower than those of physiological control group. Skin
tumors appeared since the week 12. After 24 weeks, all DMBA treated mice (100%) were observed to bear at least
one tumor including 65% mice bearing skin tumors, 75% mice bearing lung tumors and 100% mice bearing
gastric tumors. Histological analysis revealed that 25% DMBA treated mice had squamous cell carcinomas (skin
cancer) and 50% mice had adenocarcinoma (lung cancer). The DMBA-induced cancer model in mice responded to
paclitaxel treatment at the dose of 10 mg/kg, once every 3 days x 5 times. This antineoplastic agent limited the
growth of skin tumors, reduced the number and the total volume of lung tumors. Paclitaxel changed the
microscopic structure of skin and lung tumors by causing the necrosis of surrounding cancer cells.
Conclusion: Mouse tumor model established by providing orally 50 mg/kg of DMBA in corn oil, once a
week for 5 continuous weeks induced skin, lung, and gastric tumors in 100% animals. Some tumors were
squamous cell carcinomas or adenocarcinoma. This model responded to paclitaxel treatment.
Key words: 7,12-dimethylbenz[a]anthracen, paclitaxel, tumor, Swiss albino mice
được ứng dụng rộng rãi để gây khối u ở vú, da,
ĐẶTVẤNĐỀ
phổi và nhiều cơ quan khác trên động vật gặm
Ung thư là một trong những nguyên
nhấm(3,5,7,8). Đề tài thực hiện với mục tiêu mô
nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế
phỏng mô hình gây khối u bằng 7,12-dimethylgiới, với khoảng 14 triệu trường hợp mới mắc
benz[a]anthracen trên chuột nhắt, đánh giá đáp
và 8,2 triệu ca tử vong liên quan đến ung thư
ứng của mô hình với paclitaxel (PTX).
trong năm 2012(15). Tình hình ung thư tại Việt
VẬTLIỆU-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Nam tương tự như các nước đang phát triển
khác với tỷ lệ mắc cao nhất là ung thư phổi,
Động vật thí nghiệm
vú, dạ dày, cổ tử cung, gan, trực tràng(14). Do

Chuột nhắt cái, chủng Swiss albino, 7-8 tuần
đó, nghiên cứu về thuốc điều trị ung thư
tuổi, trọng lượng 20-30 g, được cung cấp bởi
luôn được chú trọng trên toàn thế giới nói
Viện vaccin và sinh phẩm y tế Nha Trang, được
chung và Việt Nam nói riêng.
cung cấp thức ăn, nước uống đầy đủ trong suốt
Các mô hình gây khối u trên chuột rất cần
thiết trong nghiên cứu và phát triển thuốc trị
ung thư, góp phần tìm hiểu cơ sở di truyền của
sự phát triển khối u và tiến triển ung thư, kiểm
tra hiệu quả của thuốc trị ung thư, nghiên cứu
biện pháp chẩn đoán và điều trị ung thư. Hiện
nay, có ba loại mô hình tạo khối u trên chuột: mô
hình ghép dị loài hoặc đồng loài, mô hình cảm
ứng bằng hóa chất và mô hình dùng chuột biến
đổi gen. Trong đó, mô hình cảm ứng bằng hóa
chất là một trong những mô hình tiền lâm sàng
lâu đời và đa dạng nhất được sử dụng trong
nghiên
cứu
về
ung
thư(3,6,13).
7,12dimethylbenz[a]anthracen
(DMBA)
là
hydrocarbon thơm đa vòng có tác dụng gây ung
thư và ức chế miễn dịch ở các loài khác nhau,

656

thời gian thử nghiệm.
Hóa chất
7,12-dimethylbenz[a]anthracen
(Sigma®
Aldrich, Mỹ); Paclitaxel (Anzatax , Mayne
Pharm Pty., Ltd, Úc); Dầu bắp Mazola Codaa
(Switzerland AG, Malaysia); NaCl 0,9%
(Bidiphar, Việt Nam); formalin (Guangdong
Guanghua, Trung Quốc).
Mô hình gây khối u trên chuột nhắt bằng
7,12-dimethylbenz[a]-anthracen (DMBA)
Tham khảo một số mô hình gây khối u trên
chuột nhắt bằng DMBA(1,2,5,8,10,11), xây dựng mô
hình gây khối u trên chuột nhắt bằng DMBA và
đánh giá đáp ứng của mô hình với thuốc hóa trị
paclitaxel như sau:

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

Chuột (40 con) được cho uống dầu bắp (lô
sinh lý) hoặc DMBA trong dầu bắp (0,1 ml/10 g)
liều 50 mg/kg, 1 lần/tuần (thứ 2) × 5 tuần liên
tiếp. Chuột được theo dõi sự xuất hiện của các

khối u; vị trí, kích thước các khối u đến tuần thứ
20. Sau đó, chuột uống DMBA được chia thành 2
lô theo trọng lượng cơ thể và kích thước khối u
da gồm lô gây khối u và lô điều trị được tiêm lần
lượt dung dịch NaCl 0,9% hoặc paclitaxel (PTX)
dạng dung dịch (Anzatax®) liều 10 mg/kg, 1 lần
mỗi 3 ngày x 5 lần (ký hiệu: ngày 1, 4, 7, 10, 13).
Liều paclitaxel sử dụng trong đề tài được tham
khảo từ một số nghiên cứu để cân bằng tác dụng
kháng khối u và giảm độc tính của hoạt chất,
giảm tỷ lệ chuột chết(4,9). Sau khi tiêm NaCl hoặc
PTX liều cuối 2 tuần, tiến hành giết chuột để
đánh giá hiệu quả gây khối u và đáp ứng của mô
hình với PTX.

(ghi nhận các đặc điểm về màu sắc (hồng, nhạt
màu…), tình trạng bề mặt (nhẵn, không nhẵn…),
tổn thương (phù nề, sung huyết…). Tách lấy các
khối u da, các cơ quan tim, gan, phổi, dạ dày,
buồng trứng; rửa sạch bằng NaCl 0,9% lạnh và
ngâm trong formalin 10%. Sau 48 giờ, quan sát
các cơ quan, đếm số khối u trên phổi, dạ dày,
buồng trứng từ đó tính:

Theo dõi trọng lượng cơ thể của chuột thử
nghiệm

Hồ Chí Minh. Cấu trúc mô, hình thái tế bào phổi,

Trọng lượng cơ thể của chuột thí nghiệm

được ghi nhận 1 lần/tuần vào ngày thứ 2. Trong
2 tuần tiêm NaCl hoặc PTX, chuột được cân mỗi
3 ngày trước khi tiêm.

đánh giá mức độ tổn thương.

Đánh giá hiệu quả của mô hình gây khối u
Khối u da được đo kích thước hàng tuần từ
khi xuất hiện đến tuần thứ 20. Từ tuần 20 đến
tuần 24, khối u da được đo kích thước mỗi 3
ngày trước khi tiêm NaCl hoặc PTX. Tính kích
thước khối u theo công thức: Kích thước khối u:
V (mm3) = 1/2 × a × b2

Hiệu suất tạo khối u (%) = [Số chuột có ít
nhất một khối u/Số chuột còn sống] × 100%
Số khối u trung bình trên chuột có khối u =
Tổng số khối u trong lô/số chuột có khối u
Kích thước khối u trung bình: Vtb = Tổng kích
thước khối u trong lô/Tổng số khối u trong lô
Tiến hành xét nghiệm vi thể bằng phương
pháp nhuộm hematoxylin-eosin (HE) tại khoa
Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Quận 2, Thành phố
da, dạ dày… được quan sát dưới kính hiển vi để
Tính hiệu suất tạo ung thư (carcinom) theo
công thức:
Hiệu suất tạo carinom (%) = Số chuột có
carcinom/Số chuột còn sống × 100%
Xử lý kết quả và thống kê
Kết quả được xử lý bằng phần mềm

Microsoft Excel, trình bày dưới dạng trung bình
± sai số chuẩn của giá trị trung bình (Mean ±
SEM) và được phân tích thống kê bằng phần

Trong đó a, b lần lượt là đường kính lớn nhất
và nhỏ nhất (mm)(12).

mềm SPSS 20.0. Do các biến số không phân phối

Phần trăm khác biệt về kích thước khối u
được tính theo công thức:

kiểm định sự khác nhau có ý nghĩa. Sự khác

Phần trăm khác biệt (% KB) = (Vx-Vt)/Vt × 100
Trong đó Vt: kích thước khối u vào tuần 17
hoặc ngày 1 trước khi tiêm NaCl hoặc PTX và Vx:
kích thước khối u vào tuần 18, 19, 20 hoặc thời
điểm sau khi tiêm NaCl hoặc PTX.
Ở tuần 24, chuột được gây mê bằng đá CO2,
mở khoang bụng và quan sát đại thể các cơ quan

Chuyên Đề Dược

chuẩn, sử dụng phép kiểm Mann - Whitney để
nhau có ý nghĩa khi giá trị p < 0,05.

KẾTQUẢ
Tỉ lệ sống/chết của chuột thử nghiệm
Trong suốt 24 tuần thử nghiệm, chuột ở lô

sinh lý vẫn khỏe mạnh, không có chuột nào chết.
Đối với chuột được cho uống DMBA, trong 6
tuần đầu, chuột có thể trạng yếu, di chuyển
chậm, 4/30 chuột (13%) chết; trong 5 tuần tiếp

657


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

theo, không có chuột nào chết; từ tuần 12, một số
chuột xuất hiện khối u da kèm hiện tượng chết
rải rác đến tuần 20.
Sau 20 tuần, tổng cộng có 10/30 chuột uống
DMBA chết và ở lô sinh lý không có chuột nào
chết. Từ tuần 20 đến 24, 1/10 chuột ở lô gây khối
u và 2/10 chuột ở lô điều trị tiếp tục chết.
Sự thay đổi trọng lượng cơ thể của chuột thử
nghiệm
Trọng lượng trung bình của chuột sinh lý và
chuột cho uống DMBA ở đầu thử nghiệm khác
biệt không đáng kể, lần lượt 26,23 g và 24,88 g (p
> 0,05). Trong 24 tuần thử nghiệm, chuột ở lô
sinh lý tăng cân đều. Trong 20 tuần đầu, chuột
uống DMBA tăng cân nhưng trọng lượng cơ thể
thấp hơn lô sinh lý (p < 0,01); trong đó trọng
lượng không tăng, giảm nhẹ trong khoảng tuần
4 đến tuần 6 và tuần 12 đến tuần 13. Kết quả này

phù hợp với hiện tượng chuột suy giảm thể
trạng rõ rệt sau 5 lần uống DMBA và thời điểm
xuất hiện khối u da. Từ tuần 20 đến tuần 24,
chuột ở lô gây khối u tăng cân không đáng kể
trong khi chuột ở lô điều trị giảm cân. Điều này
có thể giải thích do tác dụng phụ của paclitaxel
làm suy giảm thể trạng chuột(4,9).
Khả năng gây khối u da
Chuột sinh lý khỏe mạnh, không xuất hiện
khối u da trong thời gian thử nghiệm. Ở chuột
uống DMBA, khối u da bắt đầu xuất hiện từ tuần
12. Sau 13 tuần, 20,8% chuột xuất hiện khối u
nhỏ ở vùng bụng và ngực, nhiều nhất ở vùng
gần vú. Tỷ lệ chuột có khối u tăng dần theo thời
gian: 50,0% sau 17 tuần, 65% sau 20 tuần (13/20
chuột). Một số khối u xuất hiện ở đầu, chân,
đuôi. Khối u cứng, có kích thước không đều, gây
đau khi chạm vào. Một số chuột có nhiều hơn
một khối u.
Kích thước các khối u tăng dần theo thời
gian, kích thước trung bình khoảng 6 mm3 vào
tuần 20. Phần trăm khác biệt về kích thước khối
u da của tuần 18, 19 và 20 so với tuần 17 lần lượt
là 94,1%; 230,4% và 293,5%. Kích thước khối u da

658

ở lô gây và lô điều trị paclitaxel từ khi bắt đầu
điều trị (ngày 1) được trình bày trong Bảng 1.
Bảng 1: Kích thước khối u da chuột từ khi điều trị

(ngày 1)
Ngày
Ngày 1
Ngày 4
Ngày 7
Ngày 10
Ngày 13
Ngày 16
Ngày 19
Ngày 22
Ngày 25

Kích thước khối u da (Trung bình ± SEM)
3
(mm )
Lô gây khối u
Lô điều trị paclitaxel
(n = 6 - 7)
(n = 4 - 6)
5,55 ± 2,83
5,73 ± 1,69
7,41 ± 3,84
5,29 ± 1,47
9,43 ± 4,98
6,15 ± 2,10
14,21 ± 8,09
6,43 ± 2,45
15,59 ± 8,88
6,44 ± 2,76
19,78 ± 12,35

6,29 ± 3,35
22,17 ± 14,23
5,87 ± 3,66
24,92 ± 16,51
5,68 ± 4,05
26,96 ± 18,22
5,54 ± 4,29

Kết quả cho thấy sự thay đổi kích thước khối
u giữa lô gây khối u và lô điều trị PTX khác biệt
đáng kể. So với ngày 1, kích thước khối u của cả
hai lô đều tăng. Ở lô gây khối u, kích thước khối
u tăng mạnh từ ngày 4 đến 13; sau ngày 13, kích
thước khối u tăng 30-50% so với ngày 13. Trong
khi đó, sau ngày 7, ở lô điều trị, kích thước khối
u gần như không thay đổi.
Kết quả phân tích vi thể cho thấy ở lô gây
khối u, 100% (6/6) khối u da ở tình trạng
carcinom, trong khi tỷ lệ này ở lô điều trị với
paclitaxel là 50% (2/4). Đa số là carcinom tế
bào gai (mô đệm bên dưới thấm nhập nhiều
lympho bào, lớp thượng bì rải rác vài ổ vi áp
xe, lớp sừng dày, nhiều đám tế bào gai ung
thư). Ở lô gây khối u, carcinom tế bào gai kèm
mô đệm thấm nhập nhiều bạch cầu nhân múi,
tăng sản nhiều vi mạch, hiện tượng sung
huyết, xuất huyết trong khi ở lô điều trị, tình
trạng tăng sản vi mạch, sung huyết, xuất
huyết không được ghi nhận, đặc biệt vài vùng
tế bào gai ung thư có hiện tượng hoại tử khu

trú. Kết quả phân tích vi thể cùng với kết quả
về sự thay đổi kích thước khối u cho thấy cho
chuột uống DMBA liều 50 mg/kg, 1 lần/tuần x
5 tuần liên tiếp đã gây được khối u da đáp
ứng với điều trị bằng paclitaxel.

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Hình 1: Vi thể carcinoma tế bào gai ở lô gây khối u
(trái) và lô điều trị PTX (phải)
Khả năng gây khối u phổi
Sau 24 tuần, kết quả cho thấy bên trong cơ
thể tất cả chuột thử nghiệm có tim, gan bình

Hình 2: Các khối u phổi sau khi ngâm formalin
10% ở lô gây khối u (trái) và lô điều trị (phải)
Bảng 2: Số khối u phổi, tổng kích thước các khối u
phổi trung bình của mỗi chuột có khối u

thường. Một số chuột ở lô gây khối u và điều
trị có phổi nhạt màu và có khối u; dạ dày có
một số vị trí lồi lên; có khối u buồng trứng,
quan sát rõ mạch máu tăng sinh đến nuôi khối
u. Sau 48 giờ ngâm trong formalin 10%, quan
sát thấy chuột sinh lý không có khối u trên các
cơ quan khảo sát, chuột uống DMBA có tim và
gan bình thường, không có khối u.

Kết quả quan sát thấy 8/9 chuột ở lô gây
khối u và 6/8 chuột ở lô điều trị có khối u phổi
hình tròn hoặc bầu dục, màu trắng đục, cứng
(Hình 2). Kết quả về số lượng và tổng kích
thước trung bình của các khối u phổi trên mỗi
chuột có khối u ở 2 lô được trình bày ở Bảng 2.

Chuyên Đề Dược

Nghiên cứu Y học

Số khối u trung bình
Tổng kích thước trung
bình của các khối u ở mỗi
3
chuột (mm )

Lô gây khối u
Lô điều trị
(n = 8)
paclitaxel (n = 6)
4,25 ± 1,10
1,67 ± 0,33
5,70 ± 1,58

2,12 ± 1,01

Ở lô gây khối u, mỗi chuột mang khối u có
trung bình 4,25 khối u phổi trong khi chuột ở lô
điều trị có 1,67 khối u trên mỗi chuột; khác biệt

này không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Tương
tự, tổng kích thước khối u phổi trung bình ở mỗi
chuột của lô gây khối u cao gấp 2,5 lần so với lô
điều trị (5,70 mm3 vs 2,12 mm3, p > 0,05). Sự khác
biệt giữa lô gây khối u và lô điều trị của cả hai
thông số này không có ý nghĩa vì chuột được
phân lô ngẫu nhiên, không xác định được các
thông số trước khi mổ. Tuy nhiên kết quả bước
đầu cho thấy điều trị paclitaxel có thể giúp
không làm tăng thêm khối u phổi mới.

659


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Phân tích vi thể cho thấy đa số khối u phổi
của chuột ở lô gây khối u và lô điều trị có tình
trạng carcinom tuyến biệt hóa vừa (một hoặc
nhiều ổ ung thư) kèm hiện tượng viêm phế quản
mạn (thấm nhập nhiều lympho bào, tương bào).
Ở lô điều trị, tế bào lympho phân bố khắp khối
u, mật độ tế bào xung quanh khối u giảm; hiện
tượng hoại tử xung quanh khối u. Điều này có
thể giải thích do khối u đáp ứng với paclitaxel.
Các tế bào bên ngoài của khối u được tiếp xúc
với thuốc, chịu tác động của thuốc, tạo vùng hoại
tử kèm theo hiện tượng viêm (Hình 3).

và tổng kích thước trung bình của các khối u
dạ dày.
Khả năng gây khối u buồng trứng
Sau 24 tuần, ở mỗi lô gây khối u và lô điều trị
có 1 chuột có khối u buồng trứng, đường kính
lần lượt 20 mm và 5 mm. Vi thể cho thấy khối u
buồng trứng ở tình trạng carcinom; tuy nhiên lô
điều trị có tình trạng hoại tử tế bào ung thư;
chứng tỏ mô hình đáp ứng với paclitaxel.

BÀNLUẬN
Đề tài cho chuột nhắt cái uống DMBA liều 50
mg/kg/tuần × 5 tuần liên tiếp tạo khối u (da,
phổi, dạ dày) ở 100% chuột còn sống sau 24 tuần.
Tỷ lệ này cao hơn mô hình 1 mg/chuột/tuần × 5
tuần với 50-70% chuột có khối u và tương đương
mô hình liều 1 mg/chuột/tuần × 6 tuần có 100%
chuột lên u sau 20 tuần(2,7). Kết quả có thể giải
thích do liều DMBA tính theo trọng lượng cơ thể
chuột, phù hợp hơn với tình trạng chuột tăng
trọng lượng theo thời gian.
Sau 20 tuần, tỷ lệ chuột sống 66,7% tương
đương với các báo cáo trước đây(2,10). Chuột chết
chủ yếu vào giai đoạn uống DMBA và giai đoạn
xuất hiện khối u. Điều này có thể giải thích do
DMBA vừa thể hiện độc tính cấp, gây chết chuột
trong thời gian sử dụng, vừa có độc tính lâu dài,
vừa là tác nhân gây ung thư vừa thúc đẩy ung
thư phát triển(1,10,11).

Hình 3: Vi thể carcinoma phổi của chuột ở các lô
gây khối u (trái) và lô điều trị PTX (B)
Khả năng gây khối u dạ dày
Sau 24 tuần, 100% chuột ở 2 lô có khối u dạ
dày, tập trung chủ yếu ở mặt trong dạ dày trước,
dạng cục hoặc u nhú. Tuy nhiên, kết quả phân
tích vi thể cho thấy các khối u dạ dày ở tình
trạng viêm mạn tính kèm tăng sản tế bào sừng,
do đó đề tài không báo cáo kết quả về số lượng

660

Tỷ lệ gây khối u da 61,9%, phổi 75%, dạ dày
100%. Vị trí gây khối u đa dạng do DMBA là tác
nhân gây độc toàn thân, được sử dụng theo
đường uống. Tỷ lệ gây khối u cao hơn các báo
cáo trước do liều DMBA được tính theo trọng
lượng (50 mg/kg/tuần so với 1 mg/chuột/tuần)
phù hợp với tình trạng trọng lượng cơ thể chuột
tăng theo thời gian. Về tỷ lệ tạo carcinom, mô
hình gây được carcinom ở da và phổi với tỷ lệ
trên 30%; chưa tạo được carcinom dạ dày, chỉ ở
giai đoạn viêm mạn (tiền carcinoma) mặc dù tỷ
lệ gây khối u dạ dày là 100%.
Mô hình đáp ứng với paclitaxel, thể hiện qua
những thay đổi về đại thể và vi thể của khối u. Ở
lô điều trị paclitaxel, các khối u da có kích thước

Chuyên Đề Dược

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
không tăng so với thời điểm bắt đầu điều trị
trong khi ở lô chứng bệnh, kích thước các khối u
da tăng nhiều. Đáp ứng của khối u phổi với
paclitaxel có thể thấy qua kết quả phân tích vi
thể: ổ ung thư có mật độ tế bào giảm ở xung
quanh do khối u đáp ứng với thuốc nên bị hoại
tử những tế bào ở vùng tiếp xúc với thuốc, đồng
thời có hiện tượng viêm, hiện diện nhiều
lympho bào khắp ổ ung thư. Từ đó có thể ứng
dụng mô hình gây khối u trên chuột nhắt bằng
DMBA để khảo sát tác động phòng ngừa
và/hoặc điều trị ung thư của các chất/dược liệu
có tiềm năng.

KẾTLUẬN
Đề tài mô phỏng được mô hình gây khối u
trên chuột nhắt bằng cách cho uống DMBA liều
50 mg/kg/tuần × 5 tuần liên tiếp với hiệu suất
100% chuột có khối u ở da, phổi, dạ dày, buồng
trứng sau 24 tuần; hiệu suất tạo ung thư là 100%
carcinom tế bào gai, 75% carcinom phổi. Mô
hình đáp ứng với paclitaxel 10 mg/kg, tiêm tĩnh
mạch 1 lần mỗi 3 ngày x 5 lần giúp hạn chế sự
tăng kích thước khối u, giảm hình thành khối u
mới và gây hoại tử tế bào ung thư.

TÀILIỆUTHAMKHẢO

1.

2.

3.

4.

Aldaz CM, et al. (1996). "Medroxyprogesterone acetate
accelerates the development and increases the incidence of
mouse
mammary
tumors
induced
by
dimethylbenzanthracene". Carcinogenesis, 17(9): pp.2069-2072.
Blanco-Aparicio C, et al. (2006). "Mice expressing myrAKT1 in
the mammary gland develop carcinogen-induced ER-positive
mammary tumors that mimic human breast cancer".
Carcinogenesis, 28(3): pp.84-594.
Cekanova M, et al. (2014). "Animal models and therapeutic
molecular targets of cancer: utility and limitations". Drug
Design, Development and Therapy, 8: pp.1911-1922.
Cirstoiu-Hapca A, et al. (2010). “Benefit of anti-HER2-coated
paclitaxel-loaded immuno-nanoparticles in the treatment of

Chuyên Đề Dược

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

Nghiên cứu Y học

disseminated ovarian cancer: Therapeutic efficacy and
biodistribution in mice”. J Control Release, 144 (3): pp.324-31.
Currier N. et al. (2005). "Oncogenic signaling pathways
activated in DMBA-induced mouse mammary tumors". Toxicol
Pathol, 33 (6): pp.726-737.
Datta A. et al. (2014). Development of mouse models for cancer
research. In: Ashish S. Verma, Anchal Singh. Animal
Biotechnology, 1st edition, pp 73-94. Academic Press, San

Diego.
Đỗ Thị Thảo và cộng sự (2009). "Gây u thực nghiệm trên chuột
bằng DMBA (7,12 dimethyl benz[a]anthracene)". Khoa học
ĐHQGHN, Khoa học Tự nhiên và Công nghệ. 25: tr.107-111.
Marcello VTKDO, et al. (2013). "Chemical carcinogenesis by
7,12- dimethylbenz-anthracene in Balb/c mice". BMC
Proceedings, 7(2): pp.46.
Munk JM, et al. (2013). “Imaging of treatment response to the
combination of carboplatin and paclitaxel in human ovarian
cancer xenograft tumors in mice using FDG and FLT PET”. Plos
One 8(12): pp.e85126.
Nicol C, et al. (2004). "PPARg influences susceptibility to
DMBA-induced mammary, ovarian and skin carcinogenesis".
Carcinogenesis, 25: pp.1747- 1755.
Oliveira KD, et al. (2013). "Higher incidence of lung
adenocarcinomas induced by DMBA in connexin 43
heterozygous knockout mice". BioMed Research International,
2013: pp.618475-618481.
Pham VP, Chi JH, Nguyen TMN, Duong TT, Le VD, Truong
DK, Phan KN (2011). “Effects of breast cancer stem cell extract
primed dendritic cell transplantation on breast cancer tumor
murine models”. Annual Review & Research in Biology, 1(1):
pp.1-13.
Ruggeri BA, et al. (2014). "Animal models of disease: Preclinical animal models of cancer and their applications and
utility in drug discovery". Biochemical Pharmacology. 87(1):
pp.150-161.
Trần Thị Thu Nga và cộng sự (2013). "Dịch tễ học và giám sát
bệnh ung thư trên thế giới và ở Việt Nam". Y học dự phòng.
10(146): tr.308-313.
WHO (update feb 2015). Fact sheet N°297. Cancer

Ngày nhận bài báo:

18/10/2018

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2018

Ngày bài báo được đăng:

15/03/2019

661