Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ: Phân tích dược động học quần thể của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

BỘ Y TẾ

TRẦN LINH GIANG

PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC
QUẦN THỂ CỦA CICLOSPORIN
TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO
GỐC ĐỒNG LOÀI TẠI VIỆN HUYẾT
HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI 2019
2019

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN LINH GIANG

PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC
QUẦN THỂ CỦA CICLOSPORIN
TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO
GỐC ĐỒNG LOÀI TẠI VIỆN
HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
TRUNG ƯƠNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hòa
2. ThS. Nguyễn Duy Tân
Nơi thực hiện:
1. Viện Huyết học - Truyền
máu Trung ương
2. Trung tâm DI&ADR Quốc gia

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Mã sinh viên: 1401159


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS. Vũ Đình Hòa Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, Phó Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia,
người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi
hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Hoàng
thầy đã định hướng và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt thời gian thực hiện
nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Duy Tân - Phó trưởng khoa Dược,
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, người anh đã luôn hướng dẫn, giúp đỡ,
động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Xin tỏ lòng biết ơn tới Ths. BSCKII. Võ Nguyễn Thanh Bình – Trưởng khoa
Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, cùng các bác sĩ, điều
dưỡng tại khoa đã hỗ trợ tôi trong quá trình thu thập số liệu.
Tôi xin được cảm ơn Ths. Cao Thị Thu Huyền, DS. Nguyễn Hoàng Anh và
các anh chị Trung tâm DI&ADR Quốc gia đã giúp đỡ, chỉ bảo tôi để tôi có thể hoàn
thành Khóa luận tốt nghiệp một cách tốt nhất.
Đồng thời, tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban lãnh đạo, Khoa Dược, Khoa Ghép tế

bào gốc và Khoa Hóa sinh, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình và bạn bè, đặc biệt là DS. Trần
Thị Thu Trang, DS. Trương Thị Thanh Thanh, Nguyễn Thanh Lương, Nguyễn
Lệ Hằng là những người luôn ở bên, động viên và khích lệ tôi trong suốt quá trình học
tập cũng như thực hiện khóa luận này.
Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2019
SINH VIÊN

Trần Linh Giang

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Anh - Giảng viên bộ môn Dược lực, Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, người


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1

Vài nét về bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài và vai trò của ciclosporin
trong dự phòng ghép chống chủ ...................................................................................3

Đặc điểm dược động học và dược lực học của ciclosporin .................................5

Giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin
(therapeutic drug monitoring – TDM) ........................................................................9

Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ciclosporin .....................10

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................16
Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của ciclosporin
trên nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài ......................................................16

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................3


Xây dựng mô hình dược động học quần thể của ciclosporin trên các bệnh
nhân ghép tế bào gốc đồng loài tại VHHTMTW ......................................................18

Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể ciclosporin trên
nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài ..............................................................24

Xây dựng mô hình dược động học quần thể ciclosporin trên bệnh nhân ghép
tế bào gốc đồng loài tại Viện Huyết Học và Truyền máu Trung Ương ..................36

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................51
Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của ciclosporin
.......................................................................................................................................51

Phân tích dược động học quần thể của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế
bào gốc đồng loài tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương .......................57

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................24

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................65
TÀI LIỆU THAM KHẢO

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

PHỤ LỤC


AIC

Điểm Akaike information criterion

BIC

Điểm Bayesian information criterion

Ctrough; C0

Nồng độ đáy

Cpred

Nồng độ dự đoán

Cobs

Nồng độ quan sát

CL

Độ thanh thải toàn phần (Clearance)

CLh

Độ thanh thải tại gan

CLi

Độ thanh thải nội tại

CSA

Ciclosporin

fu

Tỷ lệ cicloporin tự do trong máu

ft

Tỷ lệ cicloporin tự do trong mô

GOF

Mức độ phù hợp của mô hình goodness of fit

GVHD

Bệnh ghép chống chủ (Graft-versus-host disease)

HHTMTW

Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương

HSCT
IOV

Ghép tế bào gốc tạo máu (hematopoietic stem cell
transplantation)
Biến thiên theo thời gian (Interoccasion variablility)

IIV

Biến thiên giữa các cá thể (Inter individual variability)

-2LL

-2 log likelihood

MMF

Mycophenolate mofetil

MTX

Methotrexat

NDPE

Phân bố sai số dự đoán có hiệu chỉnh (Normalized prediction
distribution error)

SE

Sai số chuẩn (Standard error)

RSE

Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error)

IWRES

Sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số (Individual
weighted residual error)

PWRES

Sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng số (Population
weighted residual error)

TTM

Truyền tĩnh mạch

V1

Thể tích ngăn ngoại vi

V2

Thể tích ngăn trung tâm

Vd

Thể tích phân bố (Volume of distribution)

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống ...........................................16
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm dùng thuốc ..............................................25
Bảng 3.2. Đặc điểm phương pháp lấy mẫu và định lượng ............................................29

Bảng 3.4. Kết quả mô hình dược động học cơ bản .......................................................32
Bảng 3.5. Kết quả thông số mô hình và mô hình có yếu tố dự đoán ............................34
Bảng 3.6. Đặc điểm mẫu nghiên cứu ............................................................................37
Bảng 3.7. Kết quả đánh giá yếu tố dự đoán (TTM) ......................................................40
Bảng 3.8. Kết quả bước stepwise forward và backward (TTM) ...................................41
Bảng 3.9. Kết quả thông số mô hình cuối cùng (TTM) ................................................41
Bảng 3.10. Kết quả thăm dò yếu tố dự đoán (đường uống) ..........................................46
Bảng 3.11. Kết quả bước stepwise forward và backward (đường uống) ......................46
Bảng 3.12. Kết quả thông số mô hình cuối cùng (đường uống) ...................................47

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Bảng 3.3. Đặc điểm phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể ...........30

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình thu thập số liệu.....................................................................20
Hình 2.2. Sơ đồ xây dựng mô hình dược động học cơ bản ...........................................21

Hình 3.2. Sơ đồ lựa chọn và loại trừ bệnh nhân ............................................................36
Hình 3.3. Đặc điểm lấy mẫu đường TTM .....................................................................39
Hình 3.4. Đặc điểm lấy mẫu đường uống .....................................................................39
Hình 3.5. Biểu đồ boxplot theo thời gian sau ghép (TTM) ...........................................42
Hình 3.6. Biểu đồ nồng độ quan sát, nồng độ dự đoán quần thể, cá thể (TTM) ...........43
Hình 3.7. Biểu đồ VPC (TTM)......................................................................................44
Hình 3.8. Biểu đồ tương quan diện tích đường cong nồng độ - thời gian AUC và nồng
độ đường TTM. ............................................................................................................45
Hình 3.9. Biểu đồ boxplot giữa 2 nhóm có hoặc không sử dụng fluconazol (đường
uống) ..............................................................................................................................48
Hình 3.10. Biểu đồ tương quan nồng độ quan sát với nồng độ dự đoán quần thể và cá
thể (đường uống) ...........................................................................................................48
Hình 3.11. Biểu đồ VPC (đường uống) .........................................................................49
Hình 3.12. Biểu đồ tương quan diện tích đường cong nồng độ - thời gian AUC và nồng
độ đường uống ...............................................................................................................50

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Hình 3.1.Tóm tắt quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu ..................................24


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép tế bào gốc đồng loài là phương pháp truyền tế bào tạo máu cho người
bệnh từ người phù hợp HLA hoàn toàn hoặc không hoàn toàn, cùng hoặc không cùng

huyết thống, sau khi đã điều kiện hóa bằng phác đồ diệt tủy hoặc giảm liều [1]. Tháng
5/2008, Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương đã thực hiện thành công ca ghép
tế bào gốc đồng loại đầu tiên, đưa ghép tế bào gốc trở thành một phương pháp điều trị
nhiên, 80% bệnh nhân sau ghép tế báo gốc có nguy cơ cao gặp các phản ứng miễn dịch
ghép chống chủ cấp (GVHD) [99]. Mặc dù chưa có tiêu chuẩn thống nhất, ciclosporin
phối hợp với methotrexat vẫn thường được sử dụng làm phác đồ dự phòng GVHD tại
đa số các trung tâm ghép tế bào gốc [15]. Việc sử dụng ciclosporin trong phác đồ
thuốc ức chế miễn dịch sau ghép có vai trò làm giảm nguy cơ ghép chống chủ, giúp
giảm tỷ lệ tái phát bệnh, tử vong sau ghép và nhiều biến chứng khác [81], [83], [97].
Ciclosporin có đặc tính dược động học rất phức tạp, khó dự đoán với cửa sổ
điều trị hẹp, do đó cần hiệu chỉnh liều thuốc theo từng bệnh nhân nhằm đảm bảo hiệu
quả điều trị và giảm thiểu độc tính của thuốc, trong đó có độc tính trên thận [23]. Các
nghiên cứu gần đây cho thấy, phương pháp dược động học quần thể sẽ giúp ước tính
chính xác các thông số dược động học quần thể và cá thể, mức độ dao động của thông
số này giữa các bệnh nhân cũng như lý giải sự dao động này thông qua phân tích các
yếu tố ảnh hưởng trên quần thể bệnh nhân thực tế được sử dụng thuốc. Kết quả phân
tích dược động học quần thể sẽ là một trong những căn cứ thiết kế chế độ liều
ciclosporin tối ưu cho thực hành lâm sàng [107].
Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, ciclosporin là lựa chọn đầu tay
trong dự phòng ghép chống chủ ở bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài. Để duy trì
nồng độ thuốc trong máu, liều của ciclosporin chỉ được hiệu chỉnh theo kinh nghiệm
của bác sĩ lâm sàng đối với từng thể bệnh và thông qua giám sát nồng độ đáy (Ctrough)
của thuốc. Tuy nhiên, việc sử dụng đơn lẻ giá trị Ctrough trong hiệu chỉnh liều còn nhiều
tranh cãi do có mối tương quan yếu với hiệu quả chống thải ghép và độc tính, được ghi
nhận trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân ghép thận [59], ghép gan [33].
Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Phân tích mô hình dược

1

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

triển vọng, đem lại cơ hội khỏi bệnh cho các bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học. Tuy


động học quần thể của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài tại
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương” với hai mục tiêu:
1. Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của ciclosporin
trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài.
2. Phân tích dược động học quần thể của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế

Nghiên cứu sẽ là căn cứ đầu tiên về đặc điểm các thông số dược động học của
ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tại Việt Nam, từ đó góp phần cung cấp dữ
liệu định hướng cho việc xây dựng chế độ liều tối ưu cũng như quy trình giám sát
nồng độ thuốc trong máu một cách phù hợp.

2

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

bào gốc đồng loài tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương.


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
Vài nét về bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài và vai trò của ciclosporin
trong dự phòng ghép chống chủ
Vài nét về bệnh nhân ghép tế bào gốc
❖ Chỉ định, nguồn ghép trên bệnh nhân ghép tế bào gốc

bệnh nhân đa dạng, bao gồm các bệnh lý về máu ác tính, lành tính hoặc rối loạn
chuyển hóa [34]. Trong đó, chỉ định ghép đồng loài phổ biến nhất là liên quan đến các

bệnh lý bạch cầu và nhóm bệnh tăng sinh tủy [28]. Theo ghi nhận tại Khoa Ghép tế
bào gốc –Viện HHTMTW, tính đến tháng 2 năm 2019, ciclosporin được chỉ định điều
trị trên bệnh nhân Lơ xê mi cấp dòng tủy (35%), Lơ xê mi cấp dòng lympho (10%), Lơ
xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (11%), Hội chứng rối loạn sinh tủy (9%), Suy tủy xương
(19%), đái huyết sắc tố (4%), U lympho không Hodgkin (2%) và một số thể bệnh khác
(10%).
Ba nguồn ghép tế bào gốc có thể là máu ngoại vi, tủy xương hoặc máu dây rốn.
Việc lựa chọn nguồn ghép phụ thuộc vào đặc điểm của người ghép và người hiến,
trong đó máu ngoại vi và tủy xương sẽ được cân nhắc đầu tiên. Với lợi thế phục hồi hệ
thống tạo máu nhanh, dễ dàng thu thập tế bào gốc, lấy nguồn từ máu ngoại vi có thể
được ưu tiên trên những bệnh nhân có nguy cơ cao thất bại và nhiễm trùng trong giai
đoạn sớm sau ghép. Ngược lại, nguồn từ tủy xương có thể được ưu tiên trên những chỉ
định bệnh có khả năng tái phát cao sau ghép [110]. Nguồn máu dây rốn sẽ được cân
nhắc trong trường hợp nguồn từ người hiến có cùng huyết thống không phù hợp. Hạn
chế của nguồn máu dây rốn bao gồm nguy cơ thất bại cao, khả năng phục hồi miễn
dịch chậm, thiếu các nguồn bổ sung từ người hiến (truyền tế bào lympho từ người
hiến) [110]. Trước khi ghép, bệnh nhân sẽ được đánh giá khả năng tương thích với
nguồn ghép thông qua khả năng hòa hợp kháng nguyên HLA (Human Leucocyte
Antigen). Hệ kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen – HLA) là
một hệ thống gồm nhiều nhóm kháng nguyên có mặt trên bạch cầu, nhiều loại tế bào
và mô của cơ thể. Trong trường hợp tế bào có HLA lạ, cơ thể sẽ sinh ra đáp ứng miễn
dịch đặc hiệu chống lại tế bào ghép (chủ chống ghép) và ngược lại là hiện tượng tế bào
truyền vào cơ thể chống lại tế bào chủ (ghép chống chủ) [58].
3

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Phương pháp ghép tế bào gốc có thể được chỉ định điều trị trên nhiều nhóm

❖ Quá trình điều trị và diễn biến trên bệnh nhân ghép tế bào gốc (HSCT)
Bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài là nhóm đối tượng bệnh nhân đặc biệt với
quá trình điều trị và nhiều biến chứng phức tạp. Phác đồ điều kiện hóa sẽ bắt đầu được
thực hiện trước khi truyền tế bào gốc 7 ngày và kéo dài trong khoảng 6 ngày (từ ngày 7 đến ngày -2 trước ghép) với mục đích tiêu diệt hoàn toàn tế bào ung thư và ức chế
miễn dịch của người ghép tạo điều kiện mọc mảnh ghép, giảm nguy cơ thải ghép [1].
dẫn đến các chỉ số xét nghiệm trên bệnh nhân HSCT biến đổi nhiều sau khi ghép.
Đồng thời, trong giai đoạn đầu sau ghép, hệ miễn dịch yếu khiến bệnh nhân HSCT rất
dễ bị nhiễm khuẩn, nhiễm virus, nấm cũng như gặp nhiều biến chứng khác như hội
chứng mọc mảnh ghép, bệnh ghép chống chủ, viêm loét niêm mạc miệng, hội chứng
tắc mạch xoang gan, biến chứng phổi không do nhiễm trùng [7]. Các biến chứng sau
ghép nói trên làm phức tạp thêm tình trạng và chế độ dùng thuốc của bệnh nhân và là
mục tiêu chính của quá trình điều trị trong giai đoạn này.
Bệnh ghép chống chủ và vai trò của ciclosporin
Bệnh ghép chống chủ (GVHD) là một trong những biến chứng chính gây tử
vong trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài [16]. Nguyên nhân là do tế bào T trong
khối tế bào từ người hiến tấn công mô người ghép khi phát hiện kháng nguyên không
tương thích của bệnh nhân. Biến chứng ghép chống chủ thường gặp trên cả bệnh nhân
không hòa hợp HLA và cả người cùng huyết thống hòa hợp HLA. Hiện tượng này có
thể được trung gian qua kháng nguyên tương hợp mô nhỏ (minor histocompatibility
antigens – mHA) – peptid trên bề mặt tế bào tạo phản ứng với tế bào T. Theo thời gian
tiềm tàng, GVHD được chia làm 2 loại: ghép chống chủ cấp tính và mạn tính, trong đó
bệnh ghép chống chủ cấp tính xảy ra trong vòng 100 ngày sau ghép. Liệu pháp dự
phòng áp dụng chủ yếu cho nguy cơ ghép chống chủ cấp do đây là một trong những
yếu tố quan trọng nhất dẫn đến ghép chống chủ mạn. Biểu hiện của bệnh ghép chống
chủ cấp chủ yếu trên da, đường tiêu hóa và ít gặp hơn là trên gan [10]. Các yếu tố
nguy cơ cho sự xuất hiện bệnh ghép chống chủ cấp bao gồm: khác biệt HLA, khác biệt
giới tính, độ tuổi của cả người hiến và người ghép, nguồn ghép, phác đồ điều kiện hóa
và phác đồ dự phòng không hiệu quả [70]. Phác đồ dự phòng hay được sử dụng nhất là
kết hợp giữa nhóm ức chế calcineurin (trong đó chủ yếu là ciclosporin hoặc
4

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Sau khi ghép, hệ thống tạo máu và hệ miễn dịch của người bệnh dần dần được tái tạo


tacrolimus) và một đợt methotrexat điều trị ngắn hạn. Nhiều nghiên cứu so sánh cho
thấy phác đồ phối hợp ciclosporin và methotrexat cho hiệu quả vượt trội hơn hẳn việc
dùng đơn độc [70]. Đồng thời, sử dụng ciclosporin giúp làm giảm tỷ lệ tái phát bệnh,
tử vong sau ghép và nhiều biến chứng khác [81], [83], [97].
Đặc điểm dược động học và dược lực học của ciclosporin

❖ Đặc điểm hấp thu
Ciclosporin được hấp thu chủ yếu tại ruột non nhưng chậm và không hoàn toàn.
Do đó, ciclosporin có giá trị sinh khả dụng (F) biến thiên lớn với nồng độ đỉnh (Cpeak)
không đồng nhất và thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax) khó dự đoán [25], [26], [96].
Các yếu tố gây biến thiên trong hấp thu ciclosporin bao gồm sự có mặt của thức
ăn hoặc mật trong đường tiêu hóa, tình trạng đường tiêu hóa và sự khác biệt về dạng
bào chế. Thứ nhất, sự có mặt của mật trong đường tiêu hóa như một chất nhũ hóa làm
tăng khả năng hấp thu của ciclosporin. Lindholm và cộng sự đã chứng minh mức hấp
thu thuốc tăng nhẹ (gấp 1,25 lần, p < 0,05) khi bổ sung 500 mg acid mật vào bữa sáng
trên đối tượng người khỏe mạnh so với nhóm không được thêm acid mật [56]. Trong
khi đó các ảnh hưởng của thức ăn lên hấp thu của ciclosporin chưa rõ ràng với các kết
quả nghiên cứu cho thấy thức ăn có thể làm giảm [50], không thay đổi [51] hoặc tăng
hấp thu ciclosporin [78]. Đồng thời, khó có thể phân biệt nguyên nhân gây ảnh hưởng
là do thành phần thức ăn (chứa nhiều chất béo, lipid) hay do tình trạng đường tiêu hóa
(khả năng bài tiết mật, nhu động ruột). Tuy nhiên, các nghiên cứu �chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

54.

61.

Martin P, Bleyzac N, et al. (2003), "Relationship between CsA trough
blood concentration and severity of acute graftversus-host disease after
paediatric stem cell transplantation from matched-sibling or unrelated
donors", Bone Marrow Transplant Proc, 32(8), pp. 777-784.
McLachlan A.J, Tett S.E (1998), "Effect of metabolic inhibitors on
cyclosporine pharmacokinetics using a population approach", Ther Drug
Monit, 20(4), pp. 390 - 395.

63.

Meyer M, Munar M, et al. (1993), "Efficacy of area under the curve
cyclosporine monitoring in renal transplantation ", J. Am. Soc. Nephrol,
4(6), pp. 1306 - 1315.

64.

Mochon M, Cooney G, et al. (1996), "Pharmacokinetics of cyclosporine
after renal transplant in children", J clin pharmacol, 36(7), pp. 580 - 586.

65.

Moorma M, Epstein R, et al. (2011), "Management of cyclosporine
overdose in a hematopoietic stem cell transplant patient with sequential
plasma exchange and red blood cell exchange", J. Clin. Apher, 26(3), pp.
156 - 158.

66.

Morris R.G (2003), "Cyclosporin Therapeutic drug monitoring-an
established service revisited", Clin. Biochem. Rev, 24(2), pp. 33 - 46.

67.

Mould D.R, Upton R.N (2012), "Basic concepts in Population Modeling ,
Simulation,

and

Model-Based

Drug

Development

",

CPT:

Pharmacometrics & Systems Pharmacology, 1(9), pp. 1 - 14.
68.

Myeong G.K, In-Wha K, et al. (2015), "Population Pharmacokinetics of
Cyclosporine

in

Hematopoietic

Stem

Cell

Transplant

Patients:

Consideration of Genetic Polymorphisms", Annals of Pharmacotherapy,
pp. 1 - 9.
69.

Naesens

M,

Kuypers

D,

et

al.

(2009),

"Calcineurin

nephrotoxicity", Clin. J. Am. Soc. Nephrol, 4(2), pp. 481 - 508.

inhibitor

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

62.


70.

Nassereddine S, Rafei H, et al. (2017), "Acute Graft Versus Host Disease:
A Comprehensive Review", Anticancer Research, 37, pp. 1547 - 1555.

71.

Ni S , W. Zhao, et al. (2013), "Population pharmacokinetics of ciclosporin
in Chinese children with aplastic anemia: effects of weight, renal function

72.

Osowski C, Dix S, et al. (1996), "Evaluation of the drug interaction
between intravenous high-dose fluconazole and cyclosporine or tacrolimus
in bone marrow transplant patients", Transplantation, 61(8), pp. 1268-1272

73.

Pallant J (2010), SPSS survival manual : a step by step guide to data
analysis using SPSS, 4th edition, McGraw Hill, Maidenhead; New York,
pp. (2001), SPSS survival manual : a step by step guide to data analysis
using SPSS pp. 126 - 142.

74.

Parikh C, Coca S (2006), "Acute renal failure in hematopoietic cell
transplantation ", Kidney Int, 69(3), pp. 430 - 435

75.

Parikh C, Sandmaier B, et al. (2004), "Acute renal failure after
nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation", J. Am. Soc. Nephrol,
15(7), pp. 1868 - 1876.

76.

Parquet N, Reigneau O, et al. (2000), "New oral formulation of cyclosporin
A (Neoral) pharmacokinetics in allogeneic bone marrow transplant
recipients", Bone Marrow Transplantation, 25(9), pp. 965 - 968.

77.

Ptachcinski

R.

J,

Venkataramanan

R,

et

al.

(1986),

"Clinical

Pharmacokinetics of Cyclosporin ", Clinical Pharmacokinetics, 11(2), pp.
107 - 132.
78.

Ptachcinski R.J, Venkataramanan R, et al. (1985), "The effect offood on
cyclosporine absorption", Transplantation, 40, pp. 174 - 176.

79.

Punnett A, Sung L, et al. (2007), "Achievement of target cyclosporine
concentrations as a predictor of severe acute graft versus host disease in
children undergoing hematopoietic stem cell transplantation and receiving

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

and stanozolol administration", Acta Pharmacol. Sin, 34(7), pp. 969 - 975.


cyclosporine and methotrexate prophylaxis", Ther. Drug Monit, 29(6), pp.
750 - 757.
80.

Quilitz R (1996), "Cyclosporine monitoring in allogeneic bone marrow
transplantation", J. Oncol. Pharm. Pract, 2(27), pp. 27 - 32.
Ram R, Storer B, et al. (2012), "Association between calcineurin inhibitor
blood concentrations and outcomes after allogeneic hematopoietic cell
transplantation", Biology of Blood and Marrow Transplantation, 18(3), pp.
414 - 422.

82.

Ringdé O, Horowitz M, et al. (1993), "Methotrexate, cyclosporine, or both
to prevent graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone
marrow transplants for early leukemia? ", Blood 81(4), pp. 1094 - 1101.

83.

Rogosheske J.R, Fargen A.D, et al. (2014), "Higher Therapeutic
Cyclosporine Levels Early Post-Transplantation Reduces Risks of Acute
Graft-Versus-Host Disease and Improves Survival", Bone marrow
transplantation, 49(1), pp. 122-125.

84.

Romero A.J, Le Pogamp P, et al. (2002), "Effect of voriconazole on the
pharmacokinetics of cyclosporine in renal transplant patients", Clin
Pharmacol Ther, 71, pp. 226-234.

85.

Rosano T (1985), "Effect of hematocrit on cyclosporine (cyclosporin A) in
whole blood and plasma of renal-transplant patients", Clin. Chem, 31(3),

pp. 410-412.

86.

Ruutu T, Gratwohl A, et al. (2014), "Prophylaxis and treatment of GVHD:
EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practicet",
Bone Marrow Transplan, 49(2), pp. 168-173.

87.

Salm

P,

Taylor

P.J,

et

al.

(2008),

"High-performance

liquid

chromatographymass spectrometry method using a novel atmospheric
pressurechemical

ionization

approach

for

the

rapid

simultaneous

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

81.


measurement of tacrolimus and cyclosporin in whole blood", Ther Drug
Monit 30, pp. 292 - 300.
88.

Samson A, Lavielle M, et al. (2006), "Extension of the SAEM algorithm to
left-censored data in nonlinear mixed-effects model: Application to HIV

89.

Sánchez-Ortega I, Vázquez L, et al. (2012), "Effect of posaconazole on
cyclosporine blood levels and dose adjustment in allogeneic blood and
marrow transplant recipients", Antimicrob. Agents Chemother, 56(12), pp.

6422–6424.

90.

Tafazoli A (2015), "Review cyclosporine use in hematopoietic stem cell
transplantation: pharmacokinetic approach", Immunotherapy, 7(7), pp. 1 26.

91.

Tan K, Trull A, et al. (1995), "Effect of dietary fat on the pharmacokinetics
and pharmacodynamics of cyclosporine in kidney transplant recipients ",
Clin. Pharmacol. Ther, 57(4), pp. 425–433.

92.

Vassal G, Deroussent A, et al. (1984), "High-dose methylprednisolone
increases plasma cyclosporin levels in renal transplant recipients [letter]",
Lancet, 1, pp. 731 - 752.

93.

Vee G.C, et al (1987), "Effect of age on cyclosporine pharmacokinetics in
marrow transplant recipients", Transplantation Proceedings, 19, pp. 17041705.

94.

Wahlby U, Jonsson E.N, et al. (2001), "Assessment of actual significance
levels for covariate effects in NONMEM", Journal of Pharmacokinetics
and Pharmacodynamics, 28, pp. 321–352.

95.

Wallemacq P. E, Lhoest G, et al. (1989), "Isolation, characterization and in
vitro activity of human cyclosporine A metabolites.", Transplant. Proc, 21,
pp. 906 - 910.

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

dynamics model", Comput Stat Data Anal 51(3), pp. 1562 -1574.


96.

Willemze A. J, Cremers S. C, et al. (2008), "Ciclosporin kinetics in children
after stem cell transplantation", British journal of clinical pharmacology,
66(4), pp. 539 - 545.

97.

Willemze A.J , Press R.R, et al. (2010), "CsA exposure is associated with

Proc, 45(6), pp. 1056-1061.
98.

Woillard J.B, Lebreton V, et al. (2014), "Pharmacokinetic tools for the dose
adjustment of ciclosporin in haematopoietic stem cell transplant patients",
Br J Clin Pharmacol, 78, pp. 836 - 846.

99.

Woolfrey A, Lee S.J, et al. (2010), "HLAallele matched unrelated donors
compared to HLA-matched sibling donors: role of cell source and disease
risk category", 16, pp. 1382 - 1387.

100.

Wu K.H, Cui Y.M, et al. (2005), "Population pharmacokinetics of
cyclosporine in clinical renal transplant patients", Drug Metab Dispos, pp.
1268 - 1275.

101.

Yamaoka K, Nakagawa T, et al. (1978), "Application of Akaike's
information criterion (AIC) in the evaluation of linear pharmacokinetic
equations", J Pharmacokinet Biopharm, 6, pp. 165 - 175.

102.

Yee G.C, Lennon T.P, et al. (1986), "Age-dependent cyclosporine:
pharmacokinetics in marrow transplant recipients", Clin Pharmacol Ther,
40(4), pp. 438 - 443.

103.

Zager R, O’quigley J, et al. (1989), "Acute renal failure following bone
marrow transplantation: a retrospective study of 272 patients", Am. J.
Kidney Dis, 13(3), pp. 210 - 216.

104.

Zeevi A, Eiras G, et al. (1988), "Immunosuppressive effect of cyclosporine
metabolites from human bile on alloreactive T cells", Transplant. Proc, 20
(Suppl.2), pp. 115 - 121.

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

acute GVHD and relapse in children after SCT", Bone Marrow Transplant


105.

Zhou H, Gao Y, et al. (2012), "Population pharmacokinetics of
cyclosporine A based on NONMEM in Chinese allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation recipients", Eur J Drug Metab Pharmacokinet. ,
37(4), pp. 271 - 278.
Zhou Y, Sheng X.Y, et al. (2013), "Population pharmacokinetic study of
cyclosporine in hematopoetic stem cell transplant recipients", International
Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 51, pp. 568 - 575.

TRANG WEB
107.

"Guidance for Industry: Population Pharmacokinetics", Truy cập ngày
1/5/2019, />
108.

Pharmaceuticals Novartis (2005), "NEORAL(R) soft gelatin capsules, oral
solution.

",

Truy

cập

ngày

1/5/2019,

/>ct/pi/pdf/neoral.pdf.
109.

Pharmaceuticals Novartis (2005), "SANDIMMUNE(R) oral soft gelatin
capsules, oral solution, injection for infusion", Truy cập ngày 1/5/2019,
/>ct/pi/pdf/sandimmune.pdf.

110.

"Sources of hematopoietic stem cells", Truy cập ngày 21/4/2019,
/>
Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

106.


PHỤ LỤC
Phu lục 1: Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân.
Phụ lục 2: Quyết định phê duyệt đề tài nghiên cứu khoa học cấp cơ sở.

Phụ lục 4: Một số kết quả khác khi xây dựng mô hình đường truyền tĩnh mạch.

Phụ lục 5: Một số kết quả khác khi xây dựng mô hình đường uống.
Phụ lục 6: Danh sách các thuốc ảnh hưởng đến nồng độ ciclosporin.
Phụ lục 7: Danh sách bệnh nhân đưa vào nghiên cứu.

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Phu lục 3: Đặc điểm yếu tố dự đoán trên bệnh nhân HSCT tại viện HHTMTW.


Phụ lục 1. Mẫu thu thập thông tin bệnh nhân
Mã bệnh nhân
MẪU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN

Khoa
Mã bệnh án

A. Thông tin bệnh nhân
Giới

Cân nặng (kg)

Tuổi

Chiều cao

Ngày ghép TBG

Chẩn đoán điều trị

ICD 10

Nguồn ghép

Cùng huyết thống/ Máu dây rốn cộng đồng

Hòa hơp giới tính

Có/ Không

Phác đồ điều kiện hóa

Diệt tủy/ Giảm liều

Ghi chú (bệnh măc kèm,...)

B. Thông tin phác đồ điều trị
Phác đồ dự phòng GVHD
Biệt dược

1. Đường truyền

2. Đường uóng

1. Sandimmun IV/ 2. Sandimmun Neoral/ 3. Neoral 25-100 mg

Ngày khởi đầu
Liều khởi đầu
Ngày chuyển liều lần 1

Liều dùng

Ngày chuyển liều lần 2

Liều dùng

Ngày chuyển liều lần 3

Liều dùng

Ngày chuyển đường uống

Liều đường uống khi
chuyển (nếu có)

(nếu có)
C. Thông tin về giám sát điều trị

C0

D...
D...
D...
D...
D...
D...
D...
D...
D...
D...

TTT

Liều
1 lần

SCr

Biltp

Biltt

Alb

AST

ALT

RBC

Hb

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Nam/ Nữ

Họ và tên

Hema

D. Thông tin về các thuốc dùng đồng thời

E. Thông tin lấy mẫu và định lượng
Đường dùng

1.

Biệt dược

1. Đường truyền

2. Đường uóng

1. Sandimmun IV/ 2. Sandimmun Neoral/ 3. Neoral 25-100 mg

Ngày lấy mẫu
Liều dùng
Liều dùng trước đó
Thời gian truyền
Dung mô pha truyền
Thông tin lấy mẫu

Thời gian dự kiến

Thời gian thực

Kết quả định lượng

Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Thuốc ảnh hưởng lên Co bệnh nhân sử dụng


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Phụ lục 2: Quyết định phê duyệt đề tài nghiên cứu khoa học cấp cơ sở


Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN