Bài giảng Thuốc điều trị tăng huyết áp có nguy cơ gây ung thư không

Thuốc Điều Trị Tăng Huyết Áp Có
Nguy Cơ Gây Ung Thư Không?
PGS. TS. BS. TRẦN VĂN HUY FACC FESC
Phó Chủ Tịch Phân Hội Tăng Huyết Áp Việt Nam


Những yếu tố quyết định chọn lựa thuốc trong
điều trị BTM. Mục tiêu tiếp cận tối ưu
• Giảm tối đa nguy cơ về sinh bệnh và tử vong:
– Hiệu qủa:
•
•
•
•
•

Giảm tử vong chung,
Giảm tử vong tim mạch và bệnh thận
Giảm các biến cố tim mạch và can thiệp
Bảo vệ các cơ quan đích
Cải thiện và tăng cường chất lượng cuộc sống
– An toàn: Không có nguy cơ gây ung thư, ít tác dụng phụ…
– Kinh tế & Hiệu qủa: Lợi ích chi phí giá / hiệu qủa

– Tuân thủ điều trị. Cao

hinhanhykhoa.com


Chiến lược thuốc điều trị THA VSH và ESC 2018
Khuyến cáo

Loại

Mức
Chứng Cứ

ƯCMC,CTTA, CB, CKCa, LT (thiazides/ thiazide-like như chorthalidone và
indapamide) có hiệu qủa giảm HA và các biến cố TM qua các thử nghiệm ngẫu
nhiên có đối chứng nên được chỉ định chính điều trị hạ áp

I

A

Khuyến cáo kết hợp thuốc cho hầu hết bệnh trong điều trị ban đầu, ưu tiên
ƯCMC hoặc CTTA với CKCa hoặc LT. Các kết hợp khác trong 5 nhóm chính có thể
dùng.

I

A

CB kết hợp với các nhóm thuốc chính khác khi có tình trạng LS đặc biệt như đau
thắt ngực, sau NMCT, suy tim hoặc kiểm soát tần số nhịp tim

I

A

Khuyến cáo điều trị ban đầu ưu tiên 2 thuốc liều cố định. Ngoại trừ người cao

tuổi bị lão hóa,THA độ I có nguy cơ thấp (HATT <150mmHg)

I

A

Nếu HA không kiểm soát bằng 2 thuốc thì thêm thuốc thứ ba, thường ƯCMC
hoặc CTTA+ CKCa+ LT, ưu tiên liều cố định

I

A

Nếu HA không kiểm soát bởi 3 thuốc, điều trị thêm spironolactone, nếu không
dung nạp, hoặc, lợi tiểu khác như amiloride hoặc tăng liều lợi tiểu khác, chẹn bêta
hoặc chẹn alpha

I

A

III

A

Kết hợp giữa các thuốc ƯCMC+CTTA không khuyến cáo

ƯCMC: ức chế men chuyển ; CTTA: chẹn thụ thể angiotensin II ; CKC: chẹn kênh canxi ; CB: chẹn beta ;LT: lợi tiểu; NMCT: nhồi máu cơ tim VSH-ESC/ESH 2018

Lợi Tiểu Thiazide và nguy cơ ung thư da
Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A
nationwide case-control study from Denmark

Pedersen et al J Am Acad Dermatol 2018;78:673-81


Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin
cancer: A nationwide case-control study from Denmark

Tỷ OR liều HCT tích lũy cao nhất (≥200,000mg # 25mg/ngày trong 22 năm) nguy cơ gây
BCC là 1,54 lần và SCC 7,38 so với dùng thuốc hạ áp khác.

*Pedersen et al J Am Acad Dermatol 2018;78:673-81;


Nhận định về HCTZ và Nguy Cơ Ung Thư Da
• HCTZ đã được Cơ quan Nghiên Cứu Ung Thư Quốc Tế
(IARC) xếp loại IIB có thể sinh ung thư cho người*.
• EMA & MHRA**: đề nghị cảnh báo dược. Bệnh nhân dùng
HCTZ:
– cần phải kiểm tra da thường xuyên và tham vấn BS nếu phát
hiện có tổn thương da hay bất kỳ một thay đổi da nghi ngờ,
– Bệnh nhân phải hạn chế tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và tia tử
ngoại (UV) và phải dùng bảo vệ da đầy đủ trong thời gian tiếp
xúc đến ánh nắng.
– Bệnh nhân có tiền sử ung thư da (BCC & SCC) xem xét chuyển
đổi thuốc khác.

• B&ISH 2019 ***; VSH 2018****: Thống nhất theo khuyến

cáo NICE khi có chỉ định lợi tiểu trong điều trị THA thì ưu
tiên dùng lợi tiểu giống thiazide.
.
**October 2018EMA/PRAC/595691/2018.Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC).
*** Luca Faconti et al Journal of Human Hypertension. 3-2019. *International Agency for Research on Cancer ; 2016: vol. 108. *****VSH 2018


Ức chế men chuyển và nguy cơ ung thư phổi
A cohort of 992 061 patients newly treated with antihypertensive drugs between 1
January 1995 and 31 December 2015 was identified and followed until 31 December 2016

Although the magnitudes of the observed estimates are modest, these small relative effects could translate into
large absolute numbers of patients at risk for lung cancer, so these findings need to be replicatedin other settings

Hicks BM et al BMJ 2018;363:k4209


ƯCMC có nguy cơ gia tăng ung thư phổi?
• Cảnh báo về một sự gia tăng ung thư luôn
được chú ý. Kết qủa nghiên cứu nầy cần được
nghiên cứu thêm, điều quan trọng phải nhớ
rằng, lúc nầy nó không khẳng định là một nguy
cơ.
• Một số nghiên cứu trước có kết qủa không
thống nhất. Việc ghi nhận ở đây có giá trị tin
cậy thấp chỉ bắt đầu ngưỡng ý nghĩa thống kê
CI=1.01,
Bazian NHS October 2018 />11 March 2019 EMA/PRAC/97587/2019 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)

ƯCMC có nguy cơ gia tăng ung thư phổi?
• Nhiều hạn chế: nghiên cứu quan sát sổ bộ, không có chi tiết
về tình trạng hút thuốc, mức độ, thời gian giữa các bệnh
nhân nghiên cứu mà thuốc lá có thể gây nguy cơ ung thư
phổi.
• Yếu tố khác là ƯCMC thường gây ho dẫn đến thường kiểm
tra X quang và có thể phát hiện ung thư phổi giai đoạn đầu
sớm hơn so với các thuốc khác.
• Nếu đang dùng ƯCMC mà lo lắng, cần nhớ rằng thuốc nầy
đã được chứng minh bảo vệ tim não thận. Cho đến lúc nầy
nguy cơ gây ung thư phổi chưa được chứng minh
• EMA/PRAC đã họp 2/2019 và thống nhất ƯCMC tiếp tục lưu
hành như thường quy
Bazian NHS October 2018 />11 March 20191 EMA/PRAC/97587/2019 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)


Hiệu qủa của ƯCMC & CCTTAII trên NMCT, Tử Vong Tim Mạch và
Tử Vong Chung Trong Các Phân Tích Gộp
Các Thử Nghiệm Placebo- Đối Chứng

Martin H Circulation. 2017;135:2088–2090 3/Banglooe Mayo Clin Proc. 2016;91:51–60. ; 4/ J
Am Coll Cardiol. 2013;61:131–142. 5/JAMA Intern Med. 2014; 6/J Hypertens. 2015;33:195–211
hinhanhykhoa.com


So sánh các thử nghiệm đối đầu ƯCMC vs CTTAII:
22.542 bệnh nhân không có suy tim

Messerli, F.H. et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71(13):1474–82

Nhóm thuốc chẹn thụ thể Angiotesin II
và nguy cơ gây ung thư
• Nitrosamine và các hợp chất N-nitroso khác là những chất gây ung thư thực
nghiệm trên động vật. Những chất này thường có mặt trong thực phẩm với một
lượng nhỏ. Nó còn tìm thấy trong thuốc lá, môi trường ô nhiểm, chất bảo
quản và vật dụng công nghiệp…
• Cuối tháng 6/ 2018 FDA phát hiện các tạp chất nầy có trong một số thuốc
valsartan generic trên mức nguy hiểm dẫn đến thu hồi.
• N-nitrosodimethylamine (NDMA), N-nitroso-N-diethylamine (NDEA) N-nitrosoN-methyl 4-aminobutyric acid (NMBA) tìm thấy trong một số thuốc valsartan,
irbesartan, losartan được thu hồi
• FDA, EMA hiện tiếp tục nghiên cứu xét nghiệm tìm các tạp chất nitrosamine
trong các CTTAII có sẵn trên thị trường để bảo đảm tính an toàn và thông báo
cập nhật thường xuyên trên website của họ.

/>. 1 February 2019 EMA/44960/2019
hinhanhykhoa.com


•
•

For Immediate Release:July 13, 2018
The companies listed below are recalling all lots of non-expired products that
contain the ingredient valsartan supplied to them by Zhejiang Huahai
Pharmaceuticals, Linhai, China


Interim Limits for NDMA, NDEA, and NMBA
in Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs)

• * The acceptable intake is a daily exposure to
a compound such as NDMA, NDEA, or NMBA
that approximates a 1:100,000 cancer risk
after 70 years exposure
** These values are based on a drug's
maximum daily dose as reflected in the drug
label
*** FDA is temporarily not objecting to
losartan with NMBA below 9.82 ppm
remaining on the market
* The acceptable intake is a daily exposure to a compound such as NDMA, NDEA, or NMBA that approximates a 1:100,000 cancer
risk after 70 years exposure
** These values are based on a drug's maximum daily dose as reflected in the drug label
*** FDA is temporarily not objecting to losartan with NMBA
below 9.82 ppm remaining on the market
hinhanhykhoa.com


Nhóm thuốc chẹn thụ thể và nguy cơ gây
ung thư được thu hồi J. Brian Byrd et al, March 13,2019, at NEJM.org.

N-nitrosodimethylamine (NDMA) and N-nitroso-N-diethylamine (NDEA) N-nitroso-N-methyl 4-aminobutyric acid (NMBA),


FDA công bố thu hồi tháng 4-6/2019

hinhanhykhoa.com


Xem xét kỷ thuốc thu hồi hay được

phép sử dụng
• Company, Product, NDC , LOT Number,


/>hinhanhykhoa.com


5/2/2019s

6/13/2019: 1,154 entries


FDA's Assessment of Currently
Marketed ARB Drug Products

Nitrosamine: “not present” means that FDA has completed the comprehensive assessment noted
above. “TBD” means that one or more parts of our assessment remain incomplete and the product
remains acceptable for distribution and for patient use. “TBD*,” certain lots of the product did have
impurity levels above interim acceptable limits, however they have already been removed from the
market
hinhanhykhoa.com


Các thầy thuốc Y Dược phải biết gì?
• FDA xác định các lô thuốc thu hồi không được dùng
cho bệnh nhân. Khuyến cáo các nhà thuốc cung cấp
một thuốc thay thế không bị thu hồi hay BS kê toa xem
xét phương thức điều trị khác phù hợp tình trạng bệnh
nhân.
• Danh sách các lô thuốc valsartan, losartan, và

irbesartan bị thu hồi luôn có sẵn trên website của FDA
để các nhà chuyên ngành chăm sóc sức khỏe và bệnh
nhân theo dõi. FDA đề nghị các thầy thuốc thường
xuyên theo dõi cập nhật.
• Thuốc mẫu có thể cũng bị nhiễm và thu hồi. Kiểm tra
kỷ không cho đến bệnh nhân.
/>

Bệnh nhân phải biết gì về thu hồi thuốc
điều trị THA?
• Không phải tất cả các lô thuốc valsartan, irbesartan và
losartan đều được thu hồi. Những CTTAII khác gồm
candesartan, eprosartan, olmesartan và telmisartan không
bị nhiễm tạp chất để thu hồi.
• Tiếp tục dùng thuốc đang được kê cho đến khi bác sĩ hay
dược sĩ cho thay đổi thuốc.
• Nếu đang uống CTTAII nên so sánh thông tin về thuốc mình
đang dùng có nằm trong danh sách thuốc valsartan,
losartan, irbesartan bị thu hồi?.
• Nếu đúng thuốc bị thu hồi nên tiếp xúc với dược sĩ cung
cấp thuốc. Dược sĩ có thể cung cấp CTTAII không thu hồi bởi
một công ty khác. Nếu không tiếp xúc với BS điều trị để cho
phương thức điều trị khác.
/>

EMA, Canada…
Danh sách các lô thuốc Valsartan, Losartan,
Ibesartan bị thu hồi được thông báo cập nhật
theo Bộ Y Tế và Cơ Quan Quản Lý Thuốc Men
của từng quốc gia.

/> />

Các thuốc có chứa valsartan thu hồi và
được lưu hành ở Việt Nam
• Công văn Bộ Y Tế số:16994/QLD-CL ngày 31/8/2018 thu hồi
valsartan chứa tạp chất N-nitrosodimethylamine (NDMA) có nguyên
liệu từ:
–
–
–
–

Zheijang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd;
Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co, Ltd;
Zheijang Tianyu Pharmaceutical Co. Ltd;
Hetero Labs Ltd.

• Danh mục 1: Thu hồi 39 thuốc valsartan trong nước của 14 công ty
dược
• Danh mục 2: Thu hồi 15 thuốc valsartan nhập khẩu và 13 công ty
tạm ngừng nhập khẩu
• Danh mục 3: Cho phép 32 sản phẩm valsartan của 12 công ty dược
trong nước không có NDMA được tiếp tục sản xuất lưu hành

/>

• Riêng các thuốc valsartan, irbersartan, losartan có bị
nhiễm N-nitroso-N-diethylamine (NDEA) N-nitroso-Nmethyl 4-aminobutyric acid (NMBA) hay không chúng
tôi chưa ghi nhận Bộ Y Tế VN công bố.

• Kiến nghị Cục QLD-BYT cần kiểm định các thuốc nầy
đang lưu hành tại VN có NDEA, NMBA ở trên mức
nguy cơ không để thầy thuốc và BN an tâm sử dụng
• Cần chỉ định đúng CTTAII trong điều trị THA.