Báo cáo loạt ca: Hội chứng thực bào máu có nhiễm Epstein-Barr virus điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016

BÁO CÁO LOẠT CA: HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU
CÓ NHIỄM EPSTEIN- BARR VIRUS ĐIỀU TRỊ RITUXIMAB
PHỐI HỢP PHÁC ĐỒ HLH-2004
Lê Bích Liên *, Lâm Thị Mỹ**, Trần Cao Dung*, Nguyễn Minh Tuấn*, Nguyễn Hoàng Mai Anh*,
Trần Ngọc Kim Anh*, Phan Nguyễn Liên Anh*, Lương Xuân Khánh*, Lương Thúy Vân*,
Cao Trần Thu Cúc*

TÓM TẮT
Mục tiêu nghiên cứu: mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị Rituximab phối hợp phác
đồ HLH-2004 trên bệnh nhân (BN) Hội chứng thực bào máu nhiễm Epstein-Barr virus (EBV-HLH).
Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca.
Kết quả: Từ tháng 02/2013 đến 05/2016, trong số 55 BN EBV-HLH tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1) có
8 BN đáp ứng kém với phác đồ HLH-2004 được điều trị phối hợp Rituximab. Tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng (sốt,
gan lách to, vàng da, phát ban, triệu chứng thần kinh) và cận lâm sàng (ba dòng tế bào máu, Ferritine,
Triglyceride, Fibrinogen, LDH, men gan và tải lượng EBV) cải thiện sau 1 tuần và khi kết thúc sử dụng
Rituximab. Sau thời gian theo dõi 38 tháng, có 3 ca đáp ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, 1 ca đáp ứng không hoàn
toàn và 4 ca tử vong. Tử vong trong 8 tuần đầu điều trị là 12,5% (1/8). So sánh giữa nhóm tử vong và nhóm
sống, số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt có khác biệt có ý nghĩa thống kê; các giá trị lâm sàng và cận lâm sàng
khác chưa thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Kết luận: Rituximab cải thiện triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng trên BN EBV-HLH kém đáp ứng với
phác đồ điều trị HLH-2004 tại BVNĐ1. Tỉ lệ tử vong trong 8 tuần đầu là 12,5%.
Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, Epstein-Barr virus, Rituximab.

ABSTRACT
CASE SERIES: EPSTEIN-BARR VIRUS ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC
LYMPHOHISTIOCYTOSIS TREATED BY HLH-2004 PROTOCOL IN COMBINATION
WITH RITUXIMAB

Le Bich Lien, Lam Thi My, Tran Cao Dung, Nguyen Minh Tuan, Nguyen Hoang Mai Anh,
Tran Ngoc Kim Anh, Phan Nguyen Lien Anh, Luong Xuan Khanh, Luong Thuy Van,
Cao Tran Thu Cuc * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 4 - 2016: 24 - 32
Objectives: To describe the characteristics of signs and symptoms, laboratory tests and results of treatment
in patients with Epstein-Barr Virus-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis syndrome treated by HLH2004 protocol in combination with Rituximab.
Study design: case series.
Results: From February 2013 to May 2016, among 55 patients with EBV-HLH in Children's Hospital 1, 8
children poorly responded to the HLH-2004 protocol were added with Rituximab therapy. The rate of clinical
signs (fever, hepatosplenomegaly, jaundice, rashes, neurologic symptoms) and laboratory tests (blood cell lineages,
ferritin, triglycerides, fibrinogen, LDH, AST, ALT and EBV-DNA copies) improved after 1 week and at the end of
* Bệnh viện Nhi Đồng 1
** Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược TPHCM
Tác giả liên lạc: ThS.BS Lê Bích Liên
ĐT: 0903741455
Email:

24

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016

Nghiên cứu Y học

using Rituximab. With a follow-up of 38 months, there were four survival patients (three of them reached
complete remission and one partially responded to the treatment) and four dead patients. The mortality rate in
first 8 weeks was 12.5%. Comparing between the mortality group and the survival group, the number of white
blood cells and granulocytes statistically differentiated; other values of the signs and tests included no statistic
differences.

Conclusion: Rituximab improved clinical signs and laboratory tests in patients with EBV- HLH poorly
responded to the HLH-2004 protocol in Children’s Hospital 1. The mortality rate in first 8 weeks was 12.5%
Keywords: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Epstein-Barr virus, Rituximab.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đối tượng nghiên cứu

Hội chứng thực bào máu là một rối loạn
huyết học tiến triển nhanh dẫn đến tử vong cao
do hoạt hóa hệ miễn dịch quá mức gây tổn
thương các cơ quan. HCTBM được phân thành 2
nhóm nguyên phát (di truyền) và thứ phát. EBV
là một trong những yếu tố khởi phát HCTBM
thường gặp ở các nước châu Á(7,8). Theo tác giả
Lâm Thị Mỹ, tỉ lệ EBV-HLH chiếm 57%(12). Tổ
chức mô bào thế giới đã giới thiệu phác đồ điều
trị HLH-1994, HLH-2004 gồm các thuốc
Dexamethasone, Etoposide, Cyclosporin A
và/hoặc Methotrexate hoặc Prednisone tiêm
kênh tủy và ghép tủy trong điều trị HCTBM
nguyên phát và các trường hợp HCTBM thứ
phát nặng(6). Ngoài ra, loại bỏ yếu tố khởi phát
bệnh là điều quan trọng. Một số tác giả cho rằng,
do EBV hiện diện chủ yếu ở tế bào Lympho B
nên đề nghị sử dụng Rituximab, là kháng thể
đơn dòng anti-CD20 có hiệu quả trong điều trị
các trường hợp ung thư tế bào B, bổ sung trong
điều trị EBV-HLH nhằm loại bỏ EBV tồn tại
trong các lympho B(2,5). Theo nghiên cứu của

nhóm thực bào máu tại BVNĐ1 năm 2011, tỷ lệ
EBV-HLH tử vong trong 8 tuần đầu là 28%(11). Để
cải thiện hơn kết quả điều trị trong điều kiện
không thể ghép tủy, chúng tôi sử dụng phối hợp
Rituximab ở những trường hợp EBV-HLH nặng,
kém đáp ứng với phác đồ HLH-2004. Nghiên
cứu này nhằm mô tả bước đầu kết quả điều trị
các trường hợp trên.

Dân số mục tiêu
Tất cả BN dưới 16 tuổi được chẩn đoán EBVHLH.

ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU

Được tiến hành điều trị theo phác đồ HLH –
2004 có phối hợp Rituximab.

Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca

Chuyên Đề Nhi Khoa

Dân số chọn mẫu
Các BN dưới 16 tuổi chẩn đoán EBV-HLH
được điều trị Rituximab phối hợp với phác đồ
HLH-2004 trong thời gian từ 02/2013 đến
05/2016.
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Tất cả BN dưới 16 tuổi nhập viện BVNĐ1 từ
02/2013 đến 05/2016:

Được chẩn đoán HCTBM khi có đủ 5 trong 6
tiêu chuẩn sau theo Hội mô bào thế giới - 2004:
Sốt cao ≥ 38,5oC kéo dài trên 7 ngày,
Lách to,
Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên:
Hb < 9 g/dl, bạch cầu hạt < 1.000/mm3, tiểu cầu <
100.000/mm3,
Triglyceride ≥ 3 mmol/l hoặc fibrinogen ≤
1,5g/l,
Ferritin ≥ 500 μg/l,
Có hiện tượng thực bào ở tủy, hạch, gan,
lách,
VÀ không xác định bệnh lý miễn dịch hay ác
tính phối hợp,
Nhiễm EBV: dựa vào khảo sát tải lượng EBV
DNA trong huyết tương bằng RT-PCR.

Tiêu chuẩn loại trừ
BN HCTBM sau bệnh lý huyết học ác tính,

25


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016

bệnh lý tự miễn
BN được xác định các tác nhân nhiễm trùng
rõ ràng (sốt rét, lao, thương hàn…)

BN không đồng ý tham gia nghiên cứu, hoặc
bỏ tái khám.

Định nghĩa biến số
Biến số kết cuộc điều trị có 3 nhóm là nhóm
đáp ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, nhóm đáp ứng
không hoàn toàn và nhóm tử vong theo định
nghĩa của Hội Mô bào thế giới(6).
Phương pháp hóa miễn dịch theo phác đồ
HLH-2004:
Immunoglobulin (IVIG): liều 0,5g/kg/truyền
tĩnh mạch mỗi 4 tuần.
Dexamethasone: 10mg/m2/ngày trong 2 tuần
đầu, sau đó giảm liều 50% mỗi 2 tuần cho đủ 8
tuần. Từ tuần 9-40, liều 10mg/m2/3 ngày mỗi 2
tuần.

Cyclosporin A: khởi đầu 6mg/kg/ngày uống
chia 2 lần, theo dõi chức năng thận và định
lượng nồng độ cyclosporine máu sau mỗi 2 tuần.
Duy trì nồng độ cyclosporine A máu ≥ 200μg/L.
Etoposide (VP6): 150mg/m2 truyền tĩnh mạch
2 lần trong tuần 1 và 2, từ tuần 3 đến tuần 8
truyền 1 lần trong mỗi tuần, từ tuần 9-40 truyền
1 lần trong mỗi 2 tuần.
Rituximab: 375mg/m2 da truyền tĩnh mạch
mỗi tuần trong 4 tuần liên tiếp(5).

Xử lý số liệu
Sử dụng phần mềm SPSS 16 để nhập số liệu

và phân tích số liệu.

KẾT QUẢ
Trong thời gian từ 02/2013 đến 05/2016, có 8
ca trong số 55 BN EBV-HLH được tiến hành điều
trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả những BN EBV-HLH được chỉ định điều trị
phối hợp Rituximab
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị những BN được chỉ định Rituximab
Đặc điểm
BN 1
BN 2
BN 3
BN 4
BN 5
BN 6
Giới tính
Nữ
Nữ
Nữ
Nam
Nam
Nam
Tuổi (Tháng)
21
15
33
16
68

13
TG sốt trước NV (ngày)
3
7
12
12
4
6
TG NV đến CĐ (ngày)
5
4
1
1
5
14
TG CĐ đến lúc ĐT HLH-2004(ngày)
0
2
0
0
0
0
TG ĐT HLH-2004 đến lúc thêm
6
92
40
10
34
21
Rituximab (ngày/tuần)

(Tuần 1) (Tuần 13) (Tuần 6)
(Tuần 2)
(Tuần 5) (Tuần 3)
Sốt
+
+
+
+
Gan,lách to
+
+
+
+
+
Vàng da,
Hồng ban, Bất Triệu chứng Hồng
Triệu chứng khác
Hồng ban
thường DNT
TK
ban
3
BC (/mm )
1520
5580
5320
3750
980
1740
3

BC hạt (/mm )
1100
620
2950
562
100
120
Hb (g/dl)
9,9
11
11
7,1
8,6
11
3
Tiểu cầu (/mm )
63
363
195
24
54
88
Fibrinogen (g/l)
0,6
2,9
2,7
2,6
1
1,2
Ferritin máu (μg/l)

4985,3
100,5
1038,8
12039
2295,6
1410
Triglyceride máu (mmol/l)
4,9
3,8
1,9
8,1
6
5
AST (U/L)
1377
2233,9
34,9
316
28,8
68,1
ALT (U/L)
524,5
1962,2
20,1
219
34,6
37,4
Creatinin (μmol/l)
36,7
37,5

37,3
25,6
40,1
32,3
LDH (U/L)
1592
2010
200
729
519,5
836,8
Albumin (g/l)
2,7
4,5
4,6
x
2,5
3,6
3
EBV-DNA (10 copies/ml)
175400
2665
345,75
245,5
309,75
1053

26

BN 7

Nữ
22
10
2
0
14
(Tuần 2)
+
+
Xuất
huyết
490
140
6,1
89
3,4
14396,3
19,3
268
242
28
2419
3,8
237850

BN 8
Nữ
51
10
1

0
11
(Tuần 2)
+
+
190
40
8,2
19
0,9
10652,2
8,8
2205
705,5
38,3
11776
x
10660

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016
Đặc điểm
Số liều Rituximab
Kết quả
TG sống còn (tuần)

BN 1
4

BN 2
BN 3
1
4
Đáp ứng
Lui bệnh không hoàn Lui bệnh
toàn
142
141
133

Nghiên cứu Y học

BN 4
2

BN 5
4

BN 6
1

Lui bệnh

Tử vong

54

16

BN 7
4

BN 8
2

Tử vong Tử vong Tử vong
54

9

3

x: không thực hiện
Nhận xét: Hầu hết BN đều có các biểu hiện
lâm sàng và các chỉ số cận lâm sàng nặng như
Bạch cầu hạt giảm thấp < 1000/mm3 (6/8 ca), tiểu
cầu < 100.000/mm3 (6/8 ca), Ferritin cao > 3000
μg/l (4/8 ca), ALT > 300 UI/L (3/8 ca),
Triglycerides > 3 mmol/L (7/8) và LDH tăng cao
> 200 U/L (8/8 ca). Tất cả BN đều có tải lượng
EBV-DNA trên 104 copies/ml. 7/8 ca được chỉ
định phối hợp Rituximab trong thời gian 8 tuần
đầu tấn công phác đồ HLH 2004, 1 ca đang điều
trị duy trì tuần 13. Trong số 8 BN nghiên cứu, 4
BN được dùng đủ 4 liều Rituximab (BN 1, 3,5, 7),

2 BN dùng 2 liều (BN 4, 8) và 2 BN chỉ dùng 1
liều (BN 2,6). Có 3 BN đạt lui bệnh, 1 BN đáp

ứng không hoàn toàn và 4 BN tử vong. Tỉ lệ tử
vong trong 8 tuần đầu là 12,5% (1/8 ca).

Mô tả kết quả điều trị Rituximab
Ngoài phác đồ hóa miễn dịch trị liệu HLH
2004, 8 BN được chúng tôi điều trị phối hợp
Rituximab với liều 375mg/m2 da truyền tĩnh
mạch mỗi tuần liên tiếp tối đa trong 4 tuần. Ghi
nhận sự thay đổi các chỉ số lâm sàng và xét
nghiệm trong bảng 2 sau đây:

Bảng 2: Thay đổi các dấu hiệu lâm sàng và chỉ số xét nghiệm trước và sau điều trị Rituximab
Đặc điểm
Sốt
Gan to
Lách to
Vàng da
Xuất huyết
Hồng ban
Triệu chứng TK
Bất thường /DNT
3
BC (/mm )
3
BC hạt (/mm )
Hb (g/dl)
3
Tiểu cầu (/mm )
Fibrinogen (g/l)
Ferritin máu (μg/l)

Triglyceride máu (mmol/l)
AST (U/L)
ALT (U/L)
Creatinin (μmo l/l)
LDH (U/L)
Albumin (g/l)
EBV DNA (copies/ml)

Trước điều trị Rituximab
6 (75%)
7 (87,5%)
7(87,5%)
3 (37,5%)
1 (12,5%)
2 (25,0%)
1 (12,5%)
1 (12,5%)
1630,0(612,5 – 4927,5)
351,0(105,0 – 980,0)
9,3 (7,4 – 11,0)
75.500(31.500 – 168.500)
1,9 (0,9 – 2,8)
3312,1(950,8– 9235,5)
5,5(4,1 – 8,6)
602,1(43,2– 1998,2)
323,5 (35,3 – 660,3)
37,0 (29,1 – 38,1)
1214,4 (571,9 – 2317,1)
3,7 (2,6 – 4,5)
1.859.000,0 (318.750,0 –

134.220.000,0)

TG sống còn (tuần)

Nhận xét: Sau điều trị phối hợp Rituximab
liều đầu, tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng (sốt, vàng
da, phát ban, gan, lách to, triệu chứng thần kinh),
3 dòng tế bào máu, phản ứng viêm (Ferritine,

Chuyên Đề Nhi Khoa

Sau 1 liều Rituximab
3 (37,5%)
7 (87,5%)
6 (75,0%)
0
1 (12,5%)
0
0
0
2310,0 (1672,5 – 4110,0)
690,0 (390,0 -1580,0)
9,4 (8,0 – 11,0)
208.5 (36.000 – 235.300)
2,3 (1,1 – 3,4)
2751,9 (559,5 – 13008,4)
2,7 (1,8 – 4,9)
59,2 (29,4 – 446,5)
71,1 (33,3 – 361,5)
35,0 (24,9 – 39,7)

396,2 (316,1 – 1308,7)
4,0 (3,4 – 4,7)

Sau khi hoàn tất Rituximab
2 (25%)
5 (62,5%)
5 (62,5%)
0
2 (25,0%)
0
0
0
3330,0 (1697,5 – 6145,0)
1005,0 (430,0- 2152,5)
10,6 (9,9 – 11,5)
244.500 (71.300 – 244.500)
2,7 (2,3 – 4,1)
405,6 (104,3 – 1536,2)
2,1 (1,5 – 3,8)
39,9 (26,5 – 159,5)
40,3 (24,3 – 129,5)
34,2 (28,8 – 41,3)
343,9 (257,5 – 401,7)
4,5 (3,6 – 4,8)

0 (0 – 419.750,0)

0 (0 – 41.972,5)
54 (11 – 139)

Triglyceride, Fibrinogen), men gan và tải lượng
EBV có cải thiện và cải thiện rõ hơn sau hoàn tất
Rituximab. Giá trị trung vị bạch cầu hạt
đạt>1000/mm3, tiều cầu > 100.000/mm3, Hb,
Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen thay đổi về

27


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016

Nghiên cứu Y học

giảm dưới ngưỡng chẩn đoán HCTBM. Men gan
AST, ALT giảm 8-15 lần. Giá trị trung vị tải
lượng virus thay đổi từ 1.859.000 copies/ml
(318.750 – 134.220.000) trước điều trị, xuống dưới
ngưỡng phát hiện sau liều đầu tiên điều trị.
Theo dõi BN đến tháng 5/2016, chúng tôi ghi

nhận có 4 BN sống (3 ca đáp ứng hoàn toàn đạt
lui bệnh, 1 ca đáp ứng không hoàn toàn dù bệnh
cảnh có cải thiện) và 4 BN tử vong (Bảng 1). Đặc
điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng nhóm
BN tử vong và nhóm BN sống, chúng tôi ghi
nhận trong Bảng 3.

Bảng 3: So sánh các dấu hiệu lâm sàng và chỉ số xét nghiệm trước điều trị Rituximab ở 2 nhóm tử vong và nhóm
sống
Nhóm tử vongN (tỉ lệ)/

Trung vị (giới hạn)
2(50,0%)
2(50,0%)
36,5 (15,3 – 63,8)
8,0 (4,5 – 10,0)
3,5 (1,3 – 11,8)
0

Đặc điểm

Nhóm sống N (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
1 (25,0%)
3 (75,0%)
18,5 (15,3 – 30,0)
9,5 (4,0 – 12,0)
2,5 (1,0 – 4,8)
0 (0 – 1,5)

Nam
Nữ
Tuổi (Tháng)
TG sốt trước NV (ngày)
TG NV đến CĐ (ngày)
TG CĐ đến lúc ĐT HLH-2004(ngày)
TG ĐT HLH-2004 đến lúc thêm
17,5 (11,8 – 30,8)
25,0 (7,0 – 79,0)
Rituximab(ngày)
Gan to

4 (100%)
3 (75%)
Lách to
4 (100%)
2 (50%)
Vàng da
0 (0%)
1 (25%)
Xuất huyết
1 (25%)
0
Hồng ban
1 (25%)
2 (50%)
Triệu chứng TK
1 (25%)
0 (0%)
Bất thường/DNT
0 (0%)
1 (25%)
3
BC (/mm )
735 (265 – 1550)
4535 (2077 – 5515)
3
BC hạt (/mm )
110 (55 – 135)
860 (576 -2487)
Hb (g/dl)
8,4 (6,6 – 10,4)

10,5 (7,8 – 11,0)
3
Tiểu cầu (/mm )
71,000 (27,750 – 88,750)
129,000 (33,750 – 321,000)
Fib (g/l)
1,1 (0,9 – 2,9)
2,7 (1,1 – 2,8)
Ferritin máu (μg/l)
6473,9 (1631,4 – 13460,3)
3012,0 (335,1 – 10275,6)
Triglyceride máu (mmol/l)
7,4 (5,2 – 16,7)
4,3 (2,4 – 7,3)
AST (U/L)
168 (38,6 – 1720,8)
229,0 (61,7 – 1111,8)
ALT (U/L)
139,7 (35,3 – 589,6)
348,8 (69,8 – 513,0)
Creatinin (μmo l/l)
35,3 (29,1 – 39,7)
37 (28,4 – 37,5)
LDH (U/L)
1628,2 (598,8 – 9437,3)
1160,5 (332,3 – 1905,5)
Albumin (g/l)
3,6 (2,5 – 3,8)
4,5 (2,7 – 4,6)
Tải lượng EBV-DNA (copies/ml) 5,856,500,0 (495,562,5 – 181,050,000) 1,505,400,0 (270,562,5 – 132,220,000,0)

Số liều Rituximab
3 (1,3-4)
3 (1,3-4)
TG sống còn (tuần)
137 (73,8 – 141,8)
12,5 (4,5 – 44,5)
Giới tính

*

Phép kiểm Fisher

**

1,0*
0,38**
0,56**
0,46**
0,32**
1,0**
1,0 *
0,43*
1,0*
1,0*
1,0*
1,0 *
0,43 *
0,04**
0,02**
0,38**

0,39**
0,77**
0,39**
0,08**
0,77**
1,00**
0,56**
0,39**
0,28**
0,56**
0,03**

Phép kiểm Mann-Whitney

Nhận xét: giữa nhóm BN tử vong và nhóm
BN sống, chúng tôi ghi nhận số lượng bạch cầu
và số lượng bạch cầu hạt khác nhau có ý nghĩa
thống kê (lần lượt p = 0,04 và p = 0,02), Ferritine
máu và tải lượng EBV-DNA ở nhóm tử vong cao
gấp 2-5 lần nhóm sống, tuy nhiên sự khác biệt
không có ý nghĩa thống kê, tương tự với các đặc
điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác. Giá trị

28

P

trung vị của liều Rituximab là 3 liều ở cả 2 nhóm.

BÀNLUẬN

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN
EBV-HLH được chỉ định điều trị phối
hợp Rituximab
Trong nghiên cứu của chúng tôi từ 02/2013 05/2016, có 8/55 BN EBV-HLH được tiến hành

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016
điều trị Rituximab khi các triệu chứng lâm sàng
và xét nghiệm cho thấy bệnh nặng kém đáp ứng
với phác đồ HLH-2004 (bảng 1). Tại thời điểm chỉ
định Rituximab, BN 1 và 4 lâm sàng không cải
thiện (còn sốt, gan lách to hơn), tải lượng EBVDNA cao, men gan cao >200 UI/L; BN 6 ngoài
sốt, gan lách to, EBV-DNA còn cao 1.053.000
copies/ml, BN có bạch cầu hạt rất thấp
(120/mm3); BN 5 xuất hiện thêm triệu chứng thần
kinh run chi, bạch cầu hạt rất thấp 100/mm3,
phản ứng viêm còn tăng cao, tải lượng EBVDNA cao 309.750 copies/ml, MRI não có hình
ảnh teo não, tổn thương chất trắng quanh não
thất 2 bên; BN 3 có Ferritine tăng hơn trước, gan
to và tải lượng EBV-DNA còn cao. BN 7, 8 ngay
từ lúc chẩn đoán có tải lượng EBV-DNA rất cao,
lâm sàng xấu dần (sốt cao liên tục, gan lách to,
dấu hiệu xuất huyết), bạch cầu hạt giảm thấp,
phản ứng viêm tăng rất cao dù đang tấn công
phác đồ hóa miễn dịch trị liệu. BN 2 đang trong
giai đoạn duy trì nhưng bạch cầu hạt giảm nặng
620/mm3, men gan cao AST/ALT 2233,9/1962,2
UI/L và tải lượng EBV-DNA tăng cao trở lại

(340.500 copies/ml).
Các triệu chứng lâm sàng như vàng da, xuất
huyết, triệu chứng thần kinh, nghiên cứu của
chúng tôi ghi nhận tỉ lệ cao hơn so với tác giả
Lương Thúy Vân tại BVNĐ1 năm 2011(14). Trị số
bạch cầu, Hemoglobin và tiểu cầu của BN trong
nghiên cứu của chúng tôi đều giảm. So với
nghiên cứu của tác giả Chellapandian và cộng sự
năm 2013 nghiên cứu trên 42 BN EBV-HLH
được điều trị Rituximab tại Philadelphia(5),
chúng tôi ghi nhận giá trị Hemoglobin và tiểu
cầu gần như nhau, trong khi chỉ số trung vị bạch
cầu và bạch cầu hạt trong nghiên cứu của chúng
tôi thấp hơn. Sự khác biệt này có lẽ do BN của
chúng tôi nặng, kèm theo cỡ mẫu nhỏ, khiến giá
trị trung vị thấp. Giá trị trung vị Ferritin máu
tăng (3312,1 ug/L), Triglyceride máu tăng (5,5
mmol/L) và Fibrinogen máu giảm, phù hợp tiêu
chuẩn chẩn đoán HCTBM. Các giá trị này tương
tự trong nghiên cứu của tác giả Chellapandian
tại Philadelphia năm 2013 và nghiên cứu BN

Chuyên Đề Nhi Khoa

Nghiên cứu Y học

HCTBM tại BVNĐ1 năm 2011(5,14). Giá trị trung vị
AST, ALT và LDH tăng cao trong nghiên cứu
của chúng tôi (602,1 UI/L, 323,5 UI/L và 1214
UI/L), điều này phù hợp vì mức độ tổn thương

gan nặng của BN.
Tải lượng EBV-DNA của BN trong nghiên
cứu chúng tôi dao động trên khoảng khá lớn, với
giá trị nhỏ nhất là 245.500 copies/mL và giá trị
lớn nhất lên đến 237.850.000 copies/mL, giá trị
trung vị là 1.859.000 copies/mL, cao hơn nhiều so
với báo cáo tại Philadelphia Hoa Kỳ năm 2013 tải
lượng vi rút trung bình ở BN EBV-HLH trước
điều trị Rituximab là 114.200 copies/ml(5).

Chỉ định Rituximab
Mặc dù nhiều tác giả ở châu Á cho thấy EBV
chủ yếu phát triển trong tế bào T ở nhóm BN
EBV-HLH, tuy nhiên nghiên cứu ở Đức năm
2009 trên BN EBV-HLH cho thấy ngoài việc tìm
thấy EBV ở các tế bào T, tải lượng EBV trong
lympho B cũng tăng cao tương tự(3,6,10,14). Do đó
một số tác giả ủng hộ việc sử dụng Rituximab, là
kháng thể đơn dòng kháng tế bào Lympho B,
nhằm loại trừ các EBV phát triển trong tế bào B,
từ đó cắt đứt được yếu tố khởi phát, đối với các
trường hợp EBV- HLH nặng, thất bại với phác
đồ HLH-94/2004 và chưa thể ghép tế bào gốc(3,5).
7/8 BN trong nghiên cứu được chỉ định
Rituximab đều đang trong giai đoạn điều trị tấn
công 8 tuần phác đồ HLH-2004 nhưng diễn tiến
lâm sàng và xét nghiệm cho thấy bệnh còn nặng
và kém đáp ứng (bảng 1). Riêng BN 2 được chỉ
định Rituximab ở tuần điều trị thứ 13, do bạch
cầu hạt giảm nặng 620/mm3, tải lượng EBV-DNA

tăng cao trở lại (340.500 copies/ml) trở lại và men
gan còn cao AST/ALT 2233,9 /1962,2 UI/L là
những dấu hiệu nghi ngờ bệnh nặng tái phát.
Do chưa có nhiều nghiên cứu về chỉ định
Rituximab trên BN EBV-HLH ngoài tải lượng
EBV-DNA nên chúng tôi phối hợp điều trị
Rituximab dựa vào đánh giá lâm sàng và các xét
nghiệm khác, bên cạnh tải lượng EBV-DNA. Tuy
nhiên, việc chỉ định thuốc còn gặp khó khăn do
phụ thuộc vào điều kiện kinh tế người bệnh vì

29


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016

khá tốn kém.

Về liều Rituximab sử dụng ở các BN
Theo tác giả Chellapandian năm 2013, liều
điều trị Rituximab thay đổi từ 1 đến 10 liều (liều
trung bình là 3 liều) tùy đáp ứng của BN(5). Trong
nghiên cứu chúng tôi, 4 BN (BN 1, 3, 5, 7) được
dùng 4 liều Rituximab. Có 2 BN chỉ dùng 2 liều
Rituximab (BN 4, 8). BN 4 sau 2 liều Rituximab
xuất hiện nhịp nhanh xoang nghĩ do tác dụng
phụ của thuốc nên được dừng điều trị
Rituximab; diễn tiến lâm sàng và cận lâm sàng

cho thấy BN đạt lui bệnh sau 8 tuần. BN 8 sau
khi phối hợp Rituximab 2 liều, diễn tiến lâm
sàng xấu dần, sau 20 ngày điều trị BN tử vong vì
viêm phổi nặng, nhiễm trùng huyết do
Enterococcus faecium và Candida tropicalis. BN
6 sau 1 liều Rituximab, lâm sàng và cận lâm sàng
không cải thiện, người nhà không đồng ý sử
dụng tiếp Rituximab nên BN vẫn tiếp tục phác
đồ HLH-2004, kháng sinh (Meronem,
Vancomycin), kháng nấm (Amphotericin B); BN
tử vong sau 7 tuần trong bệnh cảnh viêm phổi
mô kẽ lan tỏa 2 bên, tổn thương não. BN 2 sử
dụng Rituximab ở tuần 13 của phác đồ HLH2004, sau 1 liều Rituximab bạch cầu hạt phục hồi,
men gan cải thiện, tình trạng BN ổn định nên
ngưng Rituximab và tiếp tục điều trị duy trì.
Như vậy, qua nghiên cứu chúng tôi thấy
Rituximab được dung nạp khá tốt, có một
trường hợp nghi ngờ có tác dụng phụ. Có hai BN
sau dùng 1-2 liều vẫn đạt được sự lui bệnh hay
ổn định.

Kết quả điều trị
Thay đổi các dấu hiệu lâm sàng và chỉ số xét
nghiệm trước và sau điều trị Rituximab
Theo bảng 2, tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng
như gan, lách to, phát ban, vàng da, triệu chứng
thần kinh đều giảm sau 1 tuần điều trị
Rituximab liều đầu cũng như khi kết thúc điều
trị Rituximab tối đa 4 tuần. Các chỉ số cận lâm
sàng như bạch cầu, bạch cầu hạt, Hb, tiểu cầu,

Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen, men gan,
LDH... đều cải thiện sau điều trị Rituximab liều

30

đầu 1 tuần và sau khi kết thúc điều trị
Rituximab. Các nghiên cứu đã được báo cáo trên
thế giới cũng ghi nhận hiệu quả tương tự của
Rituximab trên BN HCTBM(1,5).
Theo y văn, tải lượng EBV > 104 copies/ml
được coi là chỉ định điều trị Rituximab, cũng
như theo dõi chỉ số này để quyết định liều
Rituximab cho BN EBV-HLH(9). Trong nghiên
cứu của Chellapandian D. và cộng sự vào năm
2013, đo tải lượng copy DNA EBV trước và sau
điều trị cho thấy, tải lượng vi rút trung bình
trước điều trị là 114.200 copies/ml, sau điều trị 24 tuần là 225 copies/ml. Những BN đáp ứng điều
trị, tải lượng EBV trung bình giảm 2-3 logs, song
song với giảm Ferritin(5,8). Trong nghiên cứu
chúng tôi, các BN đáp ứng tốt hoặc đáp ứng
không hoàn toàn (BN 1, 2, 3, 4) có tải lượng EBV
cao trước khi điều trị nhưng cải thiện ngoạn mục
sau khi được phối hợp điều trị với Rituximab:
BN 1 tải lượng virus giảm từ 175.400x103
copies/ml còn 419,75x103 copies/ml sau 1 tuần và
về dưới ngưỡng phát hiện sau 4 liều Rituximab;
BN2 tải lượng virus từ 2665x103 copies/ml giảm
còn 1.075,25x103 copies/ml sau 1 liều Rituximab;
BN 3 tải lượng virus từ 345,75 x103 copies/ml
giảm dưới ngưỡng phát hiện sau 4 liều

Rituximab; BN 4 tải lượng virus từ 245,5x103
copies/ml giảm còn 15,345x103 copies/ml sau 2
liều điều trị Rituximab. Trong khi đó, các BN tử
vong có tải lượng EBV-DNA rất cao ngay từ lúc
nhập viện (129,75– 237.850x103 copies/ml) và
trước điều trị Rituximab (309,75 – 10.660x103
copies/ml) nhưng trong quá trình điều trị tải
lượng EBV giảm chậm và không nhiều.

Tỉ lệ tử vong và các yếu tố liên quan
Trong 8 BN EBV-HLH được đưa vào nghiên
cứu, chúng tôi theo dõi cho đến thời điểm tháng
5/2016, có 4 BN sống (trong đó 3 ca đạt lui bệnh,
1 ca đáp ứng không hoàn toàn), tỉ lệ sống sót là
50%, thời gian sống trung vị là 137 tuần (74 –
142); có 4 BN tử vong (50%), tử vong trong 8
tuần đầu là 1 BN (12,5%), thời gian sống trung vị
nhóm tử vong là 13 tuần (5 – 45). Thời gian theo
dõi chung của 8 BN là 54 tuần (11 - 139).

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016
So sánh với nghiên cứu của tác giả Lâm Thị
Mỹ năm 2012(13), 13 BN EBV-HLH điều trị với
phác đồ HLH-2004 có 3 BN tử vong sau 2 tuần
đầu điều trị (3/13; 23%), 10 BN sống sót, trong đó
có 3 bệnh nhân không đáp ứng (3/13; 23%) và 7
bệnh nhân có đáp ứng điều trị (7/13; 53,8%). Thời

gian điều trị và theo dõi chung cho cả nhóm
EBV-HLH là 203 ngày. Nhóm tử vong có thời
gian ngắn nhất là 7 ngày (7-15 ngày), nhóm
không đáp ứng có thời gian theo dõi trung vị 273
ngày (203-287), nhóm có đáp ứng với thời gian
theo dõi trung vị là 203 ngày (182- 329). Chúng
tôi nhận thấy tỉ lệ tử vong và thời gian sống
trung vị của nhóm tử vong trong nghiên cứu của
chúng tôi cải thiện hơn so với tác giả Lâm Thị
Mỹ(13). Tuy số ca bệnh trong hai nghiên cứu còn
quá ít để có thể kết luận nhưng chúng tôi thấy
việc phối hợp Rituximab có thể cải thiện tử vong
hay chí ít có thể kéo dài thời gian sống còn ở
những BN đáp ứng kém với hóa trị liệu để có cơ
hội điều trị phương pháp khác hoặc ghép tủy.
Để tìm yếu tố liên quan tử vong, chúng tôi so
sánh giữa nhóm tử vong (4 BN) và nhóm sống (3
BN lui bệnh, 1 BN đáp ứng không hoàn toàn).
Chúng tôi nhận thấy số liều Rituximab sử dụng
tương đương nhau ở 2 nhóm. Các biểu hiện lâm
sàng (gan lách to, vàng da, xuất huyết, triệu
chứng thần kinh, hồng ban) và các giá trị cận lâm
sàng (Hemoglobin, tiểu cầu, Fibrinogen,
Triglyceride, men gan, LDH) có sự khác biệt
nhưng không có ý nghĩa thống kê.
Về tải lượng EBV-DNA, một số nghiên cứu
cho thấy có ý nghĩa tiên lượng, BN có tải lượng
EBV ≤1,500 copies/ml có khả năng cứu sống cao
hơn BN tải lượng EBV cao kéo dài(5,8). Tuy nhiên,
trong nghiên cứu của chúng tôi, tải lượng EBVDNA so sánh giữa 2 nhóm không thấy sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê.
Chúng tôi ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê của chỉ số bạch cầu và bạch cầu hạt
giữa 2 nhóm BN (p=0,04 và 0,02). Nghiên cứu
của tác giả Cao Trần Thu Cúc trên bệnh nhân
HCTBM tại BVNĐ1 từ năm 2011 đến năm 2013
cũng ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

Chuyên Đề Nhi Khoa

Nghiên cứu Y học

về số lượng bạch cầu trên các nhóm BN đáp ứng,
không đáp ứng hoàn toàn và tử vong(4). Như
vậy, có thể thấy, bạch cầu và đặc biệt là bạch cầu
hạt giảm quá thấp là một yếu tố tiên lượng nặng
của bệnh. Do đó theo chúng tôi, nên phối hợp
Rituximab sớm ở những BN có chỉ số bạch cầu
hạt thấp, bên cạnh tải lượng EBV-DNA theo y
văn. Do cỡ mẫu trong nghiên cứu nhỏ nên các
giá trị khác giữa nhóm sống và tử vong trong
nghiên cứu chúng tôi có sự khác biệt nhưng
chưa có ý nghĩa thống kê. Chúng tôi đề nghị có
những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, thời gian
theo dõi lâu hơn để xác định các yếu tố tiên
lượng nặng cũng như xác nhận hiệu quả điều trị
của Rituximab ở BN EBV-HLH.

KẾTLUẬN
Trong thời gian từ 02/2013 đến 05/2016, có 8

BN EBV-HLH được điều trị Rituximab phối hợp
phác đồ HLH-2004 tại BVNĐ1. Tỉ lệ các triệu
chứng lâm sàng và giá trị trung vị của các chỉ số
cận lâm sàng như Ferritin, Triglyceride,
Fibrinogen, LDH, men gan, tải lượng EBV-DNA
có xu hướng cải thiện sau 1 tuần và sau khi kết
thúc điều trị Rituximab. Tỉ lệ sống sót là 50% (4/8)
với 37,5% lui bệnh (3/8), tỉ lệ tử vong 50% (4/8)
trong đó tử vong trong 8 tuần đầu 12,5% (1/8).
Thời gian sống trung vị chung là 54 tuần (11 139), ở nhóm tử vong là 12,5 tuần (4,5 – 44,5).
Giữa nhóm tử vong và nhóm sống, chúng tôi
ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trên số
lượng bạch cầu và bạch cầu hạt; các giá trị khác
đều không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Chúng tôi đề nghị phối hợp Rituximab cho
những BN EBV-HLH nặng, kém đáp ứng với
phác đồ HLH 2004, đặc biệt ở những BN EBVHLH có chỉ số bạch cầu hạt thấp để cải thiện tỉ lệ
tử vong.

TÀILIỆUTHAMKHẢO
1.

2.

Al Asad O., Salam A., et al. (2015). Alternative Therapy for
Epstein-Barr
Virus
Related
Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis. Case Reports in Oncological Medicine.

2015: p. 3.
Balamuth N.J., Nichols K.E., et al. (2007). Use of Rituximab in
Conjunction with Immunosuppressive chemotherapy as a
Novel
therapy
for
Epstein-Barr
Virus-associated

31


Nghiên cứu Y học

3.

4.

5.

6.

7.

8.
9.

32

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Hematol Oncol.
29: p. 569-73.
Beutel K., Gross-Wieltsch U., et al. (2009). Infection of T
lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic
lymphohistiocytosis in children of non-Asian origin. Pediatr
Blood Cancer. 53(2): p. 184-90.
Cao Trần Thu Cúc,Lâm Thị Mỹ (2014). Đặc điểm của Ferritin
và Triglyceride ở bệnh nhâ n Hội chứng Thực bào máu trong
8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ HLH-2004. Tạp chí Y học
Thành phố Hồ Chí Minh. Tập 14(Số 1).
Chellapandian D., Das R., et al. (2013). Treatment of Epstein
Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis
with
rituximab-containing
chemo-immunotherapeutic
regimens. British Journal of Haematology. 162(3): p. 376-382.
Henter J.I., Horne A., et al. (2007). HLH-2004: Diagnostic and
therapeutic
guidelines
for
hemophagocytic
lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 48(2): p. 124-31.
Imashuku S. (2002). Clinical features and treatment strategies
of
Epstein-Barr
Virus-associated
Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis. Critical Reviews in Oncology Hematology.
44: p. 259-72.

Janka G.E.,Lehmberg K. (2014). Hemophagocytic syndromes
— An update. Blood Reviews. 28: p. 135-42.
Jordan M.B., Allen C.E., et al. (2011). How I treat
hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 118(15): p. 404152.

10.

11.

12.

13.

14.

Kawaguchi H., Miyashita T., et al. (1993). Epstein-Barr virusinfected T lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated
hemophagocytic syndrome. J Clin Invest. 92(3): p. 1444-50.
Lâm Thị Mỹ và cs (2011). Phân tích các yếu tố liên quan đến
tử vong trên bệnh nhi mắc Hội chứng thực bào máu nhập
Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 2007 – 2011. Tạp chí Y học Thành phố
Hồ Chí Minh. Tập 15(Số 3).
Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên và cs (2009). Phân tích tổng hợp và
đặc điểm của Hội chứng Thực bào máu ở trẻ em Việt Nam.
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. 13(5).
Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Thanh Hùng và cs (2012).
Đáp ứng của bệnh nhân bị Hội chứng thực bào máu kèm
nhiễm Epstein- Barr Virus với Phác đồ HLH-2004 trong giai
đoạn ban đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, TPHCM. Tạp chí Y
học Thành phố Hồ Chí Minh. Tập 16(Số 2): tr. 120-7.
Lương Thúy Vân, Lâm Thị Mỹ (2011), Hội chứng thực bào

máu: Tổn thương gan và kết quả điều trị trong giai đoạn đầu
tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 1/2010 đến tháng 8/2011,
Luận văn Thạc sĩ, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.

Ngày nhận bài báo:

31/3/2016

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/6/2016

Ngày bài báo được đăng:

25/7/2016

Chuyên Đề Nhi Khoa