Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân mắc hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV và đánh giá đáp ứng điều trị

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1 2
TỐNG QUAN TÀI LIỆU 2
1.1. Khái niệm: 2
1.2. Phân loại: 2
1.2.1. HLH tiên phát 2
1.2.2. HLH thứ phát: 2
1.3. Nguyên nhân: 3
1.4. Dịch tễ học: 4
1.5. Cơ chế bệnh sinh: 5
1.6. Biểu hiện lâm sàng 7
1.7. Cận lâm sàng 9
1.7.1. Xét nghiệm sinh hóa máu: 9
1.7.2. Sinh học phân tử trong HLH: 11
1.8. Đánh giá các nhiễm trùng phối hợp: 12
1.9. Chẩn đoán: 13
1.9.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán: 13
1.9.2. Chẩn đoán phân biệt 15
1.10. Điều trị: 16
1.10.1. Hóa trị liệu và thuốc ức chế miễn dịch: 16
1.10.2. Phác đồ điều trị [35]: 17
1.11. Xác định giai đoạn bệnh: 18
1.11.1. Đáp ứng điều trị: 18
1.11.2. Bệnh thuyên giảm: 19
1.11.3. Bệnh hoạt động: 19
1.11.4. Bệnh tái phát: có tiêu chuẩn A hoặc B 19
1.12. Tiên lượng 20
1.12.1. Diễn biến tự nhiên 20
1.12.2. Các yếu tố tiên lượng 20
CHƯƠNG 2 24

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24
2.1. Đối tượng nghiên cứu: 24
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn BN: 24
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: 25
2.2. Phương pháp nghiên cứu 25
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp với nghiên
cứu tương quan 25
2.2.2. Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu: 25
2.2.3. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu: 25
2.2.4. Nội dung nghiên cứu: Các biến số và chỉ số nghiên cứu: 25
2.2.5. Các tiêu chuẩn áp dụng 26
2.3. Sai số và loại trừ sai số 29
2.4. Xử lý số liệu nghiên cứu 29
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 29
CHƯƠNG 3 31
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 31
3.1.1. Sự phân bố bệnh theo tuổi 31
3.1.2. Sự phân bố bệnh theo giới 31
31
3.1.3.Tiền sử 32
3.1.4. Thời gian khởi phát và chẩn đoán HLH 32
3.2. Đặc điểm lâm sàng 32
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng lúc nhập viện 32
3.2.2. Đặc điểm sốt trước khi nhập viện 32
3.2.3. Đặc điểm lách to 32
3.2.4. Biểu hiện xuất huyết 33
3.2.5. Các biểu hiện thần kinh 33
3.3. Biểu hiện cận lâm sàng 34
3.3.1. Sự thay đổi các dòng máu ngoại vi 34

3.3.2. Sự thay đổi các xét nghiệm đông máu 36
3.3.3. Tủy đồ 36
3.3.5. Biểu hiện rối loạn chức năng các cơ quan 36
3.4. Nhận xét kết quả điều trị 37
3.4.1. Tỷ lệ tử vong 37
37
3.4.2. Thời gian tử vong 37
3.4.3. Nguyên nhân tử vong 38
3.4.4. Kết quả điều trị giai đoạn tấn công sau 4 và 8 tuần 38
3.4.5. Liên quan giữa một số yếu tố với kết quả điều trị 39
- Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nguy cơ tử vong ở nhóm
có ferritin ≥ 1000 μg/l so với nhóm có ferritin < 1000 μg/l, nhóm có giảm
natri máu so với nhóm có natri máu bình thường (p > 0,05) 42
CHƯƠNG 4 43
BÀN LUẬN 43
4.1. Một số đặc điểm chung 43
4.1.1.Tuổi vào viện 43
4.1.2. Giới 43
4.1.3 Địa dư 44
4.1.4. Tiền sử 44
4.1.5. Chẩn đoán của tuyến dưới và chẩn đoán lúc nhập viện 44
4.1.6. Thời gian khởi phát và chẩn đoán xác định 45
4.2. Đặc điểm lâm sàng 46
4.2.1. Đặc điểm sốt: [6], [11], [31] 46
4.2.2. Lách to 46
4.2.3. Gan to 47
4.2.4. Biểu hiện xuất huyết 47
4.2.5. Các biểu hiện lâm sàng khác: 47
4.3. Biểu hiện cận lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán xác định 49
4.3.1. Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi 49

4.3.2. Sự thay đổi các xét nghiệm đông máu 50
4.3.3. Tủy đồ: 51
4.3.4. Sự thay đổi một số chỉ số sinh hóa máu 52
4.3.5. Một số căn nguyên gây bệnh 56
4.4.Nhận xét kết quả điều trị 57
4.5. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị 59
4.5.1. Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị 59
4.5.2. Liên quan giữa một số xét nghiệm đông máu và kết quả điều trị 60
4.5.3. Liên quan giữa nhiễm virus EBV, CMV với kết quả điều trị 60
4.5.4. Liên quan giữa thay đổi một số xét nghiệm sinh hóa và kết quả điều
trị 61
KẾT LUẬN 62
KIẾN NGHỊ 64

DANH MỤC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ
Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của FLH [45] 7
Hình 1.2: Lưu đồ sử dụng xét nghiệm ferritin máu trong chẩn đoán khi
nghi ngờ HLH [24] 11
38
Nhận xét: Tỷ lệ tử vong tại thời điểm trước khi bắt đầu điều trị theo phác
đồ HLH 2004 là 13/53 (24,5%), giai đoạn tấn công từ tuần 1-4 là 11/53
(20,8%) và giai đoạn tấn công từ tuần 4-8 là 7/53 (13,2%) 38
Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 1-4 tuần 38
Số BN (n) 38
Tỷ lệ (%) 38
18 38
45 38
Không đáp ứng 38
11 38
27.5 38

Tử vong 39
11 39
27.5 39
Tổng 39
40 39
100 39
Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 4- 8 tuần 39
Số BN (n) 39
Tỷ lệ (%) 39
8 39
27,6 39
Hoạt động 39
14 39
48,3 39
Tử vong 39
7 39
24,1 39
Tổng 39
29 39
100 39
Theo biểu đồ 3.5: Có 13 BN tử vong tại thời điểm trước khi bắt đầu điều trị
theo phác đồ HLH 2004 (24,5%), 11 BN tử vong trong giai đoạn tấn công từ
tuần 1-4 (20,8%) và 7 BN tử vong trong giai đoạn tấn công từ tuần 4-8
(13,2%), tỷ lệ tử vong trước điều trị cao hơn trong nghiên cứu của Lâm Thị
Mỹ và cộng sự (7,1%). Như vậy, tỷ lệ tử vong sớm trước khi được điều trị
và tử vong ngay trong giai đoạn đầu của điều trị rất cao (45,3%). Thời gian
trung bình tính từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi tử vong là 35
ngày, BN tử vong sớm nhất là 8 ngày và muộn nhất là 123 ngày kể từ khi có
biểu hiện đầu tiên của bệnh. 57
7

Bảng 1.2: Biểu hiện lâm sàng điển hình của HLH [12], [17], [31], [33], [43]. 8
Bảng 1.3: Một số đặc điểm cận lâm sàng HLH [33], [34], [39] 9
Bảng 3.1: Sự phân bố bệnh theo tuổi 31
Biểu đồ 3.1: Sự phân bố bệnh theo giới 31
Bảng 3.3: Tiền sử của BN 32
Bảng 3.6: Thời gian khởi phát và thời gian trẻ được chẩn đoán HLH 32
Bảng 3.7: Đặc điểm sốt trước nhập viện 32
Bảng 3.8: Đặc điểm của lách to 32
Bảng 3.9: Biểu hiện xuất huyết 33
Bảng 3.10: Các biểu hiện thần kinh 33
Bảng 3.11: Giảm các dòng máu ngoại vi 34
Bảng 3.12: Sự thay đổi Hb máu 34
Bảng 3.13: Sự thay đổi số lượng bạch cầu trung tính 34
Bảng 3.14: Sự thay đổi số lượng tiểu cầu 35
Bảng 3.15: Sự thay đổi các xét nghiệm đông máu 36
Bảng 3.17: Đặc điểm tủy đồ trong HLH 36
Bảng 3.18: Xét nghiệm vi sinh 36
Bảng 3.19: Rối loạn chức năng các cơ quan 37
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ tử vong sau điều trị sau tấn công 8 tuần 37
Biểu đồ 3.5: Thời gian tử vong của BN HLH 38
Bảng 3.20: Nguyên nhân gây tử vong 38
Bảng 3.21: Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 1-4 tuần 38
Bảng 3.22: Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 4-8 tuần 39
Nhận xét: Sau điều trị tấn công hết 8 tuần, tỷ lệ khỏi (27,6%), bệnh hoạt
động (48,3%), tử vong (24,1%). 39
Bảng 3.23: Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với kết quả điều trị. 39
Bảng 3.24: Liên quan giữa xét nghiệm đông máu và kết quả điều trị 41
Bảng 3.25: Liên quan giữa nhiễm virus EBV, CMV với kết quả điều trị 41
Bảng 3.26: Liên quan giữa một số rối loạn sinh hóa và kết quả điều trị 42
DANH MỤC BẢNG

7
Bảng 1.2: Biểu hiện lâm sàng điển hình của HLH [12], [17], [31], [33], [43]. 8
Bảng 1.3: Một số đặc điểm cận lâm sàng HLH [33], [34], [39] 9
Bảng 3.1: Sự phân bố bệnh theo tuổi 31
Biểu đồ 3.1: Sự phân bố bệnh theo giới 31
Bảng 3.3: Tiền sử của BN 32
Bảng 3.6: Thời gian khởi phát và thời gian trẻ được chẩn đoán HLH 32
Bảng 3.7: Đặc điểm sốt trước nhập viện 32
Bảng 3.8: Đặc điểm của lách to 32
Bảng 3.9: Biểu hiện xuất huyết 33
Bảng 3.10: Các biểu hiện thần kinh 33
Bảng 3.11: Giảm các dòng máu ngoại vi 34
Bảng 3.12: Sự thay đổi Hb máu 34
Bảng 3.13: Sự thay đổi số lượng bạch cầu trung tính 34
Bảng 3.14: Sự thay đổi số lượng tiểu cầu 35
Bảng 3.15: Sự thay đổi các xét nghiệm đông máu 36
Bảng 3.17: Đặc điểm tủy đồ trong HLH 36
Bảng 3.18: Xét nghiệm vi sinh 36
Bảng 3.19: Rối loạn chức năng các cơ quan 37
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ tử vong sau điều trị sau tấn công 8 tuần 37
Biểu đồ 3.5: Thời gian tử vong của BN HLH 38
Bảng 3.20: Nguyên nhân gây tử vong 38
Bảng 3.21: Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 1-4 tuần 38
Bảng 3.22: Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 4-8 tuần 39
Nhận xét: Sau điều trị tấn công hết 8 tuần, tỷ lệ khỏi (27,6%), bệnh hoạt
động (48,3%), tử vong (24,1%). 39
Bảng 3.23: Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với kết quả điều trị. 39
Bảng 3.24: Liên quan giữa xét nghiệm đông máu và kết quả điều trị 41
Bảng 3.25: Liên quan giữa nhiễm virus EBV, CMV với kết quả điều trị 41
Bảng 3.26: Liên quan giữa một số rối loạn sinh hóa và kết quả điều trị 42

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thực bào tế bào máu (Hemophagocytic lymphohistiocytosis –
HLH) là một rối loạn nằm trong hội chứng mô bào đặc trưng do sự kích hoạt và tích
lũy bất thường các tế bào lympho, đại thực bào đơn nhân và các tế bào đuôi gai.
Hội chứng này có khả năng đe dọa tính mạng và đặc trưng bởi sốt kéo dài,
gan lách to, giảm bạch cầu và có hiện tượng thực bào.
Có 2 loại HLH. HLH tiên phát là do di truyền (một số đột biến gen đã
được công nhận. HLH thứ phát được ghi nhận sau nhiễm virus: Epstein Barr-
virus (EBV) cytomegalovirus (CMV): parovirus, herpes simplex, varicella-
zoster, sởi cũng như HIV hoặc các vi trùng như: Brucella, vi khuẩn gram âm,
lao, kí sinh trùng và nhiễm nấm trong đó đứng hàng đầu là EBV.
Theo nghiên cứu của Lâm Thị Mỹ và cộng sự tại Bệnh viện Nhi đồng I tỷ
lệ nhiễm EBV là 19/33 (57,6%). Theo nghiên cứu của Lã Thị Bích Hồng tại
Bệnh viện Nhi Trung ương tỷ lệ nhiễm EBV cao hơn là 46/53 (75,5%).
Theo nghiên cứu của Nguyễn Đức Toàn, Trần Thị Mộng Điệp về một số
yếu tố tiên lượng tử vong ở trẻ mắc HLH thì tiên lượng của HLH không phụ
thuộc vào bệnh nhân có nhiễm virus hay không. Theo nghiên cứu của Lã Thị
Bích Hồng tại Bệnh viện Nhi Trung ương nhiễm EBV có xu hướng gặp ở nhóm
tử vong cao hơn nhóm sống (OR = 1,29). Tuy nhiên sự khác biệt không có ý
nghĩa thống kê.
Qua phân tích trên câu hỏi nghiên cứu được đặt ra: Bệnh nhân mắc Hội
chứng thực bào tế bào máu có nhiễm EBV có đặc điểm gì khác và đáp ứng điều
trị như thế nào so với bệnh nhân không nhiễm EBV. Vì vậy chúng tôi tiến hành
nghiên cứu này nhằm 2 mục đích:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân mắc Hội
chứng thực bào máu có nhiễm EBV.
2. Đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân mắc Hội chứng thực bào máu có
nhiễm EBV.
2

CHƯƠNG 1
TỐNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Khái niệm:
HLH lần đầu tiên được Scott và Rob Smith mô tả vào năm 1939 [53], đây
là một rối loạn huyết học nặng, nằm trong bệnh cảnh của hội chứng mô bào, do
bất thường trong sự hoạt hóa, tăng sinh và tích lũy các tế bào lympho, đại thực
bào đơn nhân và tế bào đuôi gai dẫn tới hiện tượng thực bào và tổn thương đa cơ
quan
Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng chủ yếu trong HLH là do sự kích
hoạt bất thường của tế bào lympho T và các đại thực bào, làm sản xuất liên tục
các cytokine tiền viêm gây ra đáp ứng viêm hệ thống, có thể tiến triển nhanh
chóng tới suy đa tạng.
1.2. Phân loại:
HLH được chia thành hai thể tiên phát và thứ phát:
1.2.1. HLH tiên phát
− HLH gia đình (Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis- FHL),
được Farquhar và Claireaux mô tả lần đầu tiên vào năm 1952 [20], là bệnh di
truyền theo gen lặn trên nhiễm sắc thể thường và HLH liên quan tới sự thiếu hụt
bẩm sinh của hệ thống miễn dịch. Một số đột biến gen đã được phát hiện bao
gồm perforin, munc 13-4, syntaxin 11. Cho đến nay, vẫn còn rất nhiều gen bất
thường vẫn chưa được xác định.
1.2.2. HLH thứ phát:
HLH thứ phát chiếm tỷ lệ cao hơn HLH tiên phát, hầu hết các trường hợp
không thấy có sự thiếu hụt của hệ thống miễn dịch.
- Tác nhân ngoại sinh (nhiễm khuẩn các cơ quan, nhiễm độc)
- Các sản phẩm nội sinh (tổn thương mô, các sản phẩm chuyển hóa)
- Các bệnh lý tự miễn: Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS), lupus ban
đỏ hệ thống.
3
- Các bệnh lý ác tính: u lympho, bạch cầu cấp, bệnh Hogdkin

- BN có suy giảm miễn dịch hoặc ghép tạng
Hai thể HLH tiên phát và thứ phát khó phân biệt với về mặt lâm sàng.
Nhiễm trùng là tác nhân phổ biến khởi phát cho cả hai thể HLH và tỷ lệ tử vong
rất cao nếu không được điều trị thích hợp. Vì vậy, việc đánh giá mối liên quan
giữa HLH và nhiễm trùng là thực sự cần thiết.
1.3. Nguyên nhân:
Mô tả ban đầu của HLH là một hội chứng có nguyên nhân di truyền, trong đó
có hiện tượng thực bào tế bào hồng cầu trong máu được gọi là FHL hay HLH có
tính chất gia đình, là bệnh di truyền theo gen lặn trên NST thường, chiếm
khoảng 25% các trường hợp HLH [43]. AHL hay HLH thứ phát không có tính
chất gia đình liên quan với tác nhân như nhiễm trùng, bệnh lý ác tính, hoặc bệnh
lý toàn thân, rối loạn sau điều điều trị một số bệnh lý như ghép tạng, HIV/AIDS
[45].
4
Bảng 1.1: Nguyên nhân của hội chứng thực bào máu [42]
HLH di truyền
HLH gia đình Nhiễm sắc thể Gen hoặc sản phẩm
FHL1 9q21.3–22 Chưa rõ
FHL2 10q21.22 Mã hóa Perforin (PRF1)
FHL3 17q25 Mã hóa Munc 13–4
FHL4 6q24 Mã hóa Syntaxin 11
Bệnh lý thiếu hụt miễn dịch
CHS-1 1q42.1-q42.2 LYST
GS-2 15q21 RAB27A
XLP Xq25 SH2D1A
HLH mắc phải
Kết hợp với các tác
nhân ngoại sinh
Căn nguyên
Nhiễm trùng

Virus EBV, CMV, HSV, HHV-6, HHV-8, VZV,
parvovirus B19, adenovirus, echovirus, sốt Q, cúm,
HIV
Vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, Brucella
Ký sinh trùng Plasmodium spp., Leishmania spp.
Nấm Histoplasma capsulatum
Điều trị Hóa trị liệu, ghép tủy, ghép thận, ghép gan
Các bệnh lý kết hợp Bệnh lý
Ung thư Bạch cầu cấp, U tế bào lympho B , T, bệnh Hodgkin
Bệnh thấp Viêm khớp dạng thấp thanh thiếu niên, đa u tủy
xương
1.4. Dịch tễ học:
Tỷ lệ mắc của FHL khoảng 0,12/100000 trẻ em mỗi năm theo các nghiên
cứu tại Thụy Điển và Vương quốc Anh [31], [43]. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc thực sự
của FHL có thể cao hơn rất nhiều bởi vì trẻ có thể tử vong trước khi được chẩn
đoán xác định. Đã có nhiều trường hợp FHL được báo cáo trên toàn thế giới, ở
các nhóm sắc tộc khác nhau. Điều này hoàn toàn phù hợp với các rối loạn NST
5
khác, quan hệ huyết thống là một yếu tố nguy cơ quan trọng. Ở châu Á, FHL
chiếm tỷ lệ thấp hơn. Khoảng 70% các trường hợp FHL biểu hiện bệnh dưới 1
tuổi [45] và 85% trước 2 tuổi [11]. Cũng đã có những ghi nhận bênh xuất hiện ở
trẻ nhỏ và người lớn. Nếu không được điều trị, hầu hết các trường hợp FHL sẽ
tử vong. Những dữ liệu về tỷ lệ mắc AHL còn hạn chế, nhưng tỷ lệ mắc AHL
nhiều hơn đáng kể so với FHL. Bất kỳ kích thích nào cũng có thể gây ra đáp ứng
miễn dịch quá mức nhưng không hiệu quả và gây ra AHL. Nhiễm Epstein-Barr
virus (EBV), đặc biệt trên cơ địa suy giảm miễn dịch là thể lâm sàng phổ biến
nhất của AHL.
Ngoài ra, còn có nghiên cứu HLH liên quan đến các tác nhân khởi phát
bệnh trên những cơ địa suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải [17]. Khởi
phát của bệnh có thể liên quan đến sử dụng hóa trị liệu, ghép mô hoặc sau điều

trị thuốc kháng virus liều cao trên cơ địa suy giảm miễn dịch (người HIV) [38].
Trái với FHL, ALH có xu hướng xảy ra ở trẻ lớn và thanh thiếu niên [17].
AHL có thể tự giới hạn và phục hồi khi được hỗ trợ, nhưng sự thuyên giảm bệnh
một cách lâu dài ít gặp ở người trên 30 tuổi và những người có biểu hiện triệu
chứng thần kinh trung ương [42].
1.5. Cơ chế bệnh sinh:
Khi hệ thống miễn dịch ở một cơ thể khỏe mạnh bị kích hoạt, các mô bào,
tế bào NK và các tế bào lympho T độc tế bào sẽ được hoạt hóa. Có sự tác động
qua lại giữa các tế bào này thông qua các thụ thể nhận cảm gây bài tiết các
cytokine và chemokin. Ở người khỏe mạnh, sự bài tiết cytokine và chemokine
dẫn đến tiêu diệt các tế bào nhiễm, loại bỏ các kháng nguyên và cuối cùng là
hoàn thành quá trình đáp ứng miễn dịch. Trong HLH, các dấu hiệu và triệu
chứng là do nồng độ cao, kéo dài của các cytokine và chemokin được sản xuất
do kích hoạt không kiểm soát được của tế bào lympho T, tế bào đơn nhân, đặc
biệt là các đại thực bào, lưu hành trong hệ tuần hoàn [11]. Nồng độ cao của yếu
tố hoại tử khối u (TNF-α) interleukin (IL)-1β, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18,
6
interferon-gamma (IFN-γ) và thụ thể chuỗi IL-2 alpha hòa tan (CD25) đã được
tìm thấy trong huyết tương của BN HLH [5]. Những cytokine tiền viêm góp
phần vào sự biểu hiện lâm sàng của HLH như sốt, tăng lipid máu, kích hoạt nội
mô, rối loạn đông máu, thâm nhiễm tế bào lympho, mô bào vào các mô, viêm
mạch thần kinh trung ương, tăng sản hoặc bất sản tủy. Thực bào tế bào máu là
dấu hiệu chỉ ra rằng các đại thực bào bị kích hoạt quá mức. Hầu hết các nghiên
cứu về sinh bệnh học của HLH cho thấy rằng có sự khiếm khuyết trong quá
trình điều hòa và tác động của tế bào lympho T dẫn đến đáp ứng miễn dịch
không kiểm soát được của cơ thể. Khiếm khuyết về gen mã hóa cho perforin- là
một chất gây độc trung gian đã được xác định trong HLH [56], [57]. Perforin là
một protein tiết ra bởi tế bào lympho T có tác dụng gây độc tế bào và hoạt hóa tế
bào diệt tự nhiên (NK), có vai trò rất quan trọng, gây ra sự tự chết của các tế bào
đích nhiễm bệnh [54], [56].

Khiếm khuyết của perforin dẫn đến tác nhân gây bệnh nội bào không bị
tiêu diệt, hệ thống miễn dịch kích thích và sự mất cân bằng của các tế bào
lympho trong cơ thể. Bởi vậy, việc ngăn ngừa sự chết tế bào theo chương trình
của tế bào lympho T sau kích thích của hệ miễn dịch đã bị hạn chế [54].
7
Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của FLH [45]
Tuy nhiên, có những BN có sự khiếm khuyết của tế bào gây độc trung gian
nhưng có biểu hiện peforin bình thường và các protein khác có khả năng gây
độc thì cũng có thể có biểu hiện HLH.
1.6. Biểu hiện lâm sàng
FHL và AHL khó có thể phân biệt một cách chính xác khi chỉ dựa trên
các biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm hoặc mô bệnh học. Triệu chứng lâm sàng rất
khác nhau ở từng BN, nhưng sốt cao kéo dài, gan lách to, giảm các dòng tế bào
máu là những triệu chứng nổi bật của HLH [3]. Một số các triệu chứng khác ít
gặp hơn như phát ban, vàng da, hạch to, triệu chứng hô hấp và rối loạn tiêu hóa
[12], [33], [34]. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm thường xuất hiện nổi bật nhất
vào ngày 6-10 của bệnh, mặc dù cũng có những thay đổi đáng kể trên lâm sàng
giữa các BN khác nhau.
8
Bảng 1.2: Biểu hiện lâm sàng điển hình của HLH [12], [17], [31], [33], [43].
Triệu chứng lâm sàng tại thời
điểm chẩn đoán
Tỉ lệ (%)
Sốt 91–100
Gan to 89–97
Lách to 61–98
Hạch to 17–52
Ban trên da 6–65
Suy hô hấp 33–88
Giảm huyết áp 85

Vàng da 72
Viêm dạ dày ruột 44
Biểu hiện thần kinh 20–47
Biểu hiện sốt có thể thay đổi, nhưng hầu hết các BN đều có sốt, sốt
thường kéo dài, hay gặp nhất là từ 4 đến 6 tuần. Tính chất sốt, thường là sốt liên
tục, cũng có khi sốt thất thường. Gan to, lách to chiếm khoảng hơn 90% trường
hợp, gan lách to thay đổi theo từng giai đoạn hoạt động của bệnh [11], [17],
[31]. Ban đỏ dạng dát sẩn hoặc ban xuất huyết thường xuất hiện thoáng qua và
có liên quan với sốt cao [33]. Hạch bạch huyết to xuất hiện ở khoảng 50% đến
70% BN, thường biểu hiện rất rõ [33]. Triệu chứng tiêu hóa bao gồm nôn, tiêu
chảy và đau bụng, xảy ra ở khoảng 40% BN [17].
Biểu hiện thần kinh: Triệu chứng thần kinh có thể xuất hiện đột ngột trong
quá trình tiến triển của bệnh. Các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh bao gồm
kích thích, co giật, liệt dây thần kinh sọ, thất điều, rung giật nhãn cầu, rối loạn
thị giác, liệt nửa người hoặc liệt tứ chi, chậm phát triển vận động tinh thần và
các dấu hiệu của tăng áp lực nội sọ. Dịch não tủy BN HLH thường biểu hiện
tăng bạch cầu lympho, bạch cầu mono và protein. Hiện tượng thực bào có thể
9
quan sát thấy trong các tế bào dịch não tủy đã ly tâm, đây là bằng chứng đặc
hiệu hơn so với hiện tượng thực bào được quan sát thấy ở một vài vị trí ngoài hệ
thần kinh trung ương [29]. Trong một số nghiên cứu, các tổn thương thần kinh
được mô tả trên MRI thường thấy ở chất trắng vỏ não và tiểu não. Hoại tử và
mất nhu mô não cũng đã được mô tả. Teo não cũng có thể xuất hiện và có xu
hướng trở nên rõ rệt hơn khi điều trị corticoid kéo dài. Chụp cộng hưởng từ
(MRI) nhạy hơn chụp CT scanner trong việc xác định các tổn thương viêm và sự
thoái hóa myelin.
1.7. Cận lâm sàng
Bảng 1.3: Một số đặc điểm cận lâm sàng HLH [33], [34], [39].
Xét nghiệm tại thời điểm chẩn đoán Tỷ lệ (%)
Thiếu máu 89–94

Giảm tiểu cầu (< 100 G/L) 82–100
Giảm bạch cầu hạt (< 1 G/l) 58–100
Giảm bạch cầu 39–87
Tăng triglyceride máu 80–100
Giảm fibrinogen máu 65–85
Tăng ALT huyết thanh 33–92
Tăng billirubin máu 33–74
Giảm natri máu 79
Tăng bạch cầu lympho trong dịch não tủy 52–91
1.7.1. Xét nghiệm sinh hóa máu:
Các xét nghiệm cận lâm sàng ở BN HLH bao gồm giảm các dòng tế bào
máu, tăng triglyceride, tăng ferritin, tăng billirubin, tăng men gan và giảm
fibrinogen máu. Giảm tiểu cầu thường dai dẳng và hay gặp nhất, sau đó là dòng
hồng cầu và bạch cầu. Giảm hai dòng tế bào máu gặp ở 80-90% BN. Số lượng
tiểu cầu là một chỉ điểm hữu hiệu cho rằng bệnh đang trong giai đoạn hoạt động,
10
bởi vì số lượng tiểu cầu tăng rất sớm khi bệnh thuyên giảm và số lượng tiểu cầu
giảm khi bệnh tái phát [17]. Rối loạn đông máu xảy ra ở phần lớn BN HLH.
Trong một nghiên cứu, 94% BN HLH cần phải truyền 1 trong số các chế phẩm
máu [39]. Men gan thường tăng ít nhất gấp 3 lần bình thường, mức độ bất
thường men gan có thể biểu hiện giai đoạn của bệnh và nguy cơ tử vong [17].
Tất cả BN HLH cần được đánh giá nồng độ ferritin, lactate dehyrogenase (LDH)
máu. Ferritin thường tăng trong máu trong vòng 24 giờ sau khởi phát, rất có ích
trong những trường hợp nghi ngờ HLH. Trong một nghiên cứu về mức độ
ferritin trên những BN nhi đã chứng minh rằng điểm cắt của ferritin là
10.000μg/L có độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 96% cho chẩn đoán HLH. Bởi vậy
trong những trường hợp nghi ngờ giữa nhiễm trùng và HLH thì nồng độ ferritin
trong máu là một chỉ điểm rất hữu hiệu. Nồng độ ferritin lớn hơn 500 μg/L có độ
đặc hiệu 80% cho chẩn đoán HLH [10]. Freeman và cộng sự (2010) [24] đã đưa
ra lưu đồ sử dụng xét nghiệm ferritin máu trong chẩn đoán khi nghi ngờ HLH

(Hình 1.3). Trong HLH, tăng LDH cũng khá thường gặp, nguyên nhân tăng
LDH là do hoạt động của hiện tượng thực bào. Mức độ tăng LDH phản ánh mức
độ tổn thương các mô trong cơ thể. Tăng triglycerid máu do sự ức chế hoạt động
của men lipase bởi sự hoạt hóa quá mức của các interleukin. Giảm natri máu và
giảm protein, albumin, tăng bilirubin máu rất thường gặp trong HLH [33]. Mức
độ tăng CD25 hòa tan có giá trị tiên lượng bệnh. Trong một nghiên cứu trên 74
BN HLH, nồng độ CD25 hòa tan trong máu > 10.000 U/mL có nguy cơ tử vong
cao hơn nhóm có nồng độ CD25 hòa tan < 10.000 U/ml, mặc dù tất cả những
BN này đều đã được điều trị tích cực bằng hóa trị liệu. CD25 hòa tan tăng rất
cao rất đặc hiệu trong HLH, hầu như không gặp trong các bệnh lý khác ngoài
HLH, giá trị bình thường của CD25 hòa tan thay đổi theo lứa tuổi: cao nhất ở
tuổi nhũ nhi và thấp hơn ở trẻ lớn và người trưởng thành [36].
11
Hình 1.2: Lưu đồ sử dụng xét nghiệm ferritin máu trong chẩn đoán khi
nghi ngờ HLH [24]
1.7.2. Sinh học phân tử trong HLH:
Có 3 đột biến gen đặc biệt quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của HLH đã
được xác định [43], [46]
 Perforin 1 (PRF1): Năm 1999, đột biến gen perforin đã được phát hiện
lần đầu tiên ở BN FHL. Sau đó, các phân tích di truyền phân tử đã phát hiện
được đột biến gen này ở khoảng 20-40% BN FHL. Perforin nằm trên nhánh dài
Trẻ có sốt, rối loạn đông máu,
giảm 3 dòng máu ngoại vi ?
HLH/ ?Nhiễm trùng
Xét nghiệm ferritin máu
Ferritin máu
< 500 μg/L
Ferritin máu
500-10.000 μg/L
Ferritin máu >

10.000 μg/L
Ít khả năng chẩn
đoán HLH
Có thể là HLH, cần xét nghiệm
fibrinogen, LDH, solube CD25
hoặc chức năng tế bào NK
Rất nhiều khả năng là
HLH, cần phải có sự
chăm sóc đặc biệt
12
của nhiễm sắc thể số 10 (10q21). Bình thường perforin gắn với granule B trong
các hạt của tế bào lympho T gây độc tế bào. Khi có mặt canxi, perforin đi qua
màng tế bào, hình thành các lỗ rò dẫn đến các hạt độc đi vào trong tế bào. Áp
lực thẩm thấu trong tế bào tăng sẽ gây ly giải và hủy hoại tế bào đích dẫn đến
quá trình chết tế bào theo chương trình. Khi có sự đột biến gen perforin, sự chết
tế bào theo chương trình không xảy ra.
 hMunc 13-4: Năm 2003, đột biến gen hMunc 13-4 đã được chứng minh
là nguyên nhân gây HLH. Gen HMunc 13-4 nằm trên cánh dài của nhiễm sắc
thể số 17 (17q25), cần thiết cho sự khởi phát quá trình bài tiết các hạt độc tế bào
làm tan màng tế bào, gây chết tế bào.
 STX 11(Syntaxin 11): Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện gen thứ ba
liên quan đến HLH là đột biến trên gen STX 11. Gen STX 11 nằm trên cánh dài
nhiễm sắc thể số 6 (6q24) mã hóa cho protein t-SNARE Syntaxin có vai trò
quan trọng trong sự truyền đạt thông tin nội bào. Tuy nhiên, vai trò chính xác
của STX11 vẫn chưa được chứng minh rõ ràng.
Ngoài ra, trong hội chứng XLP thì 60-70% BN có đột biến gen SAP. Gen
này nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X, điều hòa quá trình nhận các tín hiệu của
tế bào lympho T và tế bào NK. Một số những đột biến gen khác đã được phát
hiện như gen LYST trong hội chứng Chédiak-Higashi, đột biến hai gen ở vị trí
15q21 là RAB27a và MYO5a trong hội chứng Griscelli.

1.8. Đánh giá các nhiễm trùng phối hợp:
Nhiễm trùng thường là tác nhân khởi phát HLH. Các căn nguyên gây
nhiễm trùng có thể do nhiều loại vi khuẩn khác nhau như Pseudomonas
aeruginosa, Candida tropicalis và staphylococcus aureus, đặc biệt hay gặp hơn ở
trẻ nhỏ và những trẻ có giảm bạch cầu trung tính kéo dài [23]. Để chẩn đoán
sớm các nhiễm trùng phối hợp này, BN HLH nên được tiến hành những xét
nghiệm thường quy như cấy máu, cấy nước tiểu và nếu có thể nên cấy dịch não
tủy. Chụp X-quang ngực cũng nên thực hiện thường quy. Đánh giá tình trạng
13
nhiễm virus bằng các xét nghiệm với bệnh phẩm lấy từ ngoáy họng và trực
tràng. Huyết thanh chẩn đoán EBV, CMV, parvovirus B19, HSV-6 và HIV cũng
nên cân nhắc thực hiện. Xét nghiệm nucleic acid-base có thể cho phép thực hiện
bởi vì các tự kháng thể để chẩn đoán có thể không đáng tin cậy nếu BN có sự
điều hòa miễn dịch hoặc BN mới được truyền yếu tố miễn dịch. Đánh giá xem
BN có nhiễm nấm hay không dựa vào cấy máu, test kháng nguyên hoặc huyết
thanh học. Đặc trưng về mặt dịch tễ học của các yếu tố như tiếp xúc với người
mắc bệnh lao, đi du lịch và tiếp xúc với các loại động vật sẽ gợi ý cho việc chỉ
định các xét nghiệm.
1.9. Chẩn đoán:
1.9.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán:
Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004 [35]: Chẩn đoán HLH khi có một trong hai
tiêu chuẩn dưới đây:
A. Sinh học phân tử chẩn đoán HLH
B. Chẩn đoán HLH khi có ít nhất 5 trong 8 tiêu chuẩn dưới đây:
 Lâm sàng:
- Sốt
- Lách to
 Cận lâm sàng:
- Giảm các dòng tế bào máu (≥ 2/3 dòng tế bào máu)
Hemoglobin < 9 g/dl; tiểu cầu < 100 G/L; bạch cầu trung tính < 1 G/L

(ở trẻ nhỏ dưới 4 tuần: Hemoglobin < 10 g/dL)
- Tăng triglyceride máu và/hoặc giảm fibrinogen máu
(triglyceride máu ≥ 3,0mmol/l, fibrinogen ≤ 1,5 g/l)
- Mô bệnh học
Có hiện tượng thực bào máu trong tủy xương, lách hoặc hạch lympho
Không có bằng chứng của bệnh lý ác tính
 Tiêu chuẩn mới:
14
- Giảm hoặc mất hoạt động của tế bào NK
- Ferritin ≥ 500 μg/L
- CD25 hòa tan (Soluble IL-2 receptor) ≥ 2400 U/mL
Chẩn đoán xác định là FHL khi trẻ có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HLH và có
tiền sử gia đình có người bị bệnh. Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp HLH
thường không có tiền sử gia đình bởi vì bệnh di truyền gen lặn. Đặc biệt, theo
phác đồ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HLH 2004, khi trẻ chỉ có tiêu chuẩn về
sinh học phân tử thì trẻ vẫn được chẩn đoán HLH dự các tiêu chuẩn khác không
đầy đủ.
Có 3 tiêu chuẩn thêm vào hướng dẫn chẩn đoán ban đầu là giảm hoặc mất
hoạt động của tế bào NK, nồng độ ferritin huyết thanh > 500 μg/L và CD25 hòa
tan > 2400 U/mL.
Để hỗ trợ cho việc chẩn đoán nhanh HLH, hiệp hội mô bào đã đề xuất tiêu
chuẩn chấn đoán HLH 2009. Với kinh nghiệm trong chẩn đoán HLH, tiêu chuẩn
về tiền sử gia đình cũng như sinh học phân tử không được đưa vào có thể thay
đổi tạm thời chẩn đoán HLH và hỗ trợ cho chẩn đoán ban đầu.
Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH 2009 bao gồm [22]:
1. Sinh học phân tử chẩn đoán HLH hoặc XLP
2. Hoặc có ít nhất 3 trong 4:
a. Sốt
b. Lách to
c. Giảm các dòng tế bào máu (giảm ít nhất 2 dòng)

d. Viêm gan
3. Và ít nhất 1 trong 4:
a. Hiện tượng thực bào máu
b. Tăng ferritin
c. Tăng CD25 hòa tan (theo tuổi)
d. Mất hoặc giảm chức năng tế bào NK
15
4. Những tiêu chuẩn khác hỗ trợ chẩn đoán:
a. Tăng triglyceride máu
b. Giảm fibrinogen máu
c. Giảm natri máu
1.9.2. Chẩn đoán phân biệt
Chẩn đoán phân biệt của HLH rất rộng bởi vì các biểu hiện lâm sàng rất đa
dạng, rối loạn chức năng đa cơ quan với bệnh cảnh lâm sàng không đặc hiệu như
sốt, gan lách to, giảm các dòng tế bào máu. Bệnh cảnh này có thể là biểu hiện
của nhiễm khuẩn huyết, suy đa tạng. Chẳng hạn như, các bất thường về huyết
học có thể gợi ý bệnh cảnh của bạch cầu cấp, u lympho, thiếu máu bất sản, hội
chứng loạn sản tủy [42]. Những rối loạn mô bào khác, bệnh mô bào Langerhans
có thể cân nhắc đặc biệt trong trường hợp các triệu chứng thần kinh nổi bật [34].
Bệnh cảnh HLH có thể liên quan tới một số hội chứng suy giảm miễn dịch
khác như hội chứng tăng sinh tế bào lympho liên quan tới nhiễm sắc thể X, hội
chứng thiếu hụt miễn dịch nặng, hội chứng Chédiak-Higashi và hội chứng
Griscelli cũng như các rối loạn tự miễn khác. Tóm lại chẩn đoán HLH là chẩn
đoán loại trừ.
Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (Macrophage activation syndrome-MAS):
lần đầu tiên được mô tả vào năm 1985. MAS xảy ra ở trẻ em và người lớn có
bệnh lý tự miễn, phổ biến nhất là viêm khớp thanh thiếu niên, bệnh Still; hiếm
xảy ra ở bệnh Lupus ban đỏ hệ thống và các bệnh lý thực thể khác. Triệu chứng
lâm sàng của MAS là do hoạt động và tăng sinh quá mức của các đại thực bào,
tế bào lympho T trên những trẻ có rối loạn tự miễn [28]. MAS có những đặc

điểm giống AHL về lâm sàng và xét nghiệm [14]. MAS cũng có thể có biểu hiện
lâm sàng lúc khởi phát bệnh giống như các bệnh lý tự miễn khác. Sinh lý bệnh
của MAS cũng có những điểm chung với HLH, BN khởi phát bệnh với biểu
hiện viêm khớp tự miễn thanh thiếu niên cũng được chỉ ra là có thiếu hụt chức
năng tế bào NK, giảm biểu lộ perforin và thụ thể nhận cảm mức độ hemoglobin
16
máu. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm được đặc trưng bởi sốt dai dẳng, gan
lách to, bất thường thần kinh, giảm đáng kể các dòng tế bào máu, giảm
fibrinogen máu. Tốc độ máu lắng thường giảm. Hiện tại, số liệu về tỉ lệ mắc
MAS vẫn chưa được biết đến nhưng có khoảng 100 trường hợp bệnh đã được
công bố. Tỉ lệ tử vong trong MAS khoảng 10-20% [13], [14].
1.10. Điều trị:
1.10.1. Hóa trị liệu và thuốc ức chế miễn dịch:
Quyết định điều trị HLH dựa vào mức độ nặng của bệnh, tuổi khởi phát,
thể lâm sàng là AHL hay FHL [44]. Nếu không được điều trị HLH sẽ tiến triển
tự nhiên đến suy đa tạng, thời gian sống trung bình chỉ 2 tháng với FHL [33].
AHL cũng có tỷ lệ tử vong rất cao, đặc biệt khi có nhiễm EBV. Chưa có thử
nghiệm điều trị nào kiểm soát được HLH. Tuy nhiên, phác đồ điều trị HLH 2004
do hiệp hội mô bào phát triển đã được sử dụng như một hướng dẫn điều trị cho
tất cả các trường hợp FHL và ALH thể nặng, dai dẳng hoặc tái phát. Phác đồ
này kết hợp giữa hóa trị liệu và thuốc ức chế miễn dịch [32].
Mục đích chính của điều trị là ức chế phản ứng viêm tiến triển, làm
thuyên giảm bệnh. Hiện tại điều trị ban đầu của FHL và AHL thể nặng bao gồm
các thuốc etoposid, glucocortiod, cyclosporine A (CSA) trong 8 tuần. Với những
BN không đáp ứng với điều trị ban đầu, có thể tiếp tục điều trị tấn công với
etoposid, glucocorticoid và CSA, cân nhắc có thể tiêm tủy sống. Các thuốc này
có vài trị kiểm soát HLH bằng cách làm chết tế bào lympho theo chương trình,
ức chế các sản phẩm của cytokine và chemokine. Ghép tế bào gốc được chỉ định
trong trường hợp bệnh tái phát, hoạt động dai dẳng hoặc FHL [32].
Biện pháp điều trị cuối cùng với BN HLH là ghép tế bào gốc. Trong một

báo cáo, có 60% trẻ HLH nhận ghép tế bào gốc từ anh chị em sinh đôi sống
được 5 năm, so sánh với nhóm chỉ điều trị hóa trị liệu đơn thuần kết quả là 10%
trẻ sống 5 năm. Một số trường hợp ghép tế bào từ người cho không cùng huyết
17
thống và từ các thành viên trong gia đình cùng haploid đã đạt được kết quả rất
tốt.
Đáp ứng với điều trị HLH rất khác nhau ở những BN được điều trị đơn độc
hoặc phối hợp truyền tĩnh mạch immunoglobulin, glucocorticoid, globulin kháng
tuyến ức [17]. Liệu pháp điều trị này chỉ nên cân nhắc ở những BN ALH thể nhẹ.
Hóa trị liệu gây độc tế bào không chỉ định cho BN MAS, HLH có liên quan với
nhiễm HIV và BN có suy giảm miễn dịch.
Các nghiên cứu đánh giá điều trị HLH có liên quan đến nhiễm EBV chỉ ra
rằng việc kết hợp điều trị giữa etoposid và CSA sớm sẽ cải thiện khả năng sống
cho BN. Hơn thế nữa, hiệu quả điều trị của hóa trị liệu gây độc tế bào, etoposid
còn có thể ức chế tổng hợp kháng nguyên nhân của EBV, do đó ngăn chặn sự
lây nhiễm EBV sang các tế bào lympho T khác. Sử dụng etoposid có thể điều
chỉnh được sự giảm bạch cầu hạt, do vậy sẽ làm giảm nguy cơ nhiễm trùng ở
BN HLH. Ghép tế bào gốc rất cần thiết trong phần lớn các trường hợp, đặc biệt
khi BN có biểu hiện tái phát bệnh.
Điều trị HLH đòi hỏi thật sự tích cực, chăm sóc hỗ trợ với nhiều biện
pháp như truyền máu, kháng sinh, dinh dưỡng [32]. Theo dõi chặt chẽ các nhiễm
khuẩn hoặc nhiễm nấm thứ phát, cũng như phân bố tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử
vong. Một khi BN đã được xác định là có nhiễm trùng thì việc điều trị nhiễm
trùng cần thực hiện ngay. Acyclovir không có tác dụng ở BN HLH nhiễm EBV
[23].
1.10.2. Phác đồ điều trị [35]:
Điều trị ban đầu 8 tuần:
- Etoposid: 150 mg/m
2
, 2 lần/tuần (tuần 1-2), sau đó 1 lần/tuần

- Dexamethasone:
+ 10 mg/m
2
hàng ngày (tuần 1-2)
+ 5 mg/m
2
hàng ngày (tuần 3-4)
+ 2,5 mg/m
2
hàng ngày (tuần 5-6)
18
+ 1,25 mg/m
2
hàng ngày (tuần 7), giảm dần rồi ngừng ở tuần 8
- CSA: 6mg/kg uống hàng ngày, chia 2 lần, nếu chức năng thận bình
thường. Mục đích duy trì nồng độ cyclosporin A khoảng 200 μg/L.
- Tiêm tủy sống: chỉ bắt đầu khi các triệu chứng thần kinh tiến triển hoặc
nếu các bất thường về dịch não tủy không cải thiện. Thường chỉ sử dụng tối đa
là 4 lần, 1 lần/tuần và bắt đầu điều trị ở tuần thứ 3.
+ Liều Methotrexate theo tuổi: < 1 tuổi là 6 mg, 1-2 tuổi là 8 mg, 2-3 tuổi
là 10mg, > 3 tuổi là 12mg.
+ Liều prednisolone theo tuổi: < 1 tuổi là 4 mg, 1-2 tuổi là 6 mg, 2-3 tuổi là
8 mg, > 3 tuổi là 10 mg.
- Điều trị hỗ trợ:
+ Cotrimoxazole: 5mg/kg trimethoprim, 2-3 lần/tuần, từ tuần 1
+ Kháng sinh chống nấm: từ tuần 1-9
+ IVIG (0,5g/kg truyền tĩnh mạch) mỗi 4 tuần
+ Có thể dựng thuốc bảo vệ dạ dày từ tuần 1-9
Điều trị từ tuần 9-40:
- Etoposide: 150 mg/m

2
, 2 tuần/lần, bắt đầu từ tuần 9.
- Dexamethasone: 10 mg/m
2
hàng ngày, 3 ngày/tuần, bắt đầu từ tuần 10.
- CSA: uống hàng ngày, duy trì nồng độ CSA ở ngưỡng 200 μg/L.
1.11. Xác định giai đoạn bệnh:
1.11.1. Đáp ứng điều trị:
Tiêu chuẩn này áp dụng trong suốt giai đoạn điều trị vào tuần thứ 2 và
tuần thứ 4 dự có tiếp tục điều trị hay không [35].
•Không sốt
•Kích thước lách giảm
•Tiểu cầu ≥ 100 G/l
•Fibrinogen bình thường