Ca lâm sàng nhiễm virut BK ở bệnh nhân sau ghép thận

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC

CA LÂM SÀNG NHIỄM VIRUS BK Ở BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN
Hà Phan Hải An1, Nguyễn Thế Cường2, Nguyễn Mạnh Tưởng2, Nguyễn Sỹ Lánh2
1

Trường ðại học Y Hà Nội; 2Bệnh viện Hữu nghị Việt ðức

Bệnh lý thận ghép do nhiễm virus BK là một trong những nguyên nhân chính gây mất chức năng thận
ghép ở bệnh nhân ghép thận. Việc chẩn ñoán chủ yếu dựa vào hình ảnh mô b ệnh học thận của tiêu b ản
sinh thiết. Tuy nhiên việc chẩn ñoán ñôi khi có thể gặp khó khăn do hình ảnh bệnh học của b ệnh thận do
virus BK có những ñặc ñiểm tương tự như thải ghép cấp qua trung gian tế b ào. Chúng tôi thông báo ca lâm
sàng nhằm minh họa thêm một lần nữa những khó khăn trong chẩn ñoán bênh thận do virus BK. Do các lựa
chọn ñiều trị b ệnh thận do virus BK ở Việt Nam còn hạn chế, tình trạng b ệnh lý này cần ñược phát hiện kịp
thời ñể có sự ñiều chỉnh phù hợp việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch. Vai trò của sự phối kết hợp chặt chẽ
giữa b ác sỹ lâm sàng và chuyên gia mô bệnh học là ñiều kiện then chốt ñể ñảm bảo chẩn ñoán và lựa chọn
ñiều trị chính xác.Một số khuyến cáo cơ b ản về chẩn ñoán và ñiều trị cũng ñược ñề cập.
Từ khóa. Bệnh thận do virus BK, ghép thận

I. ðẶT VẤN ðỀ
Từ ñầu những năm 90 của thế kỷ XX, ảnh

gặp ở khoảng từ 2 ñến 10% người nhận thận,

hưởng của virus BK lên chức năng thận ghép

và c ó tới 40 - 90% số bệnh nhân này bị mất

bắt ñầu ñược quan tâm ñặc biệt bởi người

chức năng thận ghép vĩnh viễn [3] do ñược

ta nhận ra rằng ñây là một trong những
nguyên nhân chính gây mất chức năng thận

chẩn ñoán muộn.

ghép [1; 2].

tiểu của những bệnh nhân ghép thận và có

Mặc dù virus ñã ñược phân lập từ nước

Virus BK là một trong 3 thành viên (BK, JC,

chít hẹp niệu quản vào năm 1971, ảnh hưở ng

SV40) thuộc họ P olyomavirus. Mặc dù nguy ên

của nó ñối với chức năng thận ghép chỉ ñược

nhân và ñường lây nhiễm còn chưa thực sự

quan tâm thực sự từ cuối những năm 1990,

rõ ràng, người ta nhận thấy t ình trạng nhiễm

do có hàng loạt ca bệnh ñược thông báo. ðiều

virus BK và JC rất phổ biến trên t hế giới trong

này cũng trùng hợp với thời kỳ xuất hiện nhiều

quần thể dân cư và xảy ra hầu hết ở ñộ t uổi

loại thuốc ức chế miễn dịch mạnh. Cho ñến

trẻ em, tuy nhiên thường không gây hậu quả

nay, trên thế giới ñã ñưa ra các tiêu c huẩn ñể

gì ở người có ñáp ứng miễn dịch bình thường.

sàng lọc, phát hiện và chẩn ñoán tình trạng

ðối với người ñược ghép thận phải dùng

nhiễm virus BK trên quần thể bệnh nhân ghép

thuốc ức chế miễn dịch, nhiễm virus BK có thể

tạng, ñặc biệt là ghép thận, ở giai ñoạn sớm

là nguyên nhân gây tổn thương thận ghép,
dẫn ñến mất chức năng thận ghép không hồi
phục. Bệnh lý thận ghép do virus BK có thể

nhằm hạn c hế ảnh hưởng tiêu cực của virus
lên chức năng thận ghép dài hạn [4; 5]. Tuy
nhiên, ở Việt Nam việc chẩn ñoán bệnh thận
ghép do virus BK vẫn c òn là thách thức ñối

ðịa chỉ liên hệ: Hà Phan Hải An, bộ môn Nội tổng hợp,
Trường ðại học Y Hà Nội
Email:
Ngày nhận: 12/01/2015
Ngày ñược chấp thuận: 18/5/2015

142

với các nhà lâm sàng hoạt ñộng trong lĩnh vực
ghép thận/tạng. Bên cạnh ñó, các lựa chọn
ñiều trị trong nước còn rất hạn chế do các
thuốc kháng virus ñặc hiệu chưa sẵn có.

TCNCYH 93 (1) - 2015


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC

II. GIỚI THIỆU CA BỆNH

máu duy trì ở mức 130 - 140 µmol/L, prot ein

Chúng tôi thông báo một trường hợp bệnh

niệu luôn âm tính, huyết áp ổn ñịnh, siêu âm

nhân nam, 44 tuổi, suy t hận giai ñoạn cuối do

thận ghép không phát hiện bất thường. S au

viêm thận Lupus, ñược ghép thận tháng 01

ghép 8 tháng (tháng 9/ 2013) creatinine máu

năm 2013 từ người cho sống cùng nhóm máu;

tăng rõ rệt, ñến 156 µmol/L trong khi tình trạng

HLA không tương ñồng 6/6 kháng nguyên.

lâm sàng vẫn ổn ñịnh và các xét nghiệm nước

Bệnh nhân ñược chạy thận nhân tạo 2 năm

tiểu, chức năng gan, siêu âm thận ghép ñều

trước khi ghép thận và bị nhiễm virus viêm

cho kết quả trong giới hạn bình thường. Tải

gan C (HCV) trong thời gian này, ñã ñược

lượng HCV trong máu vẫn dưới ngưỡng phát

ñiều trị ñể ñưa tải lượng HCV về dưới ngưỡ ng

hiện. Bên cạnh các xét nghiệm thường quy ñể

phát hiện trước khi ghép. Sau ghép thận hoạt

tìm nguyên nhân gây giảm chức năng thận

ñộng ngay, creatinin khi ra viện (ngày thứ 12

ghép, bệnh nhân ñược chỉ ñịnh làm xét

sau mổ) 109 µmol/ L. Thuốc ức chế miễn dịch

nghiệm ñịnh lượng virus BK trong máu và

duy trì sau khi ra viện gồm: Tacrolimus

nước tiểu và sinh thiết thận ghép.

(Prograf), Mycophenolate mofetil (Cellcept) và
Prednisolon.

2015

sàng của bệnh nhân cải thiện rõ rệt, creatinine

Kết quả sinh thiết thận ghép cho thấy có
hình ảnh t ổn thương ống thận và mô kẽ, thâm

Bệnh nhân ñược theo dõi ñịnh kỳ hàng

nhập tế bào ñơn nhân mô kẽ. Không thấy có

tháng tại bệnh viện hữu nghị Việt ðức. Nồng

dấu hiệu tập trung tế bào viêm ở mao mạch

ñộ Tacrolimus nằm trong khoảng 8 - 10ng/ml.

quanh ống thận và ở ống thận, nhuộm hóa mô

Trong 3 tháng ñầu sau ghép, tình trạng lâm

miễn dịch với C4d âm tính.

TCNCYH 93 (1) - 2015

143


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC

E
Hình 1. Hình ảnh sinh thiết thận ghép
A. Ống thận và mô kẽ - nhuộm H&E; B. Ống thận và mô kẽ - nhuộm Trichrome; C. Cầu thận nhuộm H&E; D. Cầu thận - nhuộm Tric hrome; E. Nhuộm hóa mô miễn dịch anti - C4d.
Kết quả xét nghiệm t ìm virus BK bằng kỹ thuật real-time P CR tháng 9 năm 2013 cho thấy:
virus BK nước tiểu: 8,27x1010copies/ml; virus BK máu: 1,7 x 104 copies/ml.
Diễn biến lâm sàng về t ình trạng chức năng thận cho ñến thời ñiểm sinh thiết ñược trình bày
trên biểu ñồ 1.

Biểu ñồ 1. Chức năng thận và nồng ñộ thuốc thải ghép ñến thời ñiểm sinh thiết thận
Dựa trên các kết quả thu ñược, bệnh nhân ñược chẩn ñoán BKVAN. Liều thuốc ức chế miễn
dịch (t acrolimus, mycophenolate mofettil) ñược giảm dần, tuy nhiên chức năng thận không cải
thiện, creatinin tiếp tục tăng (biểu ñồ 1). Sau 1 tháng ñiều trị, tải lượng virus trong máu và nước

tiểu tăng lên (virus BK máu 1,27x106 copies/mL; virus BK niệu 1,64x1011 copies/mL).
Chúng t ôi quyết ñịnh thay ñổi thuốc ức chế miễn dịch, chuy ển sang sử dụng Cyclosporin A
liều thấp phối hợp với E verolimus. Diễn biến creatinine máu và nồng ñộ các thuốc ức chế miễn
dịch ñược trình bày ở biểu ñồ 2.
144

TCNCYH 93 (1) - 2015


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC

Biểu ñồ 2. Creatinin máu và nồng ñộ thuốc thải ghép
sau khi chuyển phác ñồ thuốc ức chế miễn dịch
Sau khi chuyển ñổi phác ñồ ñiều trị ức chế miễn ñịch, tải lượng virus BK trong máu có x u
hướng giảm dần, ñến tháng 2 năm 2014 tải lượng virus BK máu 5,52x105 copies/mL, còn trong
nước tiểu là 5,86x109 c opies/mL. Tuy nhiên, khá lâu sau ñó tình trạng chức năng t hận của bệnh
nhân mới có dấu hiệu ổn ñịnh trở lại và không thể hồi phục trở về t ình trạng ban ñầu ở thời ñiểm
ngay sau ghép.

III. BÀN LUẬN

với tác dụng ức chế miễn dịch mạnh hơ n các

Việt nam ñược chẩn ñoán xác ñịnh bị bệnh

thuốc thế hệ cũ. B ên cạnh ñó, sự xuất hiện

thận do nhiễm virus BK. Việc chẩn ñoán ban

tổn thương thận liên quan ñến virus BK rất

ñầu gặp nhiều khó khăn do biểu hiện lâm
sàng không ñặc hiệu, nghèo triệu c hứng. Nếu

thường xảy ra sau các ñợt ñiều trị thải ghép
cấp [4; 5]. ðiều này khiến các nhà lâm sàng e

bác sỹ lâm sàng không có c ách tiếp cận chẩn

ngại rằng hiện nay có thể các bệnh nhân

ñoán toàn diện sẽ ít khi nghĩ tới tình trạng

thường bị ức chế miễn dịch quá mức, do mối

bệnh lý này. Trước ñây, khi trong nước chưa

lo ngại bị thải ghép vẫn luôn ám ảnh cả bệnh

có phương tiện ñể ñịnh lượng virus BK và

nhân và nhân viên y tế, khiến ñôi khi người ta

chưa có kinh nghiệm lâm sàng ñể nhận ñịnh

quên mất một số nguy cơ khác.

tổn thương thận trên tiêu bản sinh thiết, chẩn
ñoán này thường bị bỏ sót.

2015

hiện c ác thuốc ức chế miễn dịch thế hệ mới,

ðây là ca bệnh nhân ghép thận ñầu tiên ở

Bệnh nhân có dấu hiệu rối loạn chức năng
thận ghép xuất hiện sau một ñợt nồng ñộ

Từ khi vấn ñề này ñược ghi nhận và chú ý,

thuốc ức chế miễn dịch trong máu dao ñộng ở

các nhóm nghiên cứu trên thế giới nhận thấy

mức cao hơn thông lệ. Tuy nhiên, do chưa có

tình trạng nhiễm virus BK gắn liền với sự xuất

phương tiện ñể sàng lọc và theo dõi hệ thống,

TCNCYH 93 (1) - 2015

145


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
phải ñến khi creatinine máu tăng ñáng kể

ra, kỹ thuật hóa mô miễn dịch/miễn dịch huỳ nh

bệnh nhận mới ñược sinh thiết thận. Ngay cả

quang với anti - SV40 hay hiển vi ñiện tử có

khi ñã sinh thiết, việc chẩn ñoán phân biệt

thể giúp khẳng ñịnh chẩn ñoán [4; 5; 6]. Với

giữa bệnh thận do virus BK hay thải ghép tế

xu hướng tìm kiếm thêm các kỹ thuật không

bào cấp ñôi khi cũng khó khăn, do tính chất
tổn thương mô kẽ thận khá giống nhau. Các

xâm lấn ñể chẩn ñoán sớm và chính xác
thương tổn, phân biệt các nguyên nhân gây

nhóm nghiên cứu c òn nhận thấy rằng có một

thương tổn mà vẫn ñảm bảo an toàn cho

mối liên quan nhất ñịnh giữa việc nhiễm virus

người bệnh, một số dấu ấn sinh học trong

BK và t ình trạng thải ghép cấp. V ì vậy, một số

nước tiểu ñang ñược nghiên cứu. Thông qua

bệnh nhân có ñáp ứng một phần với ñiều trị

việc ứng dụng công nghệ sinh học phân tử ñể

thải ghép cấp, tuy nhiên là ñáp ứng không bền

phân tích hệ prot ein trong nước tiểu, các

vững và chức năng thận có thể xấu ñi sau ñợt

nhóm nghiên cứu ñã phát hiện ñược các hình

ñiều trị ñó.

ảnh ñặc hiệu ñể chẩn ñoán phân biệt tổn

Khi các thương tổn ở t hận ghép ñã xuất

thương thận do virus BK và thải ghép c ấp [ 7],

hiện, khả năng hồi phục chức năng thận vô
cùng khó khăn. Do t ính chất nghiêm trọng c ủa

tuy nhiên kỹ thuật này chưa thể áp dụng rộng
rãi trong thực hành lâm sàng.

tình t rạng bệnh lý này, cách tiếp c ận xử trí ñối

Chiến lược ñiều trị nền tảng ñối với bệnh

với bệnh nhân ghép thận ñã có những thay

thận do virus BK hiện nay là giảm liều thuốc

ñổi ñáng kể. Người ta xác ñịnh nhóm bệnh

ức chế miễn dịch [3; 6]. Về khía c ạnh lâm

nhân có nguy cơ cao và chủ ñộng theo dõi ñể

sàng, ñiều này luôn ñặt bệnh nhân trước nguy

kịp thời phát hiện virus BK trước khi có dấu

cơ bị thải ghép. Nhóm nghiên cứu của Weiss

hiệu rối loạn chức năng thận trên lâm sàng,

AS nhận thấy, ñể bảo tồn chức năng thận

ñặc biệt là trong năm ñầu tiên sau ghép thận.

ghép, việc ngừng một loại thuốc ức chế miễn

Quy trình chẩn ñoán ñược nhiều trung tâm
hiện nay thực hiện bao gồm xét nghiệm nước

dịch (phác ñồ 2 thuốc) có vẻ c ó lợi hơn so với

tiểu ñể tìm “tế bào bẫy” (decoy cell) hoặc ñịnh

việc giảm liều và duy t rì phác ñồ 3 t huốc [ 3].
Hơn nữa, việc sử dụng Tacrolimus dườ ng

lượng virus BK trong nước tiểu và trong máu

như thường ñi kèm với tình trạng bệnh thận

bằng kỹ thuật P CR. Tuy nhiên, ñể chẩn ñoán

do virus BK hơn so với sử dụng Cyclosporin

chính x ác tổn thương thận do BK virus, vai

hay ức chế mTOR [8; 9]. ðể bảo tồn chức

trò quy ết ñịnh thuộc về mô bệnh học. Trên

năng thận ghép, cần ñiều chỉnh liều thuốc ức

tiêu bản sinh thiết thận, người ta quan sát

chế miễn dịch ñể làm giảm tải lượng virus và

thấy các t hể vùi của virus trong nhân tế bào

tránh sự xuất hiện các tổn thương sẹo hóa ở

biểu mô ống thận và c ầu t hận, và dấu hiệu

thận, tuy nhiên ñiều này có thể chỉ ñạt ñược ở

xâm nhiễm tế bào viêm ở mô kẽ thườ ng ñi

khoảng 20% số bệnh nhân [6].

kèm. Hình ảnh xâm nhiễm tế bào viêm ở mô
kẽ thận chính là dấu hiệu cũng có thể quan

Việc sử dụng các thuốc diệt virus ñặc hiệu
vẫn còn có kết quả chưa thực sự ổn ñịnh và

sát thấy ở bệnh nhân c ó thải ghép tế bào cấp

kèm theo nhiều tác dụng không mong muốn.

và gây nhầm lẫn. Cần có c huyên gia mô

Leflunomide có tác dụng chống viêm và ức

bệnh học ñược ñào t ạo tốt, có kinh nghiệm ñể

chế sự nhân bản virus nhưng có tính ñộc cho

có thể nhận diện ra các tổn thương thận do

gan và có thể gây giảm 3 dòng máu. Cidofovir

BK virus gây ra trên hiển vi quang học. Ngoài

là thuốc có t ác dụng diệt virus mạnh in vitro,

146

TCNCYH 93 (1) - 2015


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC

Lời cảm ơn

nhưng có tính ñộc ñối với thận cao. Cần theo
dõi sát t ình trạng chức năng thận khi sử dụng
Cidofovir và có thể phải giảm liều thuốc một
cách ñáng kể. Immunoglobulin tĩnh mạch
(IV IG) có thể giúp trung hòa kháng nguy ên
virus nhưng có thể có tác dụng ñiều biến miễn

Nhóm nghiên cứu trân trọng cảm ơn khoa
Thận - Lọc máu và khoa Giải phẫu bệnh ñã
giúp ñỡ chúng tôi trong việc phát hiện và chẩn
ñoán ca bệnh này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

dịch nhiều hơn, IV IG còn có t hể gây ra phản
ứng nặng, chi phí ñiều trị cũng rất cao. Bên
cạnh những tác dụng không mong muốn c ủa

1. Phuong-Thu Pham, Joanna Schaen-

các thuốc diệt virus, bằng c hứng về hiệu quả

man., Phuong-Chi Pham (2012). BK Virus

ñiều trị cũng chư a ñầy ñủ, mới chỉ có một số

Screening and Management Following Kidney

lượng hạn chế các trường hợp có kết quả

Trans plantation: An Update. J Transplant

ñiều trị khả quan và vẫn cần thêm các nghiên

Technol Res, 2, 3.

cứu quy mô lớn, trên một cỡ mẫu lớn hơn.
Bệnh nhân ñược giảm liều ức chế miễn
dịch và không ñược sử dụng thuốc diệt virus
do thuốc không sẵn có ở thị trường Việt Nam.
Tình trạng chức năng thận ghép của bệnh
nhân không ñược cải thiện rõ rệt, không hồi
phục về lại mức ban ñầumà chỉ giữ ñược ở
mức tương ñối ổn ñịnh trong thời gian sử
dụng phác ñồ thuốc mới. Do vậy, ở thời ñiểm
hiện tại chẩn ñoán sớm vẫn là yếu tố quyết
ñịnh t hành công trong việc bảo t ồn chức năng
thận ghép.

IV. KẾT LUẬN

tional, 69, 655 - 662.
3. Andrew S. Weiss, Jane Gralla, Larry
Chan et al (2008). Aggressive immunosuppression minimization reduces graft loss following diagnosis of BK virus -associated nephropathy: a comparison of two reduction strategies. CJASN, 3, 1813 - 1819.
4. Denise A. Boyum, RN,BS N, CCTC
(2004). BK virus in kidney transplant ation: a
case study. Progress in Transplantation, 14,
176 - 180.

Chẩn ñoán bệnh thận do virus BK vẫn còn

5. Hirsch HH, Brennan DC, Drachenberg

khó khăn trong ñiều kiện Việt Nam hiện nay vì

CB et al (2005). Polyomavirus-associated

thiếu các phương tiện chẩn ñoán, ñặc biệt là

nephropat hy in renal trans plant ation: interdis-

kháng thể ñặc hiệu ñể phát hiện virus trong

ciplinary

mô thận và chuyên gia mô bệnh học ở các cơ

Trans plantation, 79, 1277 - 1286.

sở ghép thận. Do chủ yếu dựa vào dấu hiệu
lâm sàng, bệnh nhân thường ñược phát hiện
muộn, khi c òn rất ít cơ hội bảo tồn ñược chức
năng thận ghép, ñặc biệt khi thuốc ñiều trị ñặc
hiệu chư a sẵn có ở Việt Nam. Cần xây dự ng

2015

2. S Hariharan (2006). BK virus nephritis
after renal transplantation. Kidney Interna-

analyses

and

recommendations.

6. Na simul Ahsan (2006). Polyomaviruses
and Human Diseases, edited by Eurek ah.com,
16, 213 - 227.
7. Timo Jahnukainen, David Malehorn,

quy trình sàng lọc và chẩn ñoán bệnh sớm ñể

Mai Sun et al (2006). Proteomic Analysis of

có chiến lược sử dụng thuốc ức chế miễn dịch

Urine in Kidney Transplant Patients with BK

phù hợp nhằm cải thiện chức năng thận ghép

Virus Nephropathy. J Am Soc Nephrol, 17,

dài hạn.

3248 - 3256.

TCNCYH 93 (1) - 2015

147


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
8. Acott PD, O’ Regan PA, Lee SH,

9. Hardinger KL., Koch MJ., Bohl DJ et

Crocker JF (2008). In vitro effect of cyc-

al (2011). Polyomavirus BK (BKV) replication

losporineA on primary and chronic BK polyo-

in renal tubular epithelial cells is inhibited by

mavitrus

mTOR inhibitors but activated by t acrolimus in

infection

in

Vero

Trans plInfect Dis, 10, 385 - 390.

E6

cells.

a pathway involving the FKBP12. Am J
Trans plant, 497.

Summary
BK VIRUS - ASSOCIATED NEPHROPATHY IN KIDNEY TRANSPLANT
RECIPIENT: A CASE REPORT
BK virus-associated nephropathy (BKVAN) is one of the major causes of allograft dys function
in kidney recipients. The diagnosis is principally based on renal allograft biopsy. However the
diagnosis can sometimes be difficult because of some similarities in pathological features of
BKVAN and cell-mediat ed ac ute rejection. We reported a cas e of BKVAN to illustrate again some
difficulties in making diagnosis of BKVAN. Due to the current limitation of available therapeutic
options for BKVAN in Vietnam, the condition must be timely identified in order to appropriately
adjust the immunosuppressant prescription. The close c ollaboration between clinician and
pathologist is crucial for ensuring accurate diagnosis and appropriate therapeutic approach.
Recent diagnostic and therapeutic recommendations have also been discussed.
Ket words: BK virus-a ssociated nephropathy, kidney transplantation

148

TCNCYH 93 (1) - 2015