nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và huyết học ở bệnh nhân sốt xuất huyết dengue tại bệnh viện xanh pôn năm 2011 – 2012

B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
***
ON TH HNG LIấN
NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG Và HUYếT HọC
ở BệNH NHÂN SốT XUấT HUYếT DENGUE
TạI BệNH VIệN XANH PÔN NĂM 2011-2012
KHểA LUN TT NGHIP BC S A KHOA
Khúa 2007 2013
H Ni 2013
1
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
***
ON TH HNG LIấN
NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG Và HUYếT HọC
ở BệNH NHÂN SốT XUấT HUYếT DENGUE
TạI BệNH VIệN XANH PÔN NĂM 2011-2012
Chuyờn ngnh: SINH Lí BNH
KHểA LUN TT NGHIP BC S A KHOA
Khúa 2007 2013
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. NGUYN THANH THY
H Ni 2013
2
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue (SD/SXHD) được phân loại quốc
tế theo ICD10 là A90 – A91. Bệnh xuất hiện ở nước ta từ những năm 1958, và
đã là nguyên nhân của nhiều vụ dịch lớn. SD/SXHD có mặt ở khắp mọi miền
của đất nước, đặc biệt là miền Nam; có thể mắc ở mọi lứa tuổi [3] [4]. Bệnh xảy
ra quanh năm, có thể gây dịch lớn với số mắc tới hàng trăm ngàn người và số

chết hàng trăm người trên địa bàn rộng. Vì thế, có thể gây quá tải bệnh viện, ảnh
hưởng nghiêm trọng đến an ninh xã hội và kinh tế của đất nước.
SD/SXHD là một bệnh truyền nhiễm cấp tính khá phổ biến ở các nước
nhiệt đới trong đó có Việt Nam. Bệnh do virus Dengue gây nên, và lây truyền
chủ yếu do muỗi Aedes aegypti. Virus Dengue có 4 typ huyết thanh: D1, D2,
D3, D4 [1] [16]. Virus truyền từ người bệnh sang người lành do muỗi đốt.
Bệnh đặc trưng bởi yếu tố dịch tễ của bệnh, với đặc điểm là sốt cao, các biểu
hiện xuất huyết và thoát huyết tương, có thể dẫn đến sốc giảm thể tích và rối
loạn đông máu. Nếu không được chẩn đoán sớm và xử trí kịp thời sẽ dẫn đến
tử vong [1] [4].
Bệnh cảnh lâm sàng của SD/SXHD rất phức tạp và đa dạng từ sốt đơn
thuần đến SXHD không sốc hay có sốc tùy theo tuổi, tình trạng bệnh lý sẵn
có, chủng loại virus. Diễn biến lâm sàng của bệnh những năm gần đây ngày
càng nặng, trong khi các biện pháp phòng bệnh có hiệu quả như vắc-xin
Dengue vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu. Việc chẩn đoán sớm dựa vào
huyết thanh chẩn đoán và điều trị vẫn còn nhiều khó khăn, đặc biệt là các cơ
sở y tế tuyến dưới. Việc hạ thấp tỷ lệ tử vong trong SXHD phụ thuộc vào việc
chẩn đoán sớm cũng như phát hiện sớm các rối loạn quá trình đông máu giúp
cho điều trị kịp thời tránh các biến chứng phức tạp [16] [26].
Ở Việt Nam, nhiều vụ dịch đã xảy ra và đặc biệt năm 2009 đã xảy ra vụ
dịch sốt xuất huyết Dengue lớn trong phạm vi toàn quốc [16]. Những năm gần
đây, do điều kiện thời tiết khí hậu thay đổi (nhiệt độ tăng, mưa nhiều, kéo dài
3
gây ngập lụt, sự thay đổi của typ virus huyết thanh) đã tạo điều kiện thuận lợi
để quần thể véc - tơ truyền bệnh phát triển và lây nhiễm [15]. Bệnh gặp chủ
yếu ở trẻ em, nhưng trong 2 năm gần đây các bệnh viện miền Bắc phải tiếp
nhận rất nhiều bệnh nhân cả người lớn và trẻ em với diễn biến phức tạp, các
triệu chứng lâm sàng đặc biệt là triệu chứng cận lâm sàng của bệnh cũng thấy
có nhiều khác biệt so với trẻ em.
Cho đến nay, có rất nhiều tác giả trong nước và nước ngoài nghiên cứu

về sinh bệnh học của SXHD ( Hansted. SB, Nath. B, Lê Đăng Hà, Bùi
Đại…). Trong sinh bệnh học của SXHD các tác giả thấy có biểu hiện tăng
tính thấm thành mạch làm cho huyết tương thoát ra ngoài thành mạch và hậu
quả là cô đặc máu, giảm thể tích lưu hành gây sốc nếu thoát huyết tương quá
lớn [3] [4] [23]. Ở nước ta có nhiều nghiên cứu về lâm sàng, huyết học ở bệnh
nhân SXHD, các tác giả có một số nhận xét về số lượng tiểu cầu giảm, giảm
thể tích máu tuần hoàn…. Tuy nhiên chưa có nhiều các nghiên cứu về rối loạn
đông máu của bệnh nhân SXHD. Vì thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài :
“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và huyết học ở bệnh nhân SXHD tại bệnh
viện Xanh Pôn năm 2011 – 2012”, với mục tiêu sau :
1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, tế bào máu và đông máu
trong sốt xuất huyết Dengue ở người lớn tại bệnh viện đa khoa Xanh
Pôn
2. Đánh giá mối liên quan giữa rối loạn đông máu và tình trạng xuất
huyết của bệnh nhân.
4
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương.
1.1.1. Dịch tễ.
Trên thế giới:
Sốt Dengue được biết đến cách đây 3 thế kỷ ở các khu vực có khí hậu
nhiệt đới, cận nhiệt đới, ôn đới. Dịch sốt Dengue đầu tiên được ghi nhận vào
năm 1635 ở những vùng Tây Ấn Độ thuộc Pháp. Những ghi nhận đầu tiên
về một căn bệnh với các triệu chứng được mô tả giống như bệnh SD/SXHD
vào năm 1779 tại Batavia (Indonesia) và tại Cairo (Ai Cập). Sau đó, sự lặp
lại của các vụ dịch tương tự đã xuất hiện ở nhiều nước nhiệt đới và cận
nhiệt đới [18] [29].
Tháng 5/1945 Alber Sabin đã phân lập được virus Dengue typ 1 và typ
2 từ những binh lính bị ốm tại Calcuta (Ấn Độ), New Guinea, Hawaii. Năm

1956, William Mc Hammon và cộng sự đã phân lập được 2 chủng virus tiếp
đó là Dengue typ 3 và Dengue typ 4 từ những trẻ em bị bệnh sốt xuất huyết
tại vụ dịch ở Manila năm 1956 [4] [23].
Trong suốt thời kỳ chiến tranh thế giới thứ 2 và sau đó cùng với sự phát
triển của giao thông vận tải cũng như tốc độ đô thị hóa, SD/SXHD tăng lên
không ngừng. Vecto chính là muỗi Aedes Aegypti đã xuất hiện trên toàn thế
giới từ vĩ tuyến 35
0
Bắc tới 35
0
Nam [4] [8].
Ngày nay, SD/SXHD đã trở thành vấn đề y tế cộng đồng quan trọng ở
các nước Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương [11].
5
Việt Nam.
Mùa hè 1958, lần đầu tiên một dịch nhỏ sốt xuất huyết tại Hà Nội trên
một số bệnh nhân ở bệnh viện Bạch Mai. Tại miền Nam Việt Nam, một vụ
dịch nhỏ được mô tả lần đầu tiên vào năm 1960 ở Cái Bè (Tiền Giang) với 50
bệnh nhân tử vong. Cũng trong năm đó, một vụ dịch Dengue cổ điển rất lớn
bùng ra ở miền Bắc, bắt đầu từ Hà Nội sau lan ra 29 tỉnh miền Bắc [3] [4].
Từ đó, SXHD tăng dần và lan rộng khắp cả nước, từ thành phố đông
dân lan về các thị trấn, nông thôn, ngay cả ở miền núi [12]; phát ra thành
những vụ dịch lớn dần, lúc đầu cách 5 – 6 năm, về sau nhanh hơn vào những
năm 1969, 1973, 1977, 1980, 1983, 1987, 1991, 1994, 1998… đặc biệt vụ
dịch năm 1998 đã xảy ra với quy mô lớn, có tới 230.920 người mắc và 377
người tử vong [4] [18].
Bệnh SD/SXHD ở Việt Nam phát triển theo mùa và cũng có sự khác
biệt giữa các vùng miền.
Ở miền Bắc, dịch bệnh thường phát triển mạnh nhất vào khoảng từ
tháng 6 đến tháng 11, đỉnh cao là vào tháng 7, 8, 9, 10 sau đó gián đoạn do

mùa đông lạnh. Còn ở các tỉnh phía Nam và miền Trung, dịch có thể xảy ra
quanh năm, đặc biệt là khu vực đồng bằng sông Cửu Long thường là điểm
nóng của các đợt dịch SXHD [15] [16].Tuy nhiên, 10 năm trở lại đây, dịch
xảy ra hàng năm ở hầu hết các tỉnh thành trong nước, không còn tuân thủ theo
quy luật 4 – 5 năm như trước kia. Theo thống kê của TCYTTG thì Việt Nam
là một trong những nước có số người mắc nhiều nhất trên thế giới và trong
khu vực Đông Nam Á [29].
Về tuổi mắc cũng có sự khác biệt giữa các miền liên quan đến mức độ
lưu hành cao hay thấp của các vùng. Ở miền Bắc, nơi bệnh lưu hành thấp hơn
thì tất cả lứa tuổi đều mắc bệnh nhưng ở miền Nam, nơi có bệnh lưu hành rất
cao thì phần lớn lứa tuổi mắc bệnh là trẻ em. Năm 1998, nhóm trẻ em dưới
6
15tuổi mắc bệnh SD/SXHD ở miền Bắc 20%, miền Nam chiếm 95,7%, miền
Trung chiếm 64,6%, Tây Nguyên chiếm 62,3 % [2] [4]. Tuy nhiên ở miền Nam,
số bệnh nhân trên 15 tuổi cũng có chiều hướng tăng hơn cùng với sự xuất hiện
của virus D3 được phân lập nhiều hơn trong các vụ dịch năm 1997, 1998 [3].
1.1.2. Virus gây bệnh
Hình 1.1: Virus Dengue
(Nguồn />Virus Dengue thuộc giống Flavivirus , thuộc họ Flaviviridae. Virus này
có hình cầu, đối xứng hình khối, kích thước nhỏ (50nm) mang một chuỗi
ARN và có 4 typ huyết thanh, có những kháng nguyên rất giống nhau có thể
gây phản ứng chéo một phần sau khi bị nhiễm 1 trong 4 typ và có những
kháng nguyên đặc hiệu cho riêng từng typ. Bệnh nhân khi mắc Dengue do typ
huyết thanh nào thì cơ thể chỉ có miễn dịch chắc chắn với typ huyết thanh đó
và không mắc lại nhưng không có miễn dịch chéo đối với các typ huyết thanh
khác. Virus có trong máu người bệnh trong thời gian bị sốt. Kháng nguyên
virus Dengue được tìm thấy ở đại thực bào, phổi, lách, tuyến ức, tế bào Kuffer
ở gan, tế bào monocyt ở tế bào máu ngoại biên [2] [4].
7
1.1.3. Vecto truyền bệnh

Hình 1.2. Muỗi Aedes aegypti
(Nguồn ground)
Virus Dengue truyền từ người bệnh sang người lành do muỗi Aedes
đốt, muỗi thuộc phân giống Stegomyia. Aedes aegypti là vecto gây dịch quan
trọng nhất còn các loài khác như Ae. Albopictus, Ae. Polynesiensis được xếp
vào vecto phụ [11] [14] . Muỗi thường sống ở nơi bùn lầy nước đọng trong
nhà hay ở lùm cây, ngọn cỏ.Sau khi hút máu người bệnh, muỗi Aedes aegypti
sẽ mang virus và truyền bệnh cho người khác, virus tiếp tục phát triển trong
ống tiêu hóa và tuyến nước bọt của muỗi, chờ cơ hội truyền bệnh cho người
khác. Muỗi Aedes không có khả năng bay xa, độ bay xa là 400m và độ cao
2m trở xuống. Bệnh SD/SXHD lan truyền không phụ thuộc độ bay xa của
muỗi mà trong những thời điểm có dịch, muỗi theo phương tiện giao thông
(xe chở hàng, xe khách) để di chuyển từ vùng này sang vùng khác và truyền
virus cho người [18][29].
Hình 1.3: Vector truyền bệnh trong SD/SXHD
8
1.1.4. Vật chủ
Virus Dengue gây nhiễm cho người và một số loài động vật linh trưởng.
Con người là vật chủ chính của virus và đồng thời cũng mang ý nghĩa dịch tễ học
rất quan trọng. Các chủng virus Dengue có thể phát triển tốt trong nuôi cấy mô
của côn trùng và tế bào động vật có vú [4] [7] [15] [29].
1.2. Đặc điểm sinh bệnh học và sinh lý bệnh.
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh của SD/SXHD.
Như chúng ta đã biết bệnh SD/SXHD có thể gây ra bởi bất cứ typ nào
trong 4 typ virus Dengue. Nhưng đến nay vẫn chưa biết rõ vì sao khi virus
vào cơ thể người ở cá thể này biểu hiện lâm sàng nhẹ còn ở cá thể kia biểu
hiện lâm sàng lại ồ ạt, đôi khi rất nặng và có thể dẫn đến tử vong. Ngày nay,
nhờ sự phát triển của khoa học kỹ thuật đặc biệt là ngành sinh học phân tử đã
có nhiều giả thuyết đưa ra:
Giả thuyết thứ nhất :

Tác giả Hammon đã đưa ra rằng : bệnh SXHD do cơ thể bị nhiễm đồng
thời 2 typ huyết thanh khác nhau của Dengue. Dựa vào nhận xét thấy hầu hết
trẻ bị sốt xuất huyết Dengue trong thời kỳ bình phục có hiệu giá kháng thể
cao trong huyết thanh, Hammon cho rằng có thể đó là kết quả của sự phối hợp
2 typ của virus gây nên.
Giả thuyết này phù hợp với bệnh SXHD có kháng thể cao ở vùng dịch
lưu hành mà thường xuyên có 4 typ của virus. Tuy nhiên, người ta chưa phân
lập được 2 typ của virus ở cùng một mẫu huyết thanh. Cho đến nay cũng chưa
có bằng chứng rõ ràng về nhiễm trùng đồng thời của 2 typ virus nên giả
thuyết này ít thuyết phục [2] [4].
Giả thuyết thứ 2
Tác giả Leon Rosen cho rằng nguyên nhân là do virus có độc lực mạnh.
Hầu hết các chủng virus có sự khác nhau về độc lực, dựa vào tính chất nội sinh
9
như khả năng nhân lên, ly giải tế bào sinh miễn dịch, tính độc mạnh phù hợp với
một số vụ dịch do typ 2 gây nên, có nhiều trường hợp nặng và tử vong cao. Tuy
nhiên ở các nước khác nhau các ca bệnh nặng không chỉ có ở typ 2 mà có ở cả 4
typ, vì thế giả thuyết này chưa giải thích được đầy đủ [4] [14].
Giả thuyết thứ 3
Là thuyết tái nhiễm virus tạo ra hiện tượng miễn dịch tăng cường do
Halstead đề ra vào giữa năm 1960. Đây là thuyết được nhiều người chấp nhận
nhất. Thông thường nếu bị nhiễm theo thứ tự typ Dengue 1/2, 3/2, 4/2 thì dễ
xuất hiện hiện tượng kháng thể tăng cường nhiễm trùng [3]. Nhiễm trùng thứ
phát với virus Dengue thứ 2 là nguyên nhân chủ yếu gây nên SXHD và hội
chứng sốc Dengue. Tác giả cho rằng, khi cơ thể bị nhiễm virus Dengue lần
thứ nhất sẽ xuất hiện kháng thể gồm IgM và IgG kháng virus Dengue, trong
đó IgM xuất hiện khi nhiễm trùng cấp tính rồi sau đó giảm dần và hết. Còn
IgG xuất hiện muộn và tồn tại suốt đời. Khi nhiễm virus Dengue lần thứ 2 với
typ huyết thanh khác sẽ có nguy cơ cao bị SD/SXHD hoặc hội chứng sốc
Dengue. Kháng thể kháng virus Dengue từ lần nhiễm trước không đủ để loại

trừ virus mà nó tạo thành phức hợp kháng nguyên – kháng thể. Kháng thể
tăng cường là kháng thể IgG. Phần Fc có receptor tiếp nhận với tế bào
monocyte, đặc biết là đại thực bào. Virus Dengue không bị tiêu diệt mà nó
xâm nhập và phát triển vào trong đại thực bào hay tế bào monocyte. Do
các đại thực bào một nhân có thể chuyển động nên chúng có thể làm lan
truyền nhiễm trùng, đồng thời cung cấp những chỗ thích hợp để virus
nhân lên. [2] [4] [23].
1.2.2. Sinh lý bệnh
Sau khi muỗi đốt, virus Dengue xâm nhập cơ thể, nằm trong các tế bào
đơn nhân lớn. Các đại thực bào này tập trung nhiều ở hạch bạch huyết khu
vực, trong các tế bào Kupffer, hạch bạch huyết và mảng Payer. Cơ thể xuất
10
hiện phản ứng chống lại các đại thực bào bị nhiễm virus, qua cơ chế kết hợp
kháng nguyên - kháng thể, kích thích quá trình hoạt hóa bổ thể. Quá trình này
giải phóng ra các chất trung gian gây viêm như protease, thành phần bổ thể
hoạt hóa C3a, C5a, IL – 2 và các cytokine khác. Từ đó dẫn đến 2 thay đổi
chính về mặt sinh lý bệnh [3] [7].
• Tăng tính thấm thành mạch:
Hiện tượng giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch làm thoát huyết
tương ra ngoài thành mạch. Giai đoạn này diễn ra trong thời gian ngắn chủ
yếu là thoát Albumin. Hiện tượng thoát dịch và huyết tương qua con đường
thành mạch ở giai đoạn cấp tính thấy tế bào nội mô bị sưng phồng, dãn nở hệ
lưới tương bào, ty lạp thể một vài chỗ người ta thấy các khe tế bào nội mô bị
giãn rộng nhưng không bị hoại tử. Tăng tính thấm thành mạch ở giai đoạn cấp
tính có biểu hiện thiếu oxy máu, hạ natri máu, pCO
2
máu hạ thấp do hiện
tượng dự trữ kiềm thấp, pH máu tăng dẫn tới tình trạng kiềm hô hấp, toan
chuyển hóa nhẹ…tăng tính thấm thành mạch, thoát huyết tương ra gian bào
dẫn tới hiện tượng cô đặc máu, giảm khối lượng tuần hoàn, suy tim xung

huyết. Nếu không điều trị, lượng huyết tương thoát ra >20% sẽ gây sốc hạ
huyết áp [1] [3] [14].
• Rối loạn quá trình đông máu
Do thay đổi tính thấm thành mạch, giảm tiểu cầu và rối loạn các yếu tố
đông máu dẫn tới nhiều kiểu xuất huyết. Có 2 cơ chế làm hạ tiểu cầu : giảm
chức năng của tiểu cầu và gia tăng sự phá hủy tiểu cầu trưởng thành. Trong
sốc Dengue kéo dài sẽ gây rối loạn đông máu nặng nề dẫn đến đông máu nội
quản rải rác gây ra xuất huyết nghiêm trọng. Đông máu rải rác nội mạch và
sốc là 2 quá trình tác động lẫn nhau [4] [7] [18] [23].
• Ngoài ra còn gây biến đổi nước và điện giải, các yếu tố đông máu, rối loạn
huyết học, huyết áp…
11
1.3. Lâm sàng và cận lâm sàng SD/SXHD.
Bệnh SXHD có biểu hiện lâm sàng đa dạng. Bệnh thường khởi phát
đột ngột và diễn biến qua 4 thời kỳ : thời kỳ ủ bệnh, thời kỳ khởi phát, thời kỳ
toàn phát và thời kỳ hồi phục. Bệnh có thể diễn biến nhanh từ sốt xuất huyết
Dengue không sốc sang sốt xuất huyết Dengue có sốc [1] [3].
Nhiễm vi rút Dengue có thể gây ra 3 bệnh cảnh .
 Sốt Dengue hay Dengue cổ điển.
 Sốt xuất huyết Dengue.
 Sốt đơn thuần.
1.3.1.Sốt Dengue.
Sốt cao 39 – 40
0
C trong vòng 3 – 7 ngày kèm theo :
• Nhức hốc mắt, xung huyết củng mạc mắt.
• Đau cơ khớp, mệt mỏi, chán ăn.
• Sưng hạch bạch huyết.
• Phát ban ngoài da dạng sởi.
• Đôi khi xuất huyết da, niêm mạc, rất hiếm xuất huyết nặng và tử vong.

• Xét nghiệm bạch cầu bình thường hoặc hơi hạ.
• Hematocrit bình thường.
• Số lượng tiểu cầu bình thường đôi khi hơi hạ [2] [3].
1.3.2. Dengue xuất huyết.
1.3.2.1. Dengue xuất huyết không sốc
Hội chứng nhiễm trùng: [16].
• Sốt cao đột ngột 39 – 40
0
C, từ 2 – 7 ngày, đôi khi đến 10 ngày kèm theo các
triệu chứng sau :
• Mệt mỏi, chán ăn, đôi khi nôn.
• Đau thượng vị hay hạ sườn phải, gan to
• Xung huyết da, phát ban
12
Hội chứng thần kinh [4].
• Đau mỏi cơ khớp, nhức đầu, đau quanh hố mắt
• Trẻ nhỏ đôi khi có sốt cao, co giật, hốt hoảng
• Không có biểu hiện màng não
Hội chứng xuất huyết: Thường xuất hiện vào ngày thứ 2 của bệnh với
• Dây thắt dương tính hay xuất huyết tự nhiên, xuất huyết nơi tiêm truyền, bầm
tím nơi tiêm…
• Xuất huyết dưới da : dưới các dạng chấm, nốt, hoặc mảng xuất huyết bầm tím
xuất hiện tự nhiên, căng da không mất. Vị trí thường thấy ở lưng, mặt trước
hai cẳng chân và mặt trong hai cánh tay, đùi.
• Niêm mạc: chảy máu mũi, chảy máu chân răng, tiểu ra máu.
• Xuất huyết nội tạng : nôn ra máu, đại tiện ra máu, rong kinh. Khi có xuất
huyết tiêu hóa, bệnh thường diễn biến nặng [5] [12]
Biểu hiện của thoát huyết tương : thường xuất hiện từ ngày thứ 3 đến
ngày thứ 7 của sốt, kéo dài khoảng 24 giờ – 48 giờ : tràn dịch màng phổi và
mô kẽ, tràn dịch màng bụng, nề mi mắt. Khoảng 50% số bệnh nhân có biểu

hiện gan to, đôi khi có đau [1].
Biểu hiện suy tạng : một số trường hợp có biểu hiện suy tạng như viêm
gan nặng, suy thận cấp, viêm não, viêm cơ tim. Biểu hiện suy tạng có thể
cũng gặp trong sốt xuất huyết Dengue không sốc, và không có dấu hiệu thoát
huyết tương [4] [10].
Xét nghiệm
• Tiểu cầu giảm <100 G/L
• Hematocrit tăng cao >20% so với bình thường
• Bạch cầu bình thường hay hạ.
1.3.2.2. Dengue xuất huyết có sốc :
Bệnh có thể chỉ biểu hiện của SXHD, nhưng có thể chuyển thành sốt
xuất huyết Dengue có sốc, thậm chí một bệnh nhân vừa có sốc kết hợp với
13
suy tạng. Vì thế, khi chẩn đoán SXHD cần phải theo dõi sốc là biến chứng
nặng, dễ dẫn tới tử vong. Cần phải thường xuyên theo dõi mạch, huyết áp,
nhiệt độ, số lượng nước tiểu, hematocrit. Sốc thường xảy ra vào ngày thứ 3
đến ngày thứ 6 của bệnh [2] [16].
Dấu hiệu tiền sốc : Bao gồm các triệu chứng lâm sàng của SXHD, kèm
theo các triệu chứng sau (WHO 1980)
• Vật vã, lơ mơ
• Đau bụng
• Da xung huyết, chân tay lạnh
• Tiểu ít
Xét nghiệm máu
• Hematocrit tăng rất cao
• Tiểu cầu giảm nhanh chóng.
Hội chứng sốc (thường xảy ra vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 6 của bệnh )
• Vật vã, bứt rứt, hoặc li bì.
• Nhiệt độ hạ đột ngột, lạnh đầu chi, da lạnh tím tái
• Đau bụng cấp

• Mạch nhanh, nhỏ hoặc mất
• Huyết áp kẹt (hiệu số huyết áp tối đa và tối thiểu là 20 mmHg), tụt ( dưới mức
sinh lý của lứa tuổi) hoặc không đo được huyết áp
• Lượng nước tiểu ít.
Nếu không xử trí kịp thời, sốc diễn biến nhanh với tụt huyết áp, mạch
nhanh, nhỏ, khó bắt, bệnh nhân có thể rơi vào trạng thái hôn mê. Thời gian
sốc thường ngắn và bệnh nhân có thể tử vong trong vòng 12giờ – 24giờ.
Không xử trí nhanh chóng thì sốc kéo dài sẽ dẫn đến toan chuyển hóa, nặng
14
hơn có thể đông máu nội mạc rải rác gây xuất huyết trầm trọng ở tiêu hóa,
xuất huyết não và các cơ quan khác [15] [18].
1.3.3. Xét nghiệm chẩn đoán sự có mặt của virus.
1.3.3.1. Phân lập virus [6]
• Mục đích : xác định chính xác typ virus Dengue gây dịch
• Bệnh phẩm : huyết thanh trong 3 ngày đầu, mô gan, lách, hạch, tuyến ức.
• Nuôi cấy trên tế bào muỗi C6 – 36
• Xác định typ dựa vào miễn dịch huỳnh quang gián tiếp, sử dụng kháng
thể đơn dòng.
1.3.3.2. Huyết thanh chẩn đoán :Tìm kháng thể IgM và IgG kháng virus
Dengue [4][18].
• Phản ứng ngăn ngưng kết hồng cầu (HI) : Là phản ứng lý tưởng cho giám sát
dịch tễ huyết thanh học, độ nhạy cao, dễ thực hiện, chỉ cần ít dụng cụ, đáng
tin cậy. Là phản ứng tốt nhất xác định phần lớn Flavivirus, đã được chuẩn
hóa.
• Phản ứng kết hợp bổ thể (CF) : Đặc hiệu hơn, khó thực hiện hơn, lâu hơn, ít
được sử dụng rộng rãi, đòi hỏi kỹ thuật viên có trình độ.
• Phản ứng trung hòa : nhạy cảm và đặc hiệu nhất, phát hiện được nhiễm virus
trước đó (hồi cứu), đắt và tốn thời gian.
• Miễn dịch gắn men phát hiện IgM (ELISA) : Để chẩn đoán nhiễm Dengue
cấp tính. Xét nghiệm thường dương tính từ ngày thứ 5, kể từ khi sốt. Đây là

phản ứng mới, đơn giản, nhanh, chỉ cần 1 mẫu huyết thanh, xét nghiệm nhiều
mẫu cùng lúc. Độ nhạy kém hơn HI
• Xét nghiệm nhanh : Cho kết quả nhanh trong vòng 30 phút 3 giờ. Tìm kháng
thể IgM, IgG hoặc tìm kháng nguyên NS1
 Tìm kháng nguyên NS1 trong 5 ngày đầu của bệnh
 Tìm kháng thể IgM từ ngày thứ 5 trở đi
15
• Một số phương pháp mới : PCR, mảnh lai ghép, hóa mô miễn dịch, RT- PCR.
Xét nghiệm PCR, phân lập virus : lấy máu trong giai đoạn sốt, tốt nhất trong 4
ngày đầu của sốt.
1.4. Một số đặc điểm về quá trình đông máu.
1.4.1. Cơ chế đông máu.
Đông máu là một quá trình trong đó một số máu từ thể lỏng biến thành
thể đặc (cục đông) do sự chuyển Fibrinogen, một protein hòa tan của huyết
tương thành các sợi Fibrin không hòa tan dưới tác dụng của thrombin. Các sợi
Fibrin kết lại với nhau thành một mạng lưới giam giữ các tế bào máu và huyết
tương tạo ra cục máu đông. Đông máu huyết tương là một chuỗi các phản ứng
hóa học của các yếu tố đông máu có trong huyết tương, các mô tổn thương và
tiểu cầu [10] [17].
1.4.1.1. Các yếu tố đông máu
Hầu hết các yếu tố đông máu có trong huyết tương dưới dạng tiền chất
không hoạt động. Một khi được hoạt hóa nó sẽ đóng vai trò của một
enzyme xúc tác cho sự hoạt hóa của yếu tố đông máu khác làm cho các
phản ứng của đông máu xảy ra theo kiểu dây chuyền cho đến khi mạng
lưới Fibrin được tạo ra [10].
1.4.1.2. Các giai đoạn của quá trình đông máu.
Các chuỗi phản ứng hóa học của đông máu được chia thành 3 giai đoạn
Giai đoạn tạo thành protrombinase (cũng được gọi là tromboplastin hoạt
động hoặc yếu tố chuyển protrombin): giai đoạn này bắt đầu khi máu tiếp xúc
với mô tổn thương(con đường ngoại sinh) hoặc được khởi động khi tiếp xúc

với mô tổn thương(con đường nội sinh) [10].
- Đông máu ngoại sinh: khi máu tiếp xúc với mô tổn thương, yếu tố III của mô
được giải phóng ra sẽ tương tác với yếu tố VII có trong huyết tương và ion
16
calci tạo thành một tác nhân hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X hoạt hóa (Xh)với sự
có mặt của ion Calci, tương tác với yếu tố V trên các hạt mixen phospholipid
của mô tạo ra phức hợp protrombinase.
- Đông máu nội sinh: có thể xảy ra ở bên trong hoặc bên ngoài cơ thể với bước
đầu tiên là sự hoạt hóa của yếu tố XII. Yếu tố XIIh xúc tác cho sự hoạt hóa
của yếu tố XI. Với sự có mặt của ion calci, yếu tố XIh sẽ hoạt hóa yếu tố IX.
Yếu tố IXh tương tác với yếu tố VIIIh trên bề mặt các hạt mixen phospholipid
của tiểu cầu, với sự có mặt của ion calci tạo ra một phức hợp enzyme để hoạt
hóa yếu tố X. Yếu tố Xh, với sự có mặt của ion calci tương tác với yếu tố V
trên bề mặt các hạt mixen phospholipid tiểu cầu tạo ra phức hợp
protrombinase.
- Mối liên quan giữa đông máu nội sinh và đông máu ngoại sinh:
 Khi mạch máu bị tổn thương, đông máu được khởi động đồng thời bởi cả hai
con đường: tromboplastin của mô khởi động con đường ngoại sinh trong khi
sự tiếp xúc của yếu tố XII và tiểu cầu với các sợi collagen của thành mạch
khởi động con đường nội sinh
 Mối liên quan giữa hai con đường thể hiện ở tác dụng của trombin làm hoạt
hóa các yếu tố trong cơ chế nội sinh. Khi trombin hoạt hóa yếu tố VIII nó
cũng tác dụng trực tiếp lên tiểu cầu làm cho tiểu cầu kết tụ với nhau và giải
phóng ra các hạt chứa những yếu tố gây đông ở dạng chưa hoạt động. Như
vậy sự khởi động của con đường đông máu ngoại sinh cũng gây hoạt hóa con
đường nội sinh
 Sự khác nhau quan trọng giữa hai con đường là ở chỗ con đường ngoại sinh
một khi được phát động có bản chất bùng nổ, tốc độ của phản ứng đông máu
chỉ bị giới hạn bởi lượng tromboplastin của mô do các mô tổn thương giải
phóng và bởi số lượng của các yếu tố X, VII, V trong máu. Trong khi con

đường nội sinh diễn ra với tốc độ chậm hơn rất nhiều.
17
Giai đoạn chuyển protrombin thành trombin.
Trombin là một globulin có trong huyết tương và do gan sản xuất. Nó
là tiền chất không hoạt động của một enzyme tiêu protein rất mạnh là
trombin. Lúc đầu, sự chuyển protrombin xảy ra rất chậm để tạo ra một lượng
trombin cần cho máu đông. Sau đó, trombin sẽ làm tăng tốc độ của quá trình
tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hóa yếu tố V và yếu tố VIII. Yếu tố VIIIh là
thành phần của phức hợp enzyme hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố Vh là thành phần
của protrombinase. Như vậy cả hai yếu tố này góp phần làm tăng quá trình
chuyển protrombin thành trombin. Trombin cũng hoạt hóa yếu tố XIII để ổn
định mạng lưới Fibrin [10] [17].
Giai đoạn chuyển Fibrinogen thành Fibrin.
Fibrinogen là một protein hòa tan trong huyết tương, do gan sản xuất.
Trombin chuyển fibrinogen thành sợi fibrin đơn phân. Sau đó các fibrin đơn
phân tự trùng hợp hóa tạo thành mạng fibrin không hòa tan. Trombin cũng
hoạt hóa yếu tố XIII. Yếu tố XIIIh, với sự có mặt của ion calci làm mạng lưới
Fibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hóa trị giữa các sợi Fibrin.
Gần đây một số tác giả nói đến vai trò của hồng cầu tham gia quá trình
đông máu, trong hồng cầu cũng có những yếu tố như: thromboplastin của
hồng cầu, kháng heparin, kháng thromboplastin, kháng Fibrinolyzin… vấn đề
này hiện đang nghiên cứu nhiều [10] [13].
1.4.2. Các xét nghiệm đông máu [10][13].
1.4.2.1. Thời gian chảy máu.
- Nguyên lý: khi mạch máu bị tổn thương, máu sẽ thoát ra ngoài đồng
thời hệ thống cầm máu bắt đầu hoạt động. Hoạt động cầm máu gồm vai trò
của thành mạch và của tiểu cầu. Chất lượng của hoạt động này không tốt sẽ
làm cho thời gian để cầm máu dài hơn. Thời gian chảy máu là thời gian từ khi
bắt đầu rạch vào da và máu chảy ra cho đến khi hết chảy máu
18

- Bình thường từ 2 phút đến 4 phút. Thời gian chảy máu kéo dài thể
hiện các tổn thương của thành mạch máu và nhất là các thiếu hụt về số lượng
và chất lượng tiểu cầu.
1.4.2.2. Thời gian máu đông.
- Nguyên lý: máu ra khỏi mạch máu sẽ tiếp xúc với yếu tố không nội
mạc, và quá trình đông máu được phát động bằng việc hoạt hóa yếu tố tiếp
xúc(nội sinh). Thời gian máu đông là thời gian tính từ khi máu lấy ra khỏi cơ
thể (không có chống đông) cho đến khi máu đông hoàn toàn, nghĩa là xuất
hiện sợi huyết trên giọt máu.
- Thời gian máu đông bình thường là 8 – 12 phút. Thời gian máu đông
kéo dài thể hiện của rối loạn đông máu, có thể do giảm yếu tố hay có yếu tố
ức chế đông máu.
1.4.2.3. Thời gian Howell (thời gian phục hồi canxi)
- Nguyên lý: máu ra khỏi mạch máu sẽ bị đông lại. Quá trình đông
máu là một loạt các phản ứng liên tiếp,nếu không có canxi thì quá trình phản
ứng dừng lại và không tạo nên Fibrin là sản phẩm cuối cùng được. Thời gian
Howell còn gọi là thời gian phục hồi canxi là thời gian từ khi cho canxi vào
huyết tương chống đông bằng citrate cho đến khi cục đông được hình thành.
- Thời gian Howell bình thường kéo dài từ 1 phút 30 giây đến 2 phút 15
giây. Thời gian Howell kéo dài có thể do thiếu hụt yếu tố đông máu đường nội
sinh (thường nhất là yếu tố VIII, yếu tố IX) hoặc một số chất ức chế đông
máu(ức chế đường nội sinh)
1.4.2.4. Xét nghiệm thời gian prothrombin (thời gian Quick, PT)
- Nguyên lý: máu ra khỏi mạch, máu sẽ bị đông cũng có thể theo con
đường ngoại sinh. Khi cho thừa thromboplastin và canxi vào máu chống đông
bằng citrate thì con đường đông máu ngoại sinh được thực hiện ồ ạt. Đo thời
gian từ khi bổ sung canxi và nhiều thromboplastin đến lúc máu (huyết tương)
19
đông lại (đó là thời gian prothrombin) để phản ánh các yếu tố đông máu tạo
nên Prothrombin(phức hệ prothrombin). Đó là các yếu tố đông máu theo

đường ngoại sinh (yếu tố II, V, VII, X)
- Tỷ lệ Prothrombin bình thường là 70 – 140%, nó phản ánh tình trạng
của phức hệ Prothrombin
1.4.2.5. Thời gian Cephalin kaolin (TCA)
- Nguyên lý: thời gian phục hồi calci của huyết tương citrate hóa sau
khi ủ với một lượng thừa kaolin(hoạt hóa yếu tố tiếp xúc) và Cephalin(thay
thế yếu tố 3 tiểu cầu) giúp đánh giá chính xác các yếu tố khác của đường đông
máu nội sinh.
- TCA thường thay đổi từ 30 -50 giây tùy loại cephalin – kaolin, tùy kỹ
thuật và điều kiện kỹ thuật mà từng phòng xét nghiệm sử dụng.
1.4.2.6. Thời gian thrombin (TT)
- Nguyên lý:đông máu huyết tương dù nội sinh hay ngoại sinh đều tạo
ra thromboplastin để chuyển prothrombin thành thrombin. Khi có thrombin
thì fibrinogen sẽ chuyển thành fibrin để tạo cục máu đông. Thời gian
thrombin là thời gian đông khi cho thrombin vào huyết tương. Mục đích của
xét nghiệm là đánh giá Fibrinogen – yếu tố cuối cùng của đông máu.
- TT thường <25s. Khi TT >25s gọi là TT kéo dài.
1.4.2.7. Dấu hiệu dây thắt
- Nguyên lý: để kiểm tra sức bền của mạch máu, đặc biệt các mạch
máu nhỏ, dưới da, người ta tạo ra một áp lực của máu tác động lên mạch bằng
cách ngăn cản máu trở về để tăng khối lượng máu cục bộ trong lòng mạch
- Kết quả dương tính thể hiện bằng các nốt xuất huyết dưới vùng garo
nói lên mạch dễ vỡ, dễ bị tổn thương, qua đó phản ánh chất lượng mạch máu
hay số lượng và chất lượng tiểu cầu.
20
1.5. Tình hình nghiên cứu trong nước và trên thế giới
Trước năm 1945, các nghiên cứu về SXHD chủ yếu về các triệu chứng
lâm sàng như sốt, xuất huyết, đau đầu, đau mình, đau cơ xương khớp; đặc biệt
là các biểu hiện về sốt và xuất huyết. Bệnh được biết đến cách đây 3 thế kỷ.
Dịch sốt Dengue được ghi nhận đầu tiên vào năm 1635 ở những vùng Tây Ấn

Độ thuộc Pháp. Những ghi nhận đầu tiên về một căn bệnh với các triệu chứng
được mô tả giống như SXHD vào năm 1779 tại Indonesia và tại Cairo (Ai
Cập) [18] [29].
Từ năm 1945, các tác giả đã xác định được virus gây nên bệnh. Tháng
5/1945 Alber Sabin đã phân lập được virus Dengue typ 1 và typ 2. Vào năm
1956, William Mc Hammon và cộng sự đã phân lập được 2 chủng virus tiếp
đó là Dengue typ 3 và Dengue typ 4 [4][22][23]
Sau đó, cùng với sự phát triển của xã hội, tốc độ đô thị hóa và sự tăng
lên không ngừng của SXHD trong đó có Việt nam đã có nhiều nghiên cứu
trong nước và trên thế giới quan tâm đến các biến đổi trong sinh lý bệnh, cận
lâm sàng trong đó có cô đặc máu và giảm tiểu cầu.
Năm 1985,nghiên cứu của Nguyễn Thị Vinh Hà, Đỗ Trung Phấn nhận
thấy bạch cầu giảm dưới 5G/l chiếm 52,9%; từ 5,1-9 G/l chiếm 47,1% [6].
Năm 1987 tác giả Bùi Đại và cộng sự khi nghiên cứu 1476 trường hợp
SXHD vào viện từ 1983-1987 tại viện Y học lâm sàng các bệnh nhiệt đới
nhận thấy tiểu cầu giảm rõ rệt (<70G/l) gặp 24,79% trong nhóm sốc và chỉ
gặp 5,92% ở nhóm không sốc. Cũng trong nghiên cứu này tác giả nhận thấy
tiểu cầu thường bắt đầu giảm vào ngày thứ 2 của bệnh và có thể kéo dài tới
ngày thứ 8 [2]
Năm 1989 tác giả Halstead nghiên cứu cho thấy SXHD đặc trưng là
thời gian máu chảy kéo dài, giai đoạn 1 của thời gian prothrombin kéo dài vừa
phải, thời gian thromboplastin từng phần kéo dài [23].
21
Năm 1997, theo báo cáo của WHO thì PT kéo dài trong 1/3-1/2 các
trường hợp [28] [29].
Gần đây, các nghiên cứu về cận lâm sàng của SXHD và mối liên quan
giữa sự thay đổi cận lâm sàng với biểu hiện xuất huyết ngày càng được quan
tâm nhằm giúp cho việc chẩn đoán và điều trị sớm ngay từ những ngày đầu
tránh được các biểu hiện xuất huyết nội tạng nặng nề.
Năm 1994, tác giả Nguyễn Hồng Hà nhận thấy có những trường hợp

tiểu cầu giảm nhẹ hoặc bình thường vẫn có thể xuất huyết nặng và sốc vì
ngoài yếu tố tiểu cầu xuất hiện còn liên quan đến hiện tượng giảm các yếu tố
đông máu như yếu tố II, V, VII, IX.[5]
Theo Đỗ Văn Bình (1997) khi nghiên cứu 240 bệnh nhân Dengue xuất
huyết thấy tiểu cầu <100G/l gặp ở 24,58%. Hematocrit tăng cao từ 48% trở
lên ở 22,5% bệnh nhân.[1]
Trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thanh Thúy (2012) cho thấy số
lượng tiểu cầu càng giảm, đặc biệt dưới 50G/l thì tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa
càng tăng lên [19].
22
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Địa điểm và thời gian.
Bệnh nhân nhập viện khoa nội II bệnh viên đa khoa Xanh Pôn từ tháng
1 năm 2011 đến tháng 12 năm 2012.
2.2. Đối tượng nghiên cứu.
2.2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
2.2.1.2. Lâm sàng. Có biểu hiện lâm sàng của SXHD như :
• Sốt cao cấp tính trong 2 -7 ngày
• Đau cơ, khớp;xung huyết da và củng mạc mắt.
• Biểu hiện xuất huyết : dấu hiệu dây thắt dương tính, chấm xuất huyết dưới da,
chảy máu cam, chảy máu chân răng, rong kinh, nôn máu…
2.2.1.3. Xét nghiệm.
Được chẩn đoán xác định bằng huyết thanh chẩn đoán Dengue ELISA
IgM (+).
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ.
• Bệnh nhân chẩn đoán SXHD nhưng huyết thanh chẩn đoán Dengue âm tính
hoặc không thực hiện được
• Trẻ em < 16 tuổi
• Các bệnh mãn tính kèm theo: tăng huyết áp, đái tháo đường, HIV…

2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu thời gian từ tháng 1 năm 2011 đến tháng 12 năm 2012.
23
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.
Áp dụng công thức tìm cỡ mẫu :
( ) ( )
2
2
1.2/
δ
α
ppt
n
−
=
Trong đó: n: cỡ mẫu nghiên cứu
α : mức ý nghĩa thống kê, α=0,05 =>t(α/2) =1,96
p: tỷ lệ mắc bệnh trong năm 2011.
δ : mức độ chính xác mong muốn, lấy δ=0,1
Dựa theo thống kê của viện vệ sinh dịch tễ trung ương cho biết trong
năm 2011, khu vực miền Bắc có số mắc là 0,54%. Khi đó lấy p=0,54.
Vậy n =95. Trong nghiên cứu này chúng tôi lấy cỡ mẫu là 99 bệnh nhân đã
được chẩn đoán và điều trị tại khoa nội II bệnh viện đa khoa Xanh Pôn.
2.3.3. Tiến hành nghiên cứu.
Nghiên cứu hồ sơ bệnh án hồi cứu.
Các chỉ số nghiên cứu
Hành chính.
Tuổi, giới Địa dư
Nhập viện ngày thứ mấy của bệnhSố ngày nằm viện.

Lý do vào viện.
Các triệu chứng lâm sàng.
Sốt: thời gian sốt
< 5 ngày5 – 7 ngày>7 ngày
Đặc điểm xuất huyết: chia 4 mức độ.
• Không xuất huyết tự nhiên, chỉ có dấu hiệu dây thắt dương tính.
• Xuất huyết dưới da: chấm, nốt, mảng xuất huyết
• Xuất huyết niêm mạc: chảy máu cam, chảy máu chân răng
• Xuất huyết nội tạng: ho máu, nôn máu, đi ngoài phân đen, đái máu, rong kinh…
Biểu hiện tiêu hóa
24
Tiêu chảyBuồn nôn, nônĐau vùng gan, gan toBụng chướng
Triệu chứng thần kinh
Đau đầuĐau cơ xương khớp.Co giậtVật vã li bìHôn mê
Các dấu hiệu khác:
Hạch toPhổi có rale, hội chứng ba giảm đáy phổi.
Bụng có dịch.Đau họng,ho.Lách to.
c/ Các xét nghiệm đánh giá
Công thức máu:
Tiểu cầu
Bình thường: 150 – 300 G/l Giảm nhẹ : 100 – 150 G/l
Giảm trung bình: 50 – 100 G/l Giảm nặng: <50 G/l
Hematocrit
Bình thường : 38% - 42%Giảm : <35%Tăng : >45%
Hồng cầu
Bình thường: 4,04 – 5,2 G/l
Bạch cầu
Bình thường: 4 – 10 G/lGiảm : <4 G/lTăng : >15 G/l.
Xét nghiệm đông máu
PT :

Bình thường : 70 – 140%
Giảm nặng : < 30Giảm trung bình : 30 – 50Giảm nhẹ : 50 – 70
TCA :
Bình thường : <50s Tăng nhiều: >70 Tăng nhẹ : 50 – 70
TT
Bình thường: < 25sTăng nhẹ : 25 – 35 Tăng nhiều : > 35
2.3.4. Xử lý số liệu
25