Nghiên cứu xây dựng mô hình sàng lọc ảo các chất có hoạt tính ức chế HER2

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH SÀNG LỌC ẢO CÁC CHẤT
CÓ HOẠT TÍNH ỨC CHẾ HER2
Lê Minh Trí*, Chương Hòa Thuận*, Thái Khắc Minh*

TÓMTẮT
Mở đầu: Việc điều trị ung thư vú di căn trở nên khó khăn hơn khi các tế bào ung thư biểu hiện thụ thể
yếu tố tăng trưởng thượng bì 2 (HER2) trên bề mặt. Hiện nay, FDA chỉ mới cấp phép cho một loại thuốc ức
chế HER2 dùng để điều trị ung thư vú HER2 dương tính là lapatinib. Tuy nhiên nhiều dòng tế bào ung
thư đã học được cách đề kháng với lapatinib. Do đó, việc tìm ra các thuốc ức chế HER2 thì cần thiết.
Mục tiêu: Trong nghiên cứu này, hai phương pháp sàng lọc ảo là mô hình mô tả phân tử docking và
3D-pharmacophore đã được sử dụng để sàng lọc các chất ức chế HER2 mới.
Đối tượng -Phương pháp nghiên cứu: Phần kinase của HER2 chứa một túi gắn kết với ATP và đây
là vị trí tác động của các chất ức chế HER2. Trong nghiên cứu này, mô hình sàng lọc ảo được xây dựng dựa
trên cấu trúc của các chất ức chế cạnh tranh với ATP và cấu trúc tinh thể đồng kết tinh của phần kinase
HER2 với một chất ức chế. Phần mềm MOE được dùng để xây dựng mô hình 3D- pharmacophore của các
chất ức chế HER2. Mô hình mô tả phân tử docking được thực hiện trên phần kinase của HER2 (mã PDB:
3RCD) bằng phần mềm FlexX/LeadIT.
Kết quả: Mô hình 3D-pharmacophore xây dựng từ 6 chất đã đưa vào thử nghiệm lâm sàng gồm năm
điểm là một trung tâm nhận liên kết hydro (F1: Acc2), hai trung tâm kỵ nước (F2: Hyd và F4: Hyd) và một
trung tâm vòng thơm/vòng liên hợp π (F3:Aro|PiR và F5:Aro|PiR). Các điểm thơm và kỵ nước trong mô
hình này thì phù hợp với nghiên cứu SAR của các chất ức chế HER2. Mô hình mô tả phân tử docking trên
protein HER2 đã chỉ ra được điểm số docking lý tưởng là từ 18,5 đến 30,5 kJ.mol-1. Ứng dụng mô hình
trong sàng lọc các chất trong thư viện TCM đã xác định được môt số chất có hoạt tính ức chế HER2 dự
đoán cao. 59 chất thỏa mô hình sẽ được đề nghị thử hoạt tính sinh học để thẩm định mô hình sàng lọc.
Kết luận: Sự kết hợp của hai phương pháp sàng lọc gồm mô hình mô tả phân tử docking và mô hình
3D-pharmacophore trên protein HER2 giúp cho việc chọn lọc các chất có tiềm năng ức chế HER2 tốt. Kết
quả của nghiên cứu này có thể dung để tìm ra các chất khởi nguồn mới

Từ khóa: 3D-Pharmacophore, Docking, HER2, Kinase, Lapatinib, Ung thư vú di căn

ABSTRACT
VIRTUAL SCREENING FOR IDENTIFICATION OF HER2 INHIBITORS
Le Minh Tri, Chuong Hoa Thuan, Thai Khac Minh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 346 – 353
Background: The treatment of metastatic breast cancer is more difficult when the breast cancer cells
express human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) on the surface. Currently, the FDA approved
only one small-molecule HER2 inhibitor whose name is lapatinib to treat HER2- positive metastatic breast
cancer. However, many breast cancer cell lines learned how to resist lapatinib. Therefore, it is necessary to
discover new HER2 inhibitors.
Objectives: In this study, two virtual screening approach namely molecular docking and 3D*

Khoa Dược, Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: Thái Khắc Minh
ĐT: 0909680385

346

Email:

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

pharmacophore were performed and used to screen for new HER2 inhibitors.
Materials and methods: The kinase domain of HER2 contains an ATP-binding pocket where is target

for HER2 inhibitors. In this study, the virtual screening was constructed based on structures of ATPcompetitive inhibitors and crystal structure of the kinase domain of HER2 in complex with an inhibitor.
3D-pharmacophore modeling of HER2 inhibitors was also developed by MOE package. The molecular
docking studies were carried out by FlexX/LeadIT on the kinase domain of HER2 (PDB code: 3RCD).
Results: The 3D-pharmacophore model was developed containing five pharmacophoric features
comprising H-bond acceptor (F1:Acc2), two hydrophobic center (F2: Hyd and F4: Hyd) and two aromatic
center | Pi ring center (F3:Aro|PiR and F5:Aro|PiR) from 6 drug candidates. Aromatic features and
hydrophobic features in this model were suitable with SAR research of HER2 inhibitors. Molecular docking
on HER2 proteins indicated that favorable docking score is from 18.5 to 30.5 kJ.mol-1. 3D-pharmacophore
and molecular docking were also used to screen on TCM library for discovery new HER2 inhibitors. The 59
identified compounds with high affinity in silico on HER2 will tested their bioactivities to evaluate virtual
screening model.
Conclusions: The combination between molecular docking and 3D-pharmacophor human epidermal
growth factor receptor 2 (HER2) could help to select new inhibitor with highly HER2 affinity. The results
could be applied to discovery new lead compouds.
Key words: 3D-Pharmacophore, Docking, HER2, Kinase, Lapatinib, Metastatic breast cancer.

ĐẶT VẤNĐỀ
Ung thư vú là ung thư hình thành trong
các mô của vú, thường là các ống dẫn sữa và
các tiểu thùy. Bệnh xảy ra ở cả hai giới, mặc
dù rất ít gặp ở nam giới (www.cancer.gov).
Ung thư vú là loại ung thư phổ biến nhất và
có tỷ lệ tử vong cao nhất ở nữ. Quá trình điều
trị ung thư vú di căn rất khó khăn khi các tế
bào ung thư vú có sự biều hiện của thụ thể
HER2 trên bề mặt(4). Hiện nay FDA đã cấp
phép cho bốn loại thuốc điều trị ung thư vú
dương tính với HER2, trong đó có ba thuốc
thuộc loại kháng thể đơn dòng và chỉ có một
thuốc thuộc loại thuốc phân tử nhỏ là

lapatinib (www.fda.gov). Theo các nghiên cứu
lâm sàng đã cho thấy các ích lợi trong việc
điều trị ung thư vú dương tính HER2 có sự
phối hợp giữa các thuốc loại thuốc ức chế
HER2 và các thuốc tiêu diệt tế bào ung thư(3).
Tuy nhiên nhiều dòng tế bào ung thư đã học
được cách đề kháng với lapatinib, do đó vấn
đề tìm ra các thuốc ức chế HER2 mới là một
vấn đề quan trọng trong việc điều trị ung thư
vú dương tính HER2.

Chuyên Đề Dược

Trong nghiên cứu này, mô hình sàng lọc
ảo các chất ức chế HER2 gồm hai phương
pháp pharmacophore và docking đã được xây
dựng dựa trên thông tin về cấu trúc tinh thể
của HER2 và các chất đã biết hoạt tính. Mô
hình xây dựng được dùng để chọn lọc các chất
có hoạt tính ức chế HER2 từ thư viện các chất
phân lập từ các bài thuốc cổ truyền Trung
Hoa, nhằm mục đích đề nghị các chất có tiềm
năng cho các nghiên cứu thực nghiệm.

ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Cấu trúc của HER2
Cấu trúc HER2 được lấy từ ngân hàng dữ
liệu
protein
(Protein

Data
Bank
www.rcsb.org/pdb). Cấu trúc nhận được, ký
hiệu là 3RCD, là cấu trúc đồng kết tinh của
domain kinase của HER2 và chất ức chế TAK285. Domain kinase của HER2 có trình tự từ
acid amin thứ 720 đến 987(1).
Cơ sở dữ liệu các chất ức chế HER2
Các chất ức chế HER2 trong thử nghiệm
lâm sàng trình bày ở Bảng 1.

347


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

Bảng 1: Tập hợp các chất ức chế HER2 trong thử
nghiệm lâm sàng
Chất thử
nghiệm

Khung cấu trúc

Lapatinib

Quinazolin

Neratinib

cyanoquinolin

Afatinib

Quinazolin

CP-724714

Quinazolin
pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin
pyrrolo[1,2-f]
[1,2,4]triazin

TAK-285
BMS599626

Phase
Nhà phát triển
lâm sàng
GlaxoSmithKli
4
ne
3
Wyeth-Ayerst
Boehringer
3
Ingelheim
2
Pfizer

1

Takeda

1

Bristol Myers
Squibb

Các chất ức chế mạnh HER2 trong nghiên
cứu in vitro bao gồm:
- Nhóm 1: Công ty Bristol-Myers Squibb
nghiên cứu phát triển khung cấu trúc
pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin và chọn lọc được
dữ liệu của 55 chất (ký hiệu là "Data 2").
- Nhóm 2: Công ty Takeda phát triển
khung cấu trúc pyrrolo[2,3-d]pyrimidin và
chọn lọc được dữ liệu của 68 chất (ký hiệu là
"Data 3").
- Nhóm 3: Công ty GlaxoSmithKline
nghiên cứu phát triển khung chính là
quinazolin, nhưng cũng có công bố thêm dữ
liệu
về
các
khung
khác như
5ethynylpyrimidin,
thieno[2,3-d]pyrimidin,
pyrido[3,4-d]pyrimidin (ký hiệu là "Data 4").

Các chất ức chế yếu HER2 trong nghiên
cứu in vitro (Data 5): Điều kiện để chọn ra các
chất có hoạt tính yếu là trị số IC50 lớn hơn 100
µM. Dựa trên điều kiện này ta thu thập được
35 chất có hoạt tính ức chế HER2 yếu(5-8). Các
chất này ký hiệu là "Tập 05".
Xây dựng mô hình 3D-pharmacophore
Các
chất
dùng
để
xây
dựng
pharmacophore gồm 6 chất ở Bảng 1. Sự lựa
chọn này là để đảm bảo rằng các chất dùng để
xây dựng pharmacophore là những chất chắc
chắn có hoạt tính ức chế HER2 mạnh, mặc dù
phương pháp đo hoạt tính khác nhau. Tập
hợp 6 chất này gọi là tập xây dựng và ký hiệu
là "Data 1". Để đánh giá tính chọn lọc của

348

pharmacophore tạo ra thì cần xây dựng một
tập hợp các chất ức chế mạnh (tập có hoạt
tính) và một tập hợp các chất ức chế yếu
(tập không hoạt tính). Khi có càng nhiều
chất trong tập có hoạt tính và càng ít chất
trong tập không hoạt tính thỏa điều kiện của
một

pharmacophore
thì
nghĩa
là
pharmacophore đó được đánh giá tốt. Tập
có hoạt tính được sử dụng ở đây gồm 3 tập
hợp được ký hiệu lần lượt là: (i) "Data 2":
gồm 55 chất trong nhóm 1; (ii) "Data 3": gồm
68 chất trong nhóm 2; (iii) "Data 4": gồm 96
chất trong nhóm 3. Tập không hoạt tính
được ký hiệu là "Tập 05" gồm 35 chất. Tóm
tắt cơ sở dữ liệu này trình bày ở Bảng 2.
Bảng 2: Cơ sở dữ liệu các chất ức chế HER2
Cơ sở dữ liệu
Tập có hoạt tính
Data 2
Data 3
Data 4
Tập không hoạt tính
Data 5

Số chất (n)
55
68
96
35

Từ mỗi cấu trúc phân tử có thể tạo ra
nhiều các cấu dạng có thể có nhờ ứng dụng
Conformation Import. Các thông số cài đặt

cho bước tạo cấu dạng này nhằm đảm bảo
rằng số lượng cấu dạng được tạo ra là toàn bộ
các cấu dạng có thể có của một cấu trúc.
Theo nguyên tắc chỉ sử dụng các cấu dạng
gắn kết nên việc tạo cấu dạng không sử
dụng ứng dụng Conformation Import như
quy trình cơ bản mà thực hiện các bước sau
đây: (i) Sử dụng ứng dụng Dock để tạo ra
các cấu dạng gắn kết của mỗi chất trong tập
xây dựng; (ii) Sử dụng cấu dạng của ligand
đồng kết tinh (TAK-285) trong cấu trúc
protein như một tiêu chuẩn để loại các cấu
dạng gắn kết sai được tạo ra bởi Dock. Việc
loại các cấu dạng sai được thực hiện bằng tùy
chọn Placement trong ứng dụng Dock với
điều kiện chọn lọc là một pharmacophore
định vị được tạo từ ligand đồng kết tinh TAK285. Điều này có nghĩa là các cấu dạng gắn kết
được tạo ra từ một phân tử nếu không thỏa

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
được pharmacophore định vị sẽ bị loại bỏ.
Pharmacophore định vị được xây dựng bằng
cách dùng các điểm của pharmacophore tốt
nhất được tạo từ quy trình cơ bản đặt vào
những vị trí tương ứng trong cấu dạng của
ligand đồng kết tinh TAK-285.
Quá trình xây dựng mô hình 3Dpharmacophore ức chế HER2 được thực hiện

bằng ứng dụng Pharmacophore Elucidator trong
phần mềm MOE (www.chemcomp.com). Mục
đích của chương trình này là tạo ra tất cả các
truy vấn pharmacophore mà có sự chồng phủ
tốt ở hầu hết các phân tử hợp chất có hoạt
tính. Đánh giá các truy vấn pharmacophore
tạo thành dựa trên phần trăm các chất thỏa
mãn truy vấn trong các tập có hoạt tính và tập
không hoạt tính.
Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking
Sử dụng phần mềm MOE 2008.10 để xử lý
thông tin về cấu trúc của protein. Thông tin về
cấu trúc của protein được tải xuống dưới dạng
tập tin pdb. Loại bỏ các phần không dùng của
cấu trúc protein như các phân tử nước và các
chuỗi không liên quan đến đích tác động. Sử

Nghiên cứu Y học

dụng ứng dụng Prepair để xử lý protein trở
thành dạng gần giống với trong tự nhiên theo
quy trình của phần mềm.
Sử dụng phần mềm ChemBioDraw Ultra
11.0 để xây dựng cấu trúc hóa học 2D của các
chất. Sau đó tự động chuyển đổi cấu trúc hóa
học 2D của các chất sang cấu trúc 3D bằng
phần mềm ChemBio3D 11.0. Cấu trúc phân tử
được lưu lại dưới dạng tập tin mol2.
Sử dụng phần mềm Sybyl-X 1.1 (Tripos,
www.certara.com) để đưa cấu trúc 3D của

ligand chuyển về gần với dạng tự nhiên của
phân tử ligand. Lưu tất cả các cấu trúc cần
docking dưới dạng tập tin sdf.
Sử dụng phần mềm LeadIT 2.1.1 để tiến
hành docking. Nhập thông tin về cấu trúc
protein dưới dạng tập tin pdb và thông tin về
cấu trúc ligand dưới dạng tập tin sdf. Thiết lập
khoang gắn kết là vùng không gian cách
ligand đồng kết tinh 5,5 Å. Kết quả trả về là
cấu dạng có điểm số gắn kết tốt nhất. Kết quả
docking gồm cấu dạng gắn kết và điểm số gắn
kết được lưu lại dưới dạng tập tin sdf. Điểm số
gắn kết càng âm thì khả năng gắn kết càng tốt.

KẾTQUẢ
Mô hình 3D-pharmacophore
Bảng 3: Bảng đánh giá các mô hình 3D pharmacophore
Pharmacophore

Các điểm
pharmacophore

A01
A02
A03
A04
A05
A06
A07
A08

B01

RHHa
RHHa
RHHa
RHHHa
RRHa
RHHa
RHHa
RHHa
RRHHa

Tỷ lệ các chất thỏa pharmacophore
Tập có hoạt tính
Tập không hoạt tính
Data 2
Data 3
Data 4
Data 5
(55 chất)
(68 chất)
(96 chất)
(35 chất)
100%
100%
100%
82,86%
100%
100%
100%

54,29%
100%
100%
100%
74,29%
100%
100%
100%
22,86%
100%
100%
100%
17,14%
100%
100%
100%
91,43%
100%
100%
100%
62,86%
100%
100%
100%
85,71%
100%
100%
76,04%
8,57%

Khi sử dụng phương pháp xây dựng
pharmacophore cơ bản thu được 8
pharmacophore tốt nhất với các kết quả
đánh giá kèm theo và trình bày ở Bảng 3.

Chuyên Đề Dược

Kết quả đánh giá cho thấy các
pharmacophore này không có tính chọn lọc
giữa tập có hoạt tính và tập không hoạt tính.
Về mặt lý thuyết thì khi một phân tử ligand
gắn kết với đích tác động tại vị trí gắn kết

349


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

thì chỉ có một số cấu dạng của phân tử sẽ
tạo được liên kết với đích tác động. Tuy
nhiên theo quy trình cơ bản thì các cấu dạng
được tạo thành là toàn bộ các cấu dạng có
thể có của một phân tử nên cấu dạng dùng
để xây dựng pharmacophore không chính
xác. Vì vậy trong đề tài này, quy trình xây

dựng pharmacophore đã được sửa lại theo
nguyên tắc là chỉ sử dụng cấu dạng gắn kết

của ligand để xây dựng pharmacophore. Khi
áp dụng phương pháp mới để xây dựng
pharmacophore kết quả thu được là
pharmacophore trình bày ở Hình 1 và có kết
quả đánh giá kèm theo trình bày ở Bảng 3.

Hình 1: Mô hình 3D pharmacophore các chất ức chế HER2
theo quy trình (3) Cấu dạng TAK-285 tạo từ
Mô hình mô tả phân tử docking
MOE được chuẩn bị theo quy trình. Hai cấu
Kết quả redocking
dạng này được tiến hành redock trên protein
Bảng 5: Kết quả redock của các cấu dạng TAK-285
HER2. Kết quả được trình bày trong Bảng 5.
trên protein 3RCD
Với giá trị RMSD < 2,00 Å chứng tỏ phương
RMSD
Đánh giá
Cấu dạng
pháp cùng với các thông số cài đặt của LeadIT
(Å)
(RMSD< 2Å)
là thích hợp để tiến hành docking.
TAK-285 tách từ phức hợp đồng
1,5029
kết tinh
TAK-285 tách từ phức hợp đồng
kết tinh được chuẩn bị theo quy 1,6518
trình
TAK-285 tạo từ MOE được

1,8153
chuẩn bị theo quy trình

Đạt
Đạt
Đạt

Quá trình redock được tiến hành trên ba
cấu dạng ligand đồng ức chế là: (1) Cấu dạng
của TAK-285 tách từ phức hợp đồng kết tinh
(PDB ID là 3RCD) và (2) Cấu dạng TAK-285
tách từ phức hợp đồng kết tinh được chuẩn bị

350

Điểm số docking của các chất đã biết
hoạt tính
Biểu đồ phân tích ở Hình 2 cho thấy điểm số
docking của các chất có hoạt tính (92,24%) nằm
trong khoảng từ -19 đến -31 kJ.mol-1. Trong 6
chất được thử nghiệm lâm sàng thì cả 6 chất đều
nằm trong khoảng điểm docking này. Điểm số
docking của các chất không hoạt tính thì phân bố
không tập trung và có vùng phân bố khá rộng từ
-12 đến -35 kJ.mol-1.

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

Hình 2: Biểu đồ phân tích kết quả điểm số docking của các chất đã biết hoạt tính
chế HER2 đã được công bố. Theo đó các chất
BÀNLUẬN
ức chế HER2, theo cơ chế tương tranh với
Mô hình 3D Pharmacophore
ATP, nếu có thêm một nhóm thế là một vòng
Kết quả trên cho thấy pharmacophore B01
thơm tại vị trí tương ứng với F5 thì hoạt tính
có sự chọn lọc giữa các chất thuộc tập có hoạt
ức chế tăng lên(6-8). Nhưng afatinib lại là một
tính và tập không hoạt tính. Sự chọn lọc của
chất ức chế theo một cơ chế mới là tạo liên kết
kết quả đánh giá ủng hộ lập luận về mặt lý
cộng hóa trị với các acid amin tại vị trí gắn kết,
thuyết của phương pháp xây dựng mới.
do đó các protein đã bị bất hoạt sẽ không phục
Nhưng phương pháp này đòi hỏi nhiều yêu
hồi hoạt tính nữa. Để phân tích mối liên hệ
cầu hơn so với phương pháp cơ bản, gồm các
giữa mô hình pharmacophore và cấu dạng
điều kiện sau: (i) Phải có cấu trúc tinh thể
gắn kết, các điểm của pharmacophore B01
đồng kết tinh giữa ligand và thụ thể đích tác
được đặt vào cấu dạng gắn kết của phân tử
động; (ii) Cấu trúc của ligand đồng kết tinh và
TAK-285 đồng kết tinh. Liên kết mạnh nhất
cấu trúc của các chất trong tập xây dựng phải

theo phân tích của phần mềm MOE là liên kết
có sự tương đồng nhất định. Ngoài ra cần áp
hydro giữa nitơ trên dị vòng thơm và acid
dụng phương pháp xây dựng mới qua các
amin methionin 801, tương ứng với điểm F1
nghiên cứu khác để có thể đánh giá một cách
của pharmacophore B01. Các điểm F2, F3, F4,
tổng quát hơn về phương pháp.
F5, tương ứng với các vòng thơm trên cấu trúc
của TAK-285, định vị trong vùng kỵ nước nằm
Kết quả có 5 chất trong tập xây dựng thỏa
sâu trong khoang gắn kết. Điều này có nghĩa
được pharmacophore B01, ngoại trừ afatinib.
là mặc dù các vòng thơm không tạo nên các
Hình 3 minh họa các điểm tương ứng của
tương tác mạnh với túi gắn kết để giữ ligand
pharmacophore trên cấu trúc của các chất
lại, nhưng các vòng thơm có thể giúp phân tử
trong tập xây dựng. Theo Hình 3, cấu trúc của
ligand dễ dàng tiến sâu vào trong túi gắn kết
các chất thỏa pharmacophore B01 có một điểm
bởi các tương tác kỵ nước. Nhờ đó cấu dạng
nhận liên kết hydro là nitơ trên dị vòng thơm.
gắn kết của một ligand sẽ nằm khít với túi gắn
Ngoài ra các 2 điểm kỵ nước (F2, F4) và 2 điểm
kết điều này sẽ giúp cho các ligand này không
tạo liên kết π (F3, F5) tương ứng với 4 vòng
bị đẩy khỏi túi gắn kết bởi ATP hay các phân
thơm trên 5 cấu trúc. Phân tử afatinib do
tử nước. Đây là một cơ sở quan trọng cho việc

không có vòng thơm thứ 4 nên không thỏa
phân tích các cấu dạng gắn kết trong phần
được pharmacophore B01. Điều này có thể giải
phương pháp docking.
thích theo các nghiên cứu SAR của các chất ức

Chuyên Đề Dược

351


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Hình 3: Sự tương đồng giữa pharmacophore và cấu trúc các chất trong tập xây dựng
các chất có hoạt tính cao không phải là các
Mô hình mô tả phân tử docking
chất có điểm số docking tốt nhất.
Về mặt lý thuyết phần mềm LeadIT 2.1.1
đánh giá điểm số docking dựa trên độ mạnh
của liên kết gắn kết của ligand và protein.
Sắp xếp theo độ mạnh liên kết thì liên kết
điện tích > liên kết hydro > liên kết π-π >
liên kết van der Waals. Nếu một phân tử tạo
được nhiều tương tác mạnh như liên kết
hydro thì điểm số docking của phân tử đó sẽ
tốt. Tuy nhiên như đã phân tích về tầm
quan trọng của các tương tác kỵ nước được
tạo ra bởi các vòng thơm đối với hoạt tính

ức chế, các chất ức chế có hoạt tính tốt nên
là các chất có thể tạo các tương tác kỵ nước
yếu. Điều này dẫn đến điểm số docking của

352

Điểm số docking của các chất trong tập
không hoạt tính phân bố dàn trải và không
liên tục trên biểu đồ phân tích. Điều này có thể
lý giải bởi các nguyên nhân sau: (i) Số lượng
các chất không hoạt tính quá ít không đại diên
được cho toàn bộ các chất không hoạt tính; (ii)
Giới hạn của phương pháp docking như sự
linh động của cấu trúc đích tác động, vai trò
của nước đối với tương tác ligand và protein,
giới hạn của các thuật toán đánh giá ái lực gắn
kết. Do đó vùng điểm số docking tốt từ -31
đến -35 kJ.mol-1 không phải là điểm số lý
tưởng trong trường hợp docking các chất ức

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
chế HER2. Khoảng điểm số docking lý tưởng
được đề nghị nên là từ -19 đến -31 kJ.mol-1.

Ứng dụng sàng lọc ảo
Mô hình sàng lọc các chất có khả năng ức
chế HER2 được xây dựng được mô tả ở Hình

4. Mô hình sàng lọc các chất có hoạt tính ức
chế HER2 được ứng dụng vào tập hợp các
chất được phân lập từ các bài thuốc cổ truyền
Trung Hoa(2). Sau khi sử dụng mô hình sàng
lọc được xây dựng để tiến hành chọn lọc các
chất có hoạt tính ức chế HER2, kết quả thu
được gồm 59 chất (cấu trúc không công bố) và
được phân tích chuẩn bị cho thử nghiệm in
vitro.

dụng mô hình sàng lọc ảo trên thư viện TCM
thu được 59 chất có khả năng là các chất ức
chế HER2.
Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Phát triển
khoa học và công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) trong đề tài
mã số 108.05-2017.12 (Lê Minh Trí).

TÀILIỆUTHAMKHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Hình 4: Sơ đồ mô tả mô hình sàng lọc

KẾTLUẬN
Trong nghiên cứu này, mô hình sàng lọc
ảo các chất ức chế HER2 gồm hai phương
pháp pharmacophore và docking đã được xây
dựng thành công với việc sử dụng các thông
tin về cấu trúc của HER2 và các chất đã biết
hoạt tính. Trong đó phương pháp
pharmacophore đã được xây dựng theo một
phương pháp mới là sử dụng thông tin của cả
cấu trúc của đích tác động và các chất đã biết
hoạt tính. Phương pháp docking đã đề nghị
được khoảng điểm số gắn kết lý tưởng cho các
chất có hoạt tính ức chế HER2. Kết quả ứng

Chuyên Đề Dược

Nghiên cứu Y học

8.

Aertgeerts K, Skene R, Yano J, Sang BC, Zou H, Snell G,
Jennings A, Iwamoto K, Habuka N, Hirokawa A,
Ishikawa T, Tanaka T, Miki H, Ohta Y, Sogabe S (2011).
Structural analysis of the mechanism of inhibition and
allosteric activation of the kinase domain of HER2
protein. J Biol Chem, 286(21): pp.18756-18765.

Chen CY (2011). TCM Database@Taiwan: The World's
Largest Traditional Chinese Medicine Database for
Drug Screening In silico. PLoS ONE, 6(1): pp.e15939.
Engel RH, Kaklamani VG (2007). HER2-positive breast
cancer: current and future treatment strategies. Drugs,
67(9): pp.1329-1341.
English DP, Roque DM, Santin AD (2013). HER2
expression
beyond
breast
cancer:
therapeutic
implications for gynecologic malignancies. Mol Diagn
Ther, 17(2): pp.85-99.
Lin R, Chiu G, Yu Y, Connolly PJ, Li S, Lu Y, Adams M,
Fuentes-Pesquera AR, Emanuel SL, Greenberger LM
(2007). Design, synthesis, and evaluation of 3,4disubstituted pyrazole analogues as anti-tumor CDK
inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 17(16): pp.4557-61.
Lin R, Connolly PJ, Lu Y, Chiu G, Li S, Yu Y, Huang S,
Li X, Emanuel SL, Middleton SA, Gruninger RH,
Adams M, Fuentes-Pesquera AR, Greenberger LM
(2007). Synthesis and evaluation of pyrazolo[3,4b]pyridine CDK1 inhibitors as anti-tumor agents.
Bioorg Med Chem Lett, 17(15): pp.4297-302.
Petrov KG, Zhang YM, Carter M, Cockerill GS,
Dickerson S, Gauthier CA, Guo Y, Mook RA Jr, Rusnak
DW, Walker AL, Wood ER, Lackey KE (2006).
Optimization and SAR for dual ErbB-1/ErbB-2 tyrosine
kinase inhibition in the 6-furanylquinazoline series.
Bioorg Med Chem Lett, 16(17): pp.4686-4691.
Sun L, Tran N, Tang F, App H, Hirth P, McMahon G,

Tang C (1998 Synthesis and biological evaluations of 3substituted indolin-2-ones: a novel class of tyrosine
kinase inhibitors that exhibit selectivity toward
particular receptor tyrosine kinases. J Med Chem, 41(14):
pp.2588-603.

Ngày nhận bài báo:

18/10/2018

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2018

Ngày bài báo được đăng:

15/03/2019

353