Nghiên cứu sàng lọc các chất có hoạt tính sinh học theo định hướng kháng sinh, gây độc tế bào và chống ôxy hoá từ sinh vật biển nhằm tạo các sản phẩm có giá trị dược dụng

Bộ khoa học và công nghệ
chơng trình KH&CN Biển phục vụ phát triển bền vững
kinh tế-xã hội, mã số kc.09/06-10











Báo cáo tổng kết khoa học và công nghệ đề tài
Nghiên cứu sàng lọc các chất có hoạt tính sinh
học theo định hớng kháng sinh, gây độc tế bào
và chống ôxy hoá từ sinh vật biển nhằm tạo các
sản phẩm có giá trị dợc dụng

Mã số: KC.09.09/06-10

Chủ nhiệm đề tài: GS.TS Châu Văn Minh
Cơ quan chủ trì đề tài: Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam



7388
02/6/2009

Hà Nội, 5 năm 2009


Bộ khoa học và công nghệ
chơng trình KH&CN Biển phục vụ phát triển bền vững
kinh tế-xã hội, mã số kc.09/06-10









Báo cáo tổng kết khoa học và công nghệ đề tài
Nghiên cứu sàng lọc các chất có hoạt tính sinh
học theo định hớng kháng sinh, gây độc tế bào
và chống ôxy hoá từ sinh vật biển nhằm tạo các
sản phẩm có giá trị dợc dụng

Mã số: KC.09.09/06-10
Cơ quan chủ trì đề tài: Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Châu Văn Minh - Chủ nhiệm đề tài
Phan Văn Kiệm - Th ký đề tài, Lê Mai Hơng, Phạm Quốc
Long, Hoàng Thanh Hơng, Nguyễn Minh Hà, Đỗ Công
Thung, Tống Kim Thuần, Nguyễn Huy Nam, Trơng
Hơng Lan, Đặng Diễm Hồng, Đoàn Thái Hng.

Hà Nội, 5 năm 2009

Bộ khoa học và công nghệ
chơng trình KH&CN Biển phục vụ phát triển bền vững
kinh tế-xã hội, mã số kc.09/06-10


Tên đề tài: Nghiên cứu sàng lọc các chất có hoạt tính sinh học theo định
hớng kháng sinh, gây độc tế bào và chống ôxy hoá từ sinh vật biển nhằm tạo các
sản phẩm có giá trị dợc dụng
Mã số: KC.09.09/06-10
Kinh phí đợc cấp (triệu): 4,200
Thời gian thực hiện: 1/2006-12/2008
Ngày tháng năm 2009
Thủ trởng cơ quan chủ trì đề tài





Ngày tháng năm 2009
Chủ nhiệm đề tài

GS.TS Châu Văn Minh

Ngày đánh giá nghiệm thu cấp Nhà nớc: Ngày 19 tháng 05 năm 2009
Kết luận chung: Đạt loại Xuất sắc

Cơ quan quản lý đề tài
bộ khoa học và công nghệ
Chơng trình kH&CN Biển kc.09/06/10
Ngày tháng năm 2009
Chủ tịch hội đồng nghiệm
thu cấp nhà nớc



GS.TSKH Phan tống sơn

Thông tin tóm tắt về đề tài

1.Tên và mã số đề tài:
Nghiên cứu sàng lọc các chất có hoạt tính sinh học theo định hớng kháng sinh, gây độc
tế bào và chống ôxy hoá từ sinh vật biển nhằm tạo các sản phẩm có giá trị dợc dụng
Thuộc chơng trình KH&CN trọng điểm cấp nhà nớc KC09/06-10: Khoa học và Công nghệ
Biển phục vụ phát triển bền vững kinh tế xã hội
Mã số: KC09.09/06-10
Thời gian thực hiện: 1/2006-12/2008.
2. Cơ quan chủ trì đề tài: Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên
18 Hoàng Quốc Việt, Cầu giấy, Hà Nội
Điện thoại: 04-8360830; Fax: 04-7564390
Cơ quan phối hợp chính: Viện Tài nguyên và Môi trờng biển Hải Phòng, Viện Y học cổ

truyền Quân đội, Viện Công nghệ Sinh học, Viện Công nghiệp
Thực phẩm, Công ty Dợc phẩm Đông Dơng
3. Chủ nhiệm Đề tài: GS. TS. Châu Văn Minh
Địa chỉ: Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Điện thoại: 04-8363375; Fax: 04- 7564390
Email:
Th kí khoa học: TS. Phan Văn Kiệm
Địa chỉ: Viện Hoá học các Hợp chất Thiên nhiên
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Điện thoại: 04-7562378; Fax: 04- 7564390
Email:
4. Mục tiêu của đề tài:
4.1. Xây dựng đợc danh mục sinh vật biển có chất kháng sinh, gây độc tế bào và chống
ôxy hoá.
4.2. Xây dựng đợc qui trình công nghệ tách chiết các chất có hoạt tính sinh học và tạo
ra một số sản phẩm có giá trị dợc dụng.
4.3. Đào tạo cán bộ trong lĩnh vực Hợp chất thiên nhiên biển, một lĩnh vực còn rất mới
mẻ ở Việt nam.
4.4. Phối hợp với các cơ quan liên quan để đa vào ứng dụng thực tế.
5. Những nội dung chính của đề tài:
5.1. Thu thập mẫu, phân loại sinh vật biển, xác định tên phân loại, tạo tiêu bản, xây dựng cơ
sở dữ liệu về nguồn dợc liệu biển Việt Nam.
5.2. Sàng lọc hoạt tính sinh học các mẫu sinh vật biển theo định hớng kháng sinh, gây độc
tế bào và chống ôxy hoá.
5.3. Nghiên cứu thành phần hoá học và hoạt tính sinh học của một số loài sinh vật biển
đợc lựa chọn thông qua quá trình sàng lọc.
5.4. Nghiên cứu thăm dò khả năng kháng viêm từ rong - tảo và khả năng sinh các chất có
hoạt tính sinh học từ vi sinh vật biển
5.5. Xây dựng quy trình công nghệ tạo chế phẩm, xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở,

tiến hành các nghiên cứu về dợc lý và đăng ký tiêu chuẩn sản phẩm và giấy phép lu
hành của Bộ Y tế cho 04 chế phẩm: CEFISH, BIONAMINE, HALIOTIS và HASAMIN

Danh sách những ngời thực hiện

A. Tác giả chính
1. GS TS Châu Văn Minh Chủ nhiệm đề tài
2. TS Phan Văn Kiệm Th ký đề tài
3. PGS TS Lê Mai Hơng Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên
4. PGS TS Phạm Quốc Long Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên
5. PGS TS Hoàng Thanh Hơng Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên
6. TS Nguyễn Minh Hà Viện Y học Cổ truyền quân đội
7. TS Đỗ Công Thung Viện Tài nguyên và Môi trờng biển
8. PGS TS Tống Kim Thuần Viện Công nghệ Sinh học
9. ThS Nguyễn Huy Nam Viện Công nghệ Sinh học
10. TS Trơng Hơng Lan Viện Công nghiệp thực phẩm
11. TS Đặng Diễm Hồng Viện Công nghệ Sinh học
12. ThS Đoàn Thái Hng Công ty Dợc Đông Dơng
B. Những ngời tham gia
1. TS Lu Văn Chính Viện HCTN 27. BS Phạm Thị Dung BVĐK Hà Tây
2. TS Nguyễn Tiến Đạt Viện HCTN 28. TS Lê Văn Ty Viện CNSH
3. NCS Nguyễn Hoài Nam Viện HCTN 29. CN Võ Thị Ninh Viện CNSH
4. NCS Đoàn Lan Phơng Viện HCTN 30. PGS TS Vũ Mạnh Hùng Học viện QY
5. NCS Trần Thị Nh Hằng Viện HCTN 31. GS TS Lê Quý Phợng Viện KHTDTT
6. ThS Trần Hồng Quang Viện HCTN 32. CN Đặng Trần Hoàn Viện KHTDTT
7. ThS Trịnh Thu Hơng Viện HCTN 33. BS Ngô Đức Nhuận Viện KHTDTT
8. TS Lê Minh Hà Viện HCTN 34. DS Nguyễn Văn Chung
Công ty
INTECPHARM
9. ThS Nguyễn Xuân Cờng Viện HCTN 35. TS Nguyễn Văn Xá TT GD&PT Sắc ký

10. CN Nguyễn Phơng Thảo Viện HCTN 36. ThS. Hoàng Thị Minh Hiền Viện CNSH
11. CN Trần Hồng Hạnh Viện HCTN 37. ThS. Hoàng Thị Lan Anh Viện CNSH
12. NCS Nguyễn Hồng Vân Viện HCTN 38. CN Hoàng Sỹ Nam Viện CNSH
13. ThS Nguyễn Hải Đăng Viện HCTN 39. CN Nguyễn T Minh Thanh Viện CNSH
14. ThS Đỗ Hữu Nghị Viện HCTN 40. CN Huỳnh Quang Năng
Viện NC&UD CN
Nha Trang
15. NCS Nguyễn Văn Thanh Viện HCTN
41. PGS TS Nguyễn Trọng
Thông
Đại học Y HN
16. ThS Mai Ngọc Toàn Viện HCTN 42. ThS Nguyễn Thị Vân Anh Đại học Y HN
17. NCS Phạm Hải Yến Viện HCTN 43. TS Nguyễn Công Thực Viện YHCT
18. CN Phan Thị Thanh Hơng Viện HCTN 44. ThS Nguyễn Văn Lĩnh Viện YHCT
19. CN Trần Anh Tuấn Viện HCTN 45. NCS. Nguyễn Đăng Ngải Viện TN&MT Biển
20. NCS Trần Thu Hà Viện HCTN 46. NCS. Trần Mạnh Hà Viện TN&MT Biển
21. ThS. Nguyễn T Kim Thúy Viện HCTN 47. CN Nguyễn Thế Hoàng Viện TN&MT Biển
22. Ths Lại Quốc Phong Viện CNTP 48. CN Lê Thị Thúy Viện TN&MT Biển
23. KS Dơng Văn Đồng Viện CNTP 49. NCS. Nguyễn Văn Quân Viện TN&MT Biển
24. ThS. Trần T Minh Hà Viện CNTP 50. CN Vũ Thị Lựu Viện TN&MT Biển
25. CN Phạm Linh Khoa Viện CNTP 51. TS. Đàm Đức Tiến Viện TN&MT Biển
26. KS Nguyễn Thị Làn Viện CNTP 52. ThS. Chu Thế Cờng Viện TN&MT Biển

ĐÁNH GIÁ CÔNG VIỆC SO VỚI HỢP ĐỒNG
09/2006/HĐ-ĐTCT-KC09.09-06-10

I. DANH MỤC SẢN PHẨM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ DẠNG KẾT QUẢ III, IV
Stt TÊN TÀI LIỆU Yêu cầu
của HĐ
Số lượng hoàn

thành
1 Bài báo, báo cáo khoa học 10 16
1.1 Công bố trên tạp chí quốc tế 03 06
1.2 Công bố trên tạp chí trong nước 07 10
2 Sách chuyên khảo
01 01
3 Đào tạo thạc sỹ
01 02
4 Đào tạo tiến sỹ 01 02
5 Bằng độc quyền sáng chế
01 02
6 Quy trình công nghệ chiết xuất và
phân lập các chất có HT
06 07
6.1 Quy trình công nghệ chiết xuất và phân
lập hoạt chất từ hải miên Holothuria
scabra
01 01
6.2 Quy trình công nghệ chiết xuất và phân
lập hoạt chất từ san hô mềm
01 01
6.3 Quy trình công nghệ chiết xuất và phân
lập hoạt chất từ sponge (hải miên)
01 01
6.4 Quy trình công nghệ chiết xuất và phân
lập hoạt chất từ sao biển
01 01
6.5 Quy trình công nghệ chiết xuất và phân
lập hoạt chất từ sponge 2
01 01

6.6 Quy trình công nghệ chiết xuất và phân
lập chất từ san hô mềm 02
01 01
6.7 Quy trình công nghệ chiết xuất và phân
lập chất từ hải miên Ianthella sp
00 01
7 Quy trình sản xuất các thực phẩm
chức năng
04 04
7.1 Quy trình sản xuất viên nang Bionamine 01 01
7.2 Quy trình sản xuất viên nang Harcamin
(Haliotis)
01 01
7.3 Quy trình sản xuất thức ăn phòng và
điều trị tim mạch Cefish
01 01
7.4 Quy trình sản xuất viên nang Hasamin 01 01
8 Cơ sở dữ liệu về các loài sinh vật biển
thu thập trong đề tài
01
01
9 Bộ hồ sơ đăng ký lưu hành sản phẩm
TP chức năng
04
04
9.1 Hồ sơ đăng ký lưu hành sản phẩm
Bionamine
01 01
9.2 Hồ sơ đăng ký lưu hành sản phẩm
Harcamin (Haliotis)

01 01
9.3 H s ng ký lu hnh sn phm
Cefish
01 01
9.4 H s ng ký lu hnh sn phm
Hasamin
01 01

II. DANH MC SN PHM KHOA HC V CễNG NGH DNG KT QU I, II
Stt TấN SN PHM Yờu cu ca
H
S lng
hon thnh
ỏnh giỏ
chung
1 Viờn nang Bionamine t tiờu
chun VSATTP
20.000 viờn 20.000 viờn t ch tiờu
2 Viờn Harcamin (Haliotis) t
tiờu chun VSATTP
20.000 viờn 20.000 viờn t ch tiờu
3 Thc n chc nng phũng v
h tr iu tr bnh tim mch
Cefish t tiờu chun VSATTP
250 kg 350 kg Vt ch tiờu
4 Sn phm Hasamin t tiờu
chun VSATTP
50.000 viờn 50.000 viờn t ch tiờu

III. CC SN PHM KHC

- Hồ sơ kết quả nghiên cứu thăm dò vi sinh vật biển và rong tảo biển
- Hồ sơ kết quả đánh giá hoạt tính các mẫu sinh vật biển thu thập đợc trong
khuôn khổ đề tài
- Hồ sơ các mẫu dịch chiết và dịch chiết các mẫu sinh vật biển thu thập đợc.
- K yu hi tho ti KC09.09/06-10.
Ngoi ra, ti ó thc hin 02 chuyn trao i khoa hc vi cỏc nh khoa hc
Hn Quc.


2

Mục lục
Trang
Danh sách những ngời thực hiện 1
Mở đầu 5
Phần I. Tổng quan, mô hình và phơng pháp nghiên cứu
7
I. Tổng quan về dợc liệu biển 7
I.1. Tổng quan chung tình hình nghiên cứu trên thế giới 7
I.2. Tổng quan chung tình hình nghiên cứu trong nớc 34
II. Mô hình nghiên cứu và phơng pháp nghiên cứu 37
II.1. Lựa chọn mô hình nghiên cứu và thiết kế nghiên cứu 37
II.2. Các phơng pháp nghiên cứu 40
Phần II. kết quả nghiên cứu
75
A. Thu thập mẫu và sàng lọc hoạt tính sinh học
75
Chơng I. Thu thập, định loại mẫu sinh vật biển và xây dựng
cơ sở dữ liệu
75

I.1. Tình hình nghiên cứu nhóm hải miên, da gai và san hô mềm 75
I.2. Địa điểm và thời gian thu mẫu 79
I.3. Một số nét cơ bản về đặc điểm môi trờng tại các địa điểm nghiên cứu 80
I.4. Kết quả thu mẫu 84
I.5. Mô tả các loài sinh vật biển điển hình có khả năng chứa dợc liệu 109
I.6. Bớc đầu xác định các khu vực có khả năng khai thác nguồn dợc liệu biển 115
I.7 Xây dựng cơ sở dữ liệu sinh vật biển 122
I.8. Nhận xét phần thu thập mẫu và xây dựng cơ sở dữ liệu 127
Chơng II. Xử lý mẫu, tạo dịch chiết và sàng lọc hoạt tính
sinh học
128
II.1. Kết quả tạo dịch chiết 128
II.2. Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 131
II.3. Kết quả thử hoạt tính độc tế bào 141
II.4. Kết quả đánh giá hoạt tính chống oxy hoá của các mẫu sinh vật biển thông
qua phản ứng bao vây gốc tự do (DPPH).
151
B. Nghiên cứu hóa học theo định hớng hoạt tính sinh học
159
Chơng III. Nghiên cứu hoá học theo định hớng hoạt tính
sinh học của một số loài san hô mềm
160
III.1. Kết quả nghiên cứu hoá học và hoạt tính sinh học của loài san hô mềm
Sarcophyton mililatensis
160
III.2. Kết quả nghiên cứu hoá học và hoạt tính sinh học của loài san hô mềm
Cladiella sp.
223
Chơng IV. Nghiên cứu hoá học theo định hớng hoạt tính
sinh học của một số loài da gai

263
IV.1. Kết quả nghiên cứu hoá học và hoạt tính sinh học của loài hải sâm
Holothuria scabra
263
IV.2. Kết quả nghiên cứu hoá học và hoạt tính sinh học của loài sao biển Archaster
330

3

typicus
Chơng V. Nghiên cứu hoá học theo định hớng hoạt tính
sinh học của một số loài hải miên
371
V.1. Kết quả nghiên cứu hoá học và hoạt tính sinh học của loài san hải miên
Xestospongia testudinaria
371
V.2. Kết quả nghiên cứu hoá học và hoạt tính sinh học của loài hải miên Gellius
varius
405
V.2. Kết quả nghiên cứu hoá học và hoạt tính sinh học của loài hải miên Ianthella
sp.
455
Chơng VI. Tổng hợp các hợp chất phân lập đợc trong
khuôn khổ đề tài
485
VI.1. Lớp chất ditecpen dạng cembranoit 485
VI.2. Lớp chất 9,11-secosterol 489
VI.3. lớp chất tritecpenoit saponin 491
VI.4. Lớp chất cerebrosit và ceramit 494
VI.5. Lớp chất axit béo không no bị brôm hóa 496

VI.6. Lớp chất steroit có cấu trúc vòng propan ở mạch nhánh 497
VI.7. Lớp chất steroit mang nhiều nhóm hydroxyl trong phân tử (polyhydroxylated
steroids)
499
VI.8. Lớp chất glycolipit 504
VI.9. Các lớp chất khác 505
VI.10. Nhận xét 510
C. các nghiên cứu thăm dò về rong, tảo và vi sinh vật biển
513
Chơng VII. Nghiên cứu thăm dò khả năng kháng viêm từ
rong, tảo biển việt nam
513
VII.1. Mở đầu 513
VII.2. Kết quả và thảo luận 514
VII.3. Kết luận 531
Chơng VIII. Nghiên cứu thăm dò khả năng sinh các chất có
hoạt tính sinh học từ vi sinh vật biển
533
VIII.1. Mở đầu 533
VIII.2. Kết quả và thảo luận 534
VIII.3. Kết luận 553
D. Các nghiên cứu ứng dụng sản xuất các sản phẩm từ nguồn
dợc liệu biển
559
Chơng IX. NGhiên cứu công nghệ sản suất thức ăn chức
năng bổ sung omega 3 phòng và hỗ trợ điều trị tim mạch
562
IX.1. Mở đầu
562
IX.2. Kết quả và thảo luận

578
IX.3. Kết luận
591
Chơng X. Nghiên cứu qui trình sản xuất thực phẩm chức
năng tăng cờng thể lực cho vận động viên từ Sao biển
592

4

X.1. Mở đầu
592
X.2. Kết quả và thảo luận
605
X.3. Kết luận
637
Chơng XI. Nghiên cứu bào chế và đánh giá tác dụng bồi bổ
cơ thể của viên nang bào ng (Haliotis)
638
XI.1. Mở đầu
638
XI.2. Kết quả và thảo luận
639
XI.3. Kết luận
649
Chơng XII. Nghiên cứu công nghệ sản xuất viên nang mềm
hải sâm Hasamin
650
XII.1. Mở đầu
650
XII.2. Kết quả và thảo luận

662
XII.3. Kết luận
676
Phần III. Kết luận và kiến nghị Chung
677
Danh mục công trình đ công bố 683
Tài liệu tham khảo
687

5

Mở đầu
Đại dơng là một nguồn tài nguyên vô cùng lớn, nơi chiếm tới 70% diện
tích bề mặt trái đất. Đại dơng cũng là nơi sinh sống của 34 trong 36 ngành sinh
vật trên trái đất với hơn 300.000 loài động thực vật đã đợc biết đến. Đây chính là
nguồn cung cấp vô số các sản phẩm tự nhiên quý giá từ các loài sinh vật biển nh
rong biển, ruột khoang, rêu biển (bryozoan), thân mềm và từ các loài vi khuẩn
biển cũng nh vi khuẩn lam. Sự đa dạng của các loài đợc thể hiện rất phong phú
ở những bãi san hô, nơi mà có đến 1000 loài trên một đơn vị mét vuông. Trong
đó, khu vực ấn Độ Dơng và Thái Bình Dơng có một vùng đa dạng sinh vật biển
nhiệt đới lớn nhất trên thế giới. Việt Nam nằm trong khu vực biển Thái Bình
Dơng, sở hữu hơn 1 triệu km
2
vùng biển. Kết quả thống kê đến nay đã thông báo
có trên 12.000 loài động thực vật biển ở Việt Nam, trong đó có rất nhiều loài có
độc tố hay có hoạt tính sinh học tiềm tàng. Tuy vậy, nguồn tài nguyên phong phú
này vẫn cha thu hút đợc nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học, đến nay mới
chỉ có một số rất nhỏ những nghiên cứu về lĩnh vực này. Nghiên cứu, phát triển,
khai thác những nguồn tài nguyên sinh vật biển hiện đang là vấn đề cấp bách
không chỉ ở nớc ta mà trên toàn thế giới.

Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, mô hình nghiên cứu
liên ngành giữa các nhà khoa học thuộc các lĩnh vực Hoá-Sinh-Y-Dợc nhằm tìm
kiếm thuốc từ nguồn hợp chất thiên nhiên biển đã đợc áp dụng ở nhiều nớc trên
thế giới nh Mỹ, úc, Hàn Quốc, Nhật Bản Rất nhiều thuốc mới có nguồn gốc
sinh vật biển đã có mặt trên thị trờng do các hãng dợc lớn trên thế giới cung
cấp nh thuốc điều trị ung th Ara-C (Cytarabin) đợc tách chiết từ loài Hải miên
Cytotethy cryta, thuốc kháng sinh Phycocrythin có nguồn gốc từ tảo đỏ (Red
algae) Bên cạch đó, hớng nghiên cứu các công nghệ chiết xuất, phân lập các
hoạt chất từ các nguồn dợc liệu biển có trữ lợng rất lớn nh rong biển, hải sâm
và các phế thải của ngành công nghiệp chế biến hải sản cũng đợc quan tâm đặc
biệt. Những thành quả nghiên cứu trong những năm gần đây đã mang lại lợi ích
kinh tế vô cùng to lớn cho nhiều quốc gia trên thế giới.
Việt Nam là một nớc có tiềm năng to lớn về tài nguyên biển, với hệ sinh
vật biển đa dạng và phong phú. Tuy nhiên cho đến nay, việc điều tra nghiên cứu
để khai thác tiềm năng đó vẫn còn hạn chế. Đề tài khoa học công nghệ cấp Nhà
nớc KC09.09/06-10 Nghiên cứu sàng lọc các chất có hoạt tính sinh học theo
định hớng kháng sinh, gây độc tế bào và chống ôxy hoá từ sinh vật biển nhằm
tạo các sản phẩm có giá trị d
ợc dụng chơng trình KH&CN trọng điểm cấp
nhà nớc KC09/06-10: Khoa học và Công nghệ Biển phục vụ phát triển bền
vững kinh tế xã hội" là một đề tài khoa học liên ngành, đợc Viện Hoá học các
Hợp chất thiên nhiên xây dựng trên cơ sở kế thừa các kết quả nghiên cứu của
Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên và Viện Tài nguyên và Môi trờng biển
trong lĩnh vực hoá hợp chất thiên nhiên biển giai đoạn từ 1997 đến nay, đặc biệt
là tiếp tục nghiên cứu và triển khai các kết quả đã đạt đợc của đề tài KC 09.15
về nghiên cứu dợc liệu biển Việt Nam.

6

Đề tài có sự kết hợp chặt chẽ giữa Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên

với các Viện Tài nguyên và Môi trờng biển, Viện Y học Cổ truyền quân đội,
Viện Công nghệ Sinh học, Viện Công nghiệp Thực phẩm. Mục tiêu của đề tài là
tạo cơ sở khoa học cho việc khai thác và sử dụng có hiệu quả nguồn tài nguyên
thiên nhiên biển, phục vụ phát triển kinh tế biển và hoà nhập cộng đồng quốc tế,
cụ thể là:
1. Xây dựng đợc danh mục sinh vật biển có chất kháng sinh, gây độc tế bào
và chống ôxy hoá.
2. Xây dựng đợc qui trình công nghệ tách chiết các chất có hoạt tính sinh
học và tạo ra một số sản phẩm có giá trị dợc dụng.
3. Đào tạo cán bộ trong lĩnh vực Hợp chất thiên nhiên biển, một lĩnh vực còn
rất mới mẻ ở Việt nam.
4. Phối hợp với các cơ quan liên quan để đa vào ứng dụng thực tế.
Trong quá trình thực hiện đề tài, chúng tôi đã nhận đợc sự chỉ đạo và
giúp đỡ của Ban Chủ nhiệm Chơng trình KC09/06-10, cũng nh sự giúp đỡ động
viên của Bộ Khoa học và Công nghệ, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam,
các Ban ngành chức năng cùng nhiều chuyên gia trong lĩnh vực hoá sinh biển.
Chúng tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ quí báu đó.

7
PHần I. Tổng quan, mô hình và
phơng pháp nghiên cứu

I. Tổng quan về dợc liệu biển
I. 1. Tổng quan chung tình hình nghiên cứu trên thế giới
1. Lợc sử hình thành, phát triển và các hớng nghiên cứu hoạt chất sinh
học biển hiện nay.
Trải qua hàng tỷ năm tiến hóa, các sinh vật biển đã tự hình thành nên các hợp
chất hóa học vô cùng phức tạp. Sống trong môi trờng cạnh tranh khắc nghiệt,
các sinh vật biển đã tự sản sinh cho mình các hợp chất có cấu trúc đặc biệt để
phòng vệ trớc các mối đe dọa của kẻ săn mồi, của môi trờng sống và vô số các

hoạt động khác nh chống sự xâm nhiễm của các loài hà trên bề mặt, cạnh tranh
săn mồi, sinh sản. Những hợp chất này hoạt động nh một hệ thống phòng vệ hóa
học. Chúng là chất độc đối với các loài cá, gây hủy hoại các mô hay thậm chí làm
độc môi trờng xung quanh chúng. Điển hình nh các hợp chất ditecpenoit
flexibilide và dihidroflexibilide đợc phát hiện ở trong nớc biển xung quanh khu
vực sinh sống của san hô mềm Sinularia flexibilis. Những hợp chất này hoạt động
nh một hệ thống phòng vệ hóa học. Chúng gây độc rất mạnh đối với các loài cá,
hủy hoại các mô nếu tiếp xúc. Đã có rất nhiều hợp chất biển đợc phát hiện ở
những nơi rất khắc nghiệt hay từ những sinh vật đặc biệt, dị thờng vì đó mà
chúng mang những đặc tính vô cùng quý báu, tiềm tàng cho việc tạo thuốc chữa
bệnh cho con ngời.
Dựa trên cơ sở đó, ngành hóa hợp chất thiên nhiên biển đã và đang ngày càng
thu hút đợc sự quan tâm của các nhà khoa học. Sau khoảng 60 năm phát triển,
ngành hóa hợp chất thiên nhiên biển đã đạt đợc những kết quả nhất định. Tuy
nhiên, những gì thu đợc vẫn cha tơng xứng với khả năng thực tế cũng nh
mong ớc của các nhà nghiên cứu biển trên thế giới. Có một điều rõ ràng là
những sinh vật sống dới biển sâu đã trải qua quá trình tiến hóa lâu dài, suốt từ
kỳ sơ khai đến nay cho nên có thể khẳng định rằng đây chính là môi tr
ờng đa
dạng nhất của sự sống trên trái đất với hàng nghìn loài sinh vật c trú, rất nhiều
trong số chúng vẫn còn cha đợc khoa học biết đến. Ngời ta cho rằng sự đa
dạng về mặt hóa học là chiếc gơng phản ánh sự đa dạng về mặt sinh học của các
sinh vật biển [1]. Qua thời gian tìm tòi, nghiên cứu và phát triển, ngời ta đã phân
lập đợc khoảng 15.000 hợp chất từ biển. Chúng thờng hiện diện ở các lớp chất
steroit, tecpenoit, axít amin, alcaloit, các hợp chất phenol, hợp chất thơm, các
axít béo, saponin và vô số các dạng khác. Rất nhiều trong số này thể hiện các đặc
điểm dợc học độc đáo, duy nhất. Bên cạnh đó, những phát hiện này cũng góp
phần giải quyết các vấn đề liên quan đến chuỗi thức ăn và mối liên hệ với các
sinh vật cộng sinh [2].
Ngày nay có nhiều phơng pháp hiện đại và hiệu quả đang đợc áp dụng vào

tìm kiếm các hợp chất thiên nhiên từ các sinh vật trên đất liền cũng nh dới đáy
đại dơng nh phơng pháp sàng lọc lợng lớn các hợp chất theo định hớng có
hoạt tính hay phơng pháp sử dụng th viện các hợp chất hoá học. Việc nghiên

8
cứu theo phơng pháp sử dụng th viện hợp chất hoá học đòi hỏi phải có sự tích
luỹ theo thời gian, nghiên cứu phân loại công phu về mặt cấu trúc và hoạt tính.
Việc phân loại cũng chỉ đợc giới hạn trên những dữ liệu dợc học đã biết.
Phơng pháp sàng lọc theo định hớng hoạt tính sinh học thì đòi hỏi phải có thiết
bị đồng bộ, đắt tiền và đội ngũ thực hiện phải có trình độ và kiến thức trên nhiều
lĩnh vực. Tuy nhiên, với thời gian nhanh, hiệu quả, độ tin cậy cao, các phơng
pháp sàng lọc này đang đợc nhiều trung tâm trên thế giới sử dụng nh là một
trong những công cụ hàng đầu để phát hiện ra các dợc tố mới.
Sàng lọc theo định hớng hoạt tính sinh học đợc đánh giá là một bớc tiến
trong việc nghiên cứu, phát triển các dợc phẩm mới. Qua những quá trình
nghiên cứu, cải tạo, với việc áp dụng những công nghệ tiên tiến, ngày nay sàng
lọc theo định hớng hoạt tính đã trở thành cơ sở chính của quá trình sàng lọc
hàng loạt (HTS - high-throughput screening). Một ví dụ điển hình trong việc tìm
kiếm những dợc tố mới từ biển đó là sự phát hiện ra conotoxin, một nhóm hợp
chất có hoạt tính giảm đau rất hiệu quả, qua phơng pháp sàng lọc theo định
hớng hoạt tính từ loài Conus sp. Conotoxin là những tác nhân đối kháng peptit
của các kênh ion và là thụ thể G-protein, chúng có hoạt tính giảm nhẹ những cơn
đau kéo dài và khả năng tiềm tàng trong điều trị một số căn bệnh khác [3]. Một
trong các conotoxin điển hình đó là Ziconotide (MVIIA) hiện đang ở pha 3 trong
thử nghiệm lâm sàng điều trị các cơn đau kéo dài [4].
Ngày càng có nhiều ứng dụng từ hợp chất thiên nhiên biển đợc phát triển,
chúng có thể đợc sự dụng nh thuốc trừ sâu, trong công nghệ nano (với các ứng
dụng của chitin, chitosan), và đặc biệt trong y dợc học. Vô số hoạt động d
ợc
học đã đợc phát hiện từ nguồn tài nguyên vô tận này. Rất nhiều trong số các hợp

chất phân lập đợc thể hiện hoạt tính chống ung th, hoạt tính kháng sinh rất
mạnh. Đã có khoảng trên dới 50 hợp chất hiện đang đợc thử nghiệm ở các giai
đoạn lâm sàng hoặc chuẩn bị tung ra thị trờng có nguồn gốc từ biển. Ngoài ra,
các sản phẩm từ các dịch chiết, cặn tinh chế sơ bộ cũng đã có mặt trên thị trờng
với các hình thức đa dạng nh mỹ phẩm, sản phẩm bổ dỡng, các loại thực phẩm
thuốc và một số sản phẩm phục vụ trong y học.
Trong số các loài sinh vật biển đợc nghiên cứu, các loài thuộc các ngành Hải
miên, Động vật ruột khoang và Da gai cho thấy khả năng sản sinh các hợp chất
có hoạt tính mạnh nhất [5]. Điển hình nh các loài Hải miên, những nghiên cứu
về hóa học của hải miên đã đem lại rất nhiều các hợp chất có giá trị. Cho đến nay,
có tới 2/3 hợp chất đang đợc thử nghiệm lâm sàng hoặc có mặt trên thị trờng là
đợc phân lập từ hải miên. Các hợp chất này thể hiện các hoạt động dợc học vô
cùng phong phú đa dạng nh chống ung th, kháng sinh, kháng viêm, chống ôxy
hóa, chống bệnh mất trí nhớ, chữa trị các vết thơng, chữa đau dạ dày, chữa bệnh
tự miễn[6]. Do đó mà nghiên cứu trên các loài này hứa hẹn sẽ đem lai nhiều
kết quả mới, những dợc chất mới phục vụ cho các yêu cầu của con ngời và của
môi trờng tự nhiên.





9
2. Các hợp chất thiên nhiên biển và hoạt tính sinh học từ các loài Hải
miên (Sponge), Da gai (Echinoderms) và San hô mềm (Soft coral)
2.1. Các hoạt chất sinh học từ các loài Hải miên (Sponge)
Ngành Porifera (Hải miên) bao gồm rất nhiều các động vật có mặt từ thời tiền
sử, chúng là nguồn cung cấp dồi dào các hoạt chất sinh học thu hút sự quan tâm
đặc biệt của các nhà khoa học trên thế giới. Đã có hàng ngàn bài báo khoa học
liên quan đến phân lập, xác định cấu trúc và thử nghiệm hoạt tính sinh học của

các hợp chất từ hải miên. Trong hơn 15000 hợp chất phân lập từ các loài sinh vật
sống ở đại dơng, có đến trên 5300 hợp chất đợc phân lập từ hải miên và hàng
năm, có tới hàng trăm hợp chất tiếp tục đợc công bố, khai phá [7,8,9]. Hoạt
động dợc học của các hợp chất phân lập đợc từ hải miên có thể xếp vào các
nhóm chống viêm, chống khối u, ức chế miễn dịch, chống vi rút, chống sốt rét,
kháng sinh và chống hà. Các hoạt chất phân lập đợc thờng tập trung vào các
nhóm chất nucleosit không điển hình, các tecpen, sterol, các peptit vòng, alcaloit,
axít béo và các dẫn xuất của axít amin.
Mối liên hệ giữa hải miên và y học đã có từ thời xa khi các thầy lang thời kỳ
La Mã sử dụng một số loài hải miên hòa với Iốt để kích thích quá trình đông máu
hoặc trộn với một số dịch chiết thực vật để gây mê bệnh nhân. Từ thế kỷ 18, các
thầy thuốc ngời Nga và Ucraina đã sự dụng một số loài hải miên để chữa bệnh
đau lng đau ngực và thấp khớp [6]. Cho đến năm 1951 với sự phát hiện của một
nucleosit từ Cryptotethia crypta, tiền chất tổng hợp nên Ara-C, chất chống ung
th phổ biến trên thị trờng ngày nay, thì mối quan tâm của khoa học đến các ứng
dụng dợc học của hải miên mới thực sự đợc đánh thức. Ngay sau đó, các công
bố về các thành phần axít béo, sterol và các thành phần khác phân lập từ các loài
động vật biển đã chứng minh tính đa dạng của các hợp chất biển. Những nghiên
cứu đó chính là tiền đề cho sự phát triển của các nghiên cứu hóa học và hoạt tính
sinh học của hải miên hiện nay. Đã có tới hơn 500 loài hải miên trên thế giới đã
đợc nghiên cứu về hóa học và hoạt tính [10]. Tuy vậy thì số lợng đó vẫn là rất
nhỏ so với khoảng 10.000 loài hải miên đã đợc biết đến trên thế giới. Các hợp
chất từ hải miên luôn có đ
ợc những đặc tính quý để phát triển thành thuốc chữa
bệnh cho con ngời. Trong đó, các loài thuộc ba họ Haliclona, Petrosia và
Discodemia đều cho các hoạt chất chống ung th và kháng viêm rất mạnh, mặc
dù vậy thì những nghiên cứu về nuôi trồng các loài này vẫn hầu nh cha đợc
tiến hành [11].
Các hoạt chất kháng viêm
Trong số các hợp chất phân lập đợc từ hải miên phải kể đến Manoalide A,

một sestertecpen phân lập đợc từ loài Luffatiella variabilis, hợp chất này thể
hiện hoạt tính kháng viêm rất mạnh trên cơ chế kìm hãm PLA
2
(enzim xúc tác
quá trình tạo arachidonic). Cho đến nay, manoalide A vẫn đợc coi là chất chuẩn
trong các thí nghiệm phát triển thuốc kháng viêm theo cơ chế kìm hãm PLA
2
[12].
Các nghiên cứu về hải miên cũng chỉ ra rằng các hợp chất tecpenoit phân lập
từ những loài này thờng cho hoạt tính chống viêm đáng quan tâm. Hải miên
chính là loài sinh vật biển mang rất nhiều các sterol dị thờng. Một trong số đó là
Contignasterol phân lập từ Petrosia contignata, hợp chất này thể hiện hoạt tính
kháng viêm rất cao. Không nh hầu hết các loại hải miên khác, contignasterol lại

10
hoạt động theo cơ chế kìm hãm sự giải phóng histamine từ các bạch cầu. Do đó,
chúng đợc xếp vào nhóm các thuốc chống viêm kìm hãm đặc hiệu bạch cầu
(LSAIDs) [13]. Dựa trên những đặc tính đó mà contignasterol đã đợc thử
nghiệm trong điều trị chống hen suyễn, thí nghiệm đợc thực hiện bởi hãng
InflaZyme và Aventis Pharma. Cũng bởi cấu trúc đặc biệt phức tạp và tính bền
động học, hoạt chất này đã đợc lựa chọn nghiên cứu thay đổi và tối u hóa cấu
trúc để tạo nên một loạt các dẫn xuất quan trọng nh IPL576,902, IPL512,602.
Các chất này sau đó đã đợc tiếp tục nghiên cứu điều trị bệnh hen đến giai đoạn
lâm sàng pha II [14].
H
OH
H
OH
H
OH

OH
H
O
O
OH

H
OHNH
2
H
OH
H
H

Cogtinasterol IPL 512,602
Cũng phải kể đến một số hoạt chất có hoạt tính kháng viêm mạnh khác nh
sestertecpen Variabilin từ Icrinia variabilis, Cacospongionolide B từ
Fasciospongia cavernosa và Petrosaspongiolide M từ Petrospongia nigra, chúng
đều là những hoạt chất thể hiện hoạt tính kháng viêm mạnh tuân theo cơ chế kìm
hãm PLA
2
[15]. Variabilin kìm hãm enzim hoạt dịch PLA
2
ở nồng độ IC
50
= 6.9
àM nhng không cho hiệu quả kìm hãm các enzim liên quan đến quá trình gây
viêm khác nh COX-1, COX-2, 5-LOX. Hoạt chất này còn thể hiện khả năng ức
chế sự mất hạt neutrophil, sự hình thành gốc superoxit và sự hình thành
leukotriene B4 (LTB4) cũng nh kìm hãm quá trình phù nề gây bởi một số tác

nhân khác nhau [16]. Theo một vài thí nghiệm khác, hai hợp chất halipeptins A
và halipeptins B đã đợc phân lập từ loài hải miên Haliclona sp. Chúng thể hiện
hoạt tính kháng viêm mạnh trên các thí nghiệm in vivo. Đáng chú ý là hoạt tính
của halipeptins A mạnh gấp 40 đến 130 lần các thuốc kháng viêm đang sử dụng
trong điều trị hiện nay [17].
Các hoạt chất chống ung th
Bên cạnh các hoạt tính kháng viêm thì hoạt tính chống khối u đợc biết đến
nh là tính chất hàng đầu thờng đợc tìm thấy từ các loài hải miên. Hiện nay đã
có rất nhiều hợp chất đợc thể hiện hoạt tính chống ung th rất mạnh có xuất phát
từ các nghiên cứu thành phần hóa học của hải miên [18]. Các hoạt chất này có thể
đợc phân chia vào các nhóm có cơ chế hoạt động nh sau:
1. Các hoạt chất chống quá trình tạo mạch.

11
2. Các hoạt chất thúc đẩy quá trình tự chết của tế bào.
3. Các hoạt chất có tác động đến vòng đời của tế bào.
4. Các hoạt chất có tác động đến quá trình tổng hợp các đại phân tử (protein,
DNA).
5. Các hoạt chất tác động đến quá trình hô hấp của ty thể.
6. Các hoạt chất tác động đến quá trình nguyên phân.
7. Các hoạt chất tác động đến quá trình dẫn truyền tín hiệu.
Có rất nhiều bằng chứng cho thấy sự có mặt ở nồng độ cao của protein kinase
C (PKC) liên quan đến hai quá trình bệnh học của bệnh thấp khớp và bệnh vẩy
nến cũng nh liên quan đến căn bệnh ung th. Các hợp chất tự nhiên biển đã thể
hiện đặc tính kìm hãm PKC rất tốt. Trong số này phải kể đến các chất nh
Isoaaptamine hay debromohymenialdisine từ các loài hải miên Hadromerida
và Halichondria [19, 20].
Ngoài ra còn rất nhiều hoạt chất chống ung th hoạt động trên các cơ chế vô
cùng phức tạp khác. Một vài trong số các hợp chất này đã đợc nghiên cứu tơng
đối sâu về cơ chế hoạt động. Agosterol A, một hợp chất tách đợc từ loài hải

miên Spongia sp. Ngời ta đã chứng minh đợc rằng việc liên kết của azido
agosterol-A trên MRP1 (một protein có hoạt tính kháng nhiều thuốc) và làm bất
hoạt protein này đã tăng hiệu quả điều trị khối u của nó [21].
Halichondrin B, hợp chất đã đợc nghiên cứu qua nhiều giai đoạn lâm sàng
khác nhau cũng đã đợc nghiên cứu sâu về mặt cơ chế tác động. Những nghiên
cứu về mặt mô học trên các dòng tế bào ung th lymphô và tiền liệt tuyến đã cho
thấy hoạt chất này có liên quan đến quá trình tự chết của tế bào [22]. Với mục
đích phát triển các thành tố chống ung th trớc khả năng kháng thuốc cao của
các dòng tế bào ung th hiện nay, Loganzo và các cộng sự đã tiến hành nghiên
cứu sâu trên các dẫn xuất tổng hợp từ hemiasterin, một tripeptit dị thờng phân
lập từ Auletta sp. Những nghiên cứu này đã dẫn đến sự phát triển dẫn xuất có tên
HTI-286 chứng minh vai trò của hợp chất này trong quá trình depolime hóa các
thoi vô sắc và giúp hóa giải sự kháng thuốc gây bởi các P-glycoprotein đối với
thuốc parataxel hay vincristine. Những thử nghiệm lâm sàng hiện đang đợc tiến
hành với HTI-286 [23].
Quá trình nghiên cứu tiền lâm sàng đối với hoạt chất peloruside A đang rất
đợc quan tâm, hiện dợc chất này có thể thu đợc lợng lớn thông qua quá trình
tổng hợp và nuôi trồng loài hải miên Mycale hentscheli. Peloruside A hoạt động
dựa trên cơ chế ổn định các thoi vô sắc thông qua quá trình polyme hóa trực tiếp
các tubulin khi không có mặt các protein liên kết với thoi vô sắc. Vị trí hoạt động
với các đích trên tubulin của peloruside A tơng tự nh với laulimalide nhng
khác với vị trí liên kết của parataxel. Kết quả này cho thấy đây có lẽ sẽ là một
nhóm hoạt chất chống ung th với cơ chế ổn định các thoi vô sắc hiệu quả hiệu
quả hơn các nhóm thuốc hiện nay. Hợp chất này đợc tiếp tục nghiên cứu để phát
triển các thuốc chống ung th mới theo hớng tăng cờng khả năng gây quá trình
tự chết của các tế bào ung th [24].
Các alcaloit cũng đóng vai trò quan trọng trong hoạt động chống ung th.
Trong số trên 5300 các hợp chất đã đợc phân lập từ hải miên, đã có đến trên
2000 hợp chất có chứa nitơ [25]. Một số chúng hiện giờ đang trở thành các chất
đầu dãy nhằm tạo các thuốc chống ung th mới.

12
Một hợp chất mới hiện đang đợc nghiên cứu tiền lâm sàng trong chống lây
nhiễm và chống tạo mạch đó là một alcaloit có tên motuporamine, phân lập từ
loài hải miên Xetospongia exigua. Từ những nghiên cứu về cấu trúc và hoạt tính
của nó, nguời ta đã tiến hành tổng hợp nên một dẫn xuất mới,
Dihydromotuporamine C, có tác dụng rất cao trong ngăn chặn quá trình lây lan
của các tế bào ung th. Các tác giả đã cho rằng đây là một hợp chất rất đáng quan
tâm để có thể đợc phát triển thành các thành tố chống ung th trong tơng lai
[26].
Salicylihamide A, một alcaloit phân lập từ Haliclona sp. đợc cho là một
chất kìm hãm đặc hiệu enzim ATPase đồng thời cũng thể hiện hoạt tính độc tế
bào đối với các dòng tế bào ung th cao gấp 60 lần các tế bào bình thờng khác.
Gần đây, cũng có nhiều các alcaloit mới đợc phân lập và thử nghiệm hoạt tính
chống khối u cho kết quả rất cao nh Naamine D một imidazole alcaloit từ
Leucetta cf. chagosensis, Jaspamide từ Hemiastrella sp., hay với N-methyl-epi-
manzamine D, hoạt chất cho khả năng diệt tế bào ung th rất mạnh (IC
50
đối với
dòng B16F10 là 0.1 àg/ml), Đáng chú ý hơn nữa đó là hợp chất Halitulin 14, một
cấu trúc thuộc khung bisquinolinylpyrrole mới từ loài hải miên Haliclona
tulearensis. Chất này cho thấy hiệu quả diệt tế bào ung th rất mạnh với các dòng
tế bào ung th bạch cầu chuột P-388 (IC
50
=0.025 àg/ml), tế bào ung th phổi
ngời A-549 (IC
50
=0.012 àg/ml), tế bào ung th ruột kết HT-29 (IC
50
=0.012

àg/ml) và tế bào ung th hắc sắc tố (IC
50
=0.025 àg/ml) [27]. Hoạt chất dercitin
phân lập từ loài hải miên Dercitus sp. ở nồng độ nM cũng cho hoạt động chống
ung th rất mạnh đối với các dòng tế bào P-388 và B16 [28].
Kirin Brewery đã phát triển một dẫn xuất ceramide mới KRN 7000 dựa trên
các hợp chất phân lập đợc từ loài Agelas mauritianus để tạo nên một dợc chất
chống ung th rất mạnh. KRN 7000 thể hiện khả năng tăng cờng miễn dịch và
khả năng chống di căn theo cơ chế thúc đẩy các chức năng miễn dịch tế bào. Lâm
sàng pha 1 của hợp chất này trên các khối u rắn đã chứng tỏ tính không độc của
thuốc, khả năng tăng cờng các yếu tố miễn dịch nh inteuleukin và các yếu tố
thúc đẩy hoạt động đại thực bào và tế bào diệt tự nhiên (NKT). Cần chú ý rằng
mức độ các tế bào NKT trong máu đối với các bệnh nhân ung th và bệnh nhân
mắc bệnh đái đờng thấp hơn so với ngời khỏe mạnh. Các thí nghiệm trên chuột
đã chứng minh rằng các tế bào ung th có thể bị loại trừ nếu hệ thống miễn dịch
đợc tăng cờng, đặc biệt khi sử dụng KRN 7000 [29].
Các hoạt chất kháng vi rút
Hải miên cũng là nguồn cung cấp phong phú các hoạt chất kháng vi rút. Ngày
nay việc tìm kiếm các hoạt chất chống vi rút cũng đang diễn ra khắp nơi trên thế
giới trớc các mối đe dọa từ các đợt dịch bệnh theo chu kỳ do vi rút gây nên [30].
Tính trong năm 2001, đã có tới 5 triệu ca nhiễm HIV mới trên toàn thế giới, làm
tăng tổng số ngời bị mắc HIV-AIDS lên tới 40 triệu. Cũng trong năm 2001, đã
có 3 triệu ngời chết vì bệnh HIV-AIDS [31]. Đã có nhiều phơng thuốc đợc
đa ra nhằm đối phó với căn bệnh AIDS, Nhng các phơng thuốc này chỉ có khả
năng làm giảm sự sao chép của vi rút hay làm chậm quá trình diễn tiến của bệnh
chứ không loại trừ hoàn toàn đợc vi rút ra khỏi cơ thể. Những thuốc hiện nay
chủ yếu tập trung vào các đích trên vi rút HIV nh nhận biết và liên kết với vỏ

13
ngoài protein của vi rút, ngăn chặn không cho quá trình liên kết với tế bào và sao

mã RNA xảy ra, tăng cờng tơng tác với nhân của tế bào vật chủ nhằm thải hồi
các tiểu phần vi rút ra khỏi cơ thể. Việc tìm kiếm các thuốc mới trong điều trị
HIV đang là yêu cầu cấp bách. Trong những năm gần đây đã có rất nhiều dợc
chất có khả năng chống HIV cao đã đợc phát triển có nguồn gốc từ sinh vật
biển. AZT, một trong những thuốc chống HIV đầu tiên, đã xuất phát từ nghiên
cứu thay đổi cấu trúc các nucleosit từ hải miên [32]. Cụ thể đó là hợp chất Ara-A,
nucleosit phân lập từ loài Cryptotethya crypta, đây chính là dẫn xuất có nguồn
gốc từ biển có mặt trên thị trờng thuốc ngày nay [33].
Bên cạnh hoạt tính kháng viêm, chống vi khuẩn và diệt trừ sâu bệnh, hợp chất
japamide phân lập từ loài hải miên ở Thái Bình Dơng và ấn Độ Dơng cũng cho
hoạt tính kháng HIV mạnh nhất từng đợc biết ở các hợp chất phân lập từ biển.
Chúng có EC
50
là 0.019 àM, tuy vậy hoạt tính này không cao bằng hoạt chất AZT
(0.004 àM). Một điều đáng tiếc là hợp chất này có tính độc tế bào rất cao, do vậy,
những nghiên cứu gần đây đang tập trung tạo các dẫn xuất ít độc, tăng cờng hoạt
tính của jaspamide [34].
Papuamide A và B phân lập từ loài hải miên Theonella mirabilis và T.
swinhoei hiện đang là những hợp chất tự nhiên biển có triển vọng nhất trong việc
phát triển thành thuốc chống HIV. Thí nghiệm sau 6 ngày nhiễm HIV, cả hai hợp
chất này đều cho hiệu quả kìm hãm quá trình lây nhiễm của HIV đến các tế bào T
rất mạnh và độ độc rất thấp [35]. Avarol và Avarone, hai sesquitecpen phân lập
từ loài hải miên Dysidea avara cũng thể hiện hoạt tính chống HIV khá cao. Cơ
chế hoạt động của chúng cũng đã đợc biết đến ít nhiều. Hoạt động của các hoạt
chất này đợc cho là kìm hãm hiệu quả một RNA vận chuyển. RNA này đóng vai
trò quan trọng trong việc tăng cờng sự sao chép của vi rút cũng nh có tham gia
vào hoạt động tổng hợp các enzim protease của vi rút HIV [36]. Cũng đã có rất
nhiều các dẫn xuất khác của avarol đợc thông báo có hoạt tính kháng HIV và
chống ung th đáng quan tâm [37]. Những nghiên cứu trên việc nuôi trồng loài
Dysidea avara cũng đã thu đợc những kết quả bớc đầu, kết quả này đã chứng

minh khả năng sản xuất avarol trên lợng lớn là hoàn toàn có thể [38].
H
N
H
N
H
H
H
H
H
H
H
H

Papuamide A
Cùng với các hoạt tính kìm hãm glucosidase, chống đái tháo đờng,
callyspongym cũng cho thấy phổ kháng vi rút rộng nh vi rút HIV, HBV, hay vi
rút gây bệnh tiêu chảy Topsentin và bromotopsentin, những hợp chất mới
phân lập từ loài phân lập từ loài hải miên S. rueyzleri, cho hoạt tính kháng HSV-
1, VSV và vi rút dạng vòng A-59 [39]. Ngoài ra, một vài hợp chất chống vi rút
đợc phân lập từ hải miên nh 2-5 oligoadenylate (2-5A), Hamigeran B,

14
weinbersterol A và B, Mycalamide A [40]cũng thể hiện hoạt động mạnh trên
các dòng vi rút đợc thí nghiệm [41].
Các hoạt chất kháng sinh, kháng nấm.
Các hoạt chất kháng sinh có hoạt động kháng sinh thờng dễ thu đợc thông
qua các nghiên cứu về hợp chất thiên nhiên. Các hoạt chất thu đợc từ hải miên
cũng nằm trong số đó. Ngày nay, các thí nghiệm sàng lọc trên quy mô lớn đối với
các hoạt tính kháng sinh, kháng nấm là tơng đối dễ phát triển và đã trở thành

công cụ hàng ngày trong vô số các phòng thí nghiệm trên thế giới. Tuy vậy cũng
cần lu ý rằng cho đến nay mới chỉ có một vài thuốc kháng sinh trên thị trờng
có nguồn gốc từ các nghiên cứu trên các hợp chất thiên nhiên biển.
Arenosclerin A-C phân lập từ loài Arenosclera brasiliensis thể hiện hoạt tính
kháng sinh rất mạnh trên 12 dòng vi khuẩn thử nghiệm ở các bệnh viện [6].
Cribrostatin 3 phân lập từ Crebrochalina sp. cũng cho hoạt động kháng sinh
mạnh đối với dòng vi sinh vật thử nghiệm là Neisseria gonorrheae với nồng độ
ức chế tối thiểu đạt 0.09 àg/ml, hợp chất này cũng cho hoạt động chống dòng vi
khuẩn kháng kháng sinh peniciline N. gonorrheae với MIC đạt 0.39 àg/ml [42].
Fascaplysin, một hợp chất có cấu trúc thuộc nhóm alcaloit 5 vòng, phân lập từ
loài hải miên Fascaplysinopsis sp. cũng có hoạt tính kìm hãm rất cao đối với các
dòng vi sinh vật thử nghiệm nh S. aureus (0.1 àg/disk), E. coli (5 àg/disk), C.
albicans (1 àg/disk), S. cerevisiea (1 àg/disk) [43].
O O
OHO
HOOC
OH
OH OH
OH
OHOH OH
O
HO
H
2
N
OH
H
3
C
O

Amphotericin B
Các nghiên cứu khoa học đã chỉ ra rằng rất nhiều hợp chất kháng nấm thờng
cũng mang hoạt động chống khối u, diệt bào cao. Vì vậy việc phân tích phân biệt
các đặc điểm chống nấm và diệt bào ở các hợp chất có hoạt tính cũng là điều cần
phải quan tâm. Amphotericin B là một trong những hợp chất kháng nấm hiệu
quả đầu tiên đợc biết đến. Tuy nhiên việc sử dụng thuốc này cũng cần phải lu ý
đến các tác dụng phụ điển hình nh hoạt động gây độc thận rất mạnh. Cho đến
nay thì các thuốc kháng nấm đợc sử dụng nhiều nhất là các thuốc thuộc nhóm
azole. Nhóm chất này hoạt động chủ yếu theo phơng pháp kìm hãm sự phát triển
của nấm bệnh chứ không diệt nấm. Do đó mà mỗi một loại thuốc chống nấm
thuộc dòng azole mới ra đời ngời ta đã phải lo ngay đến việc tìm kiếm phát hiện
các thể hệ azole mới hiệu quả hơn vì sự kháng thuốc của các dòng nấm bệnh gia
tăng rất nhanh [44]. Trớc tình hình đó, việc tìm kiếm các thế hệ thuốc chống
mới hiệu quả hiện đang đợc các nhà khoa học rất quan tâm.

15
Các nghiên cứu tổng quan về biển gần đây đã cho thấy các hợp chất phân lập
đợc từ sinh vật biển thờng cho hoạt động kháng nấm cao với ba dòng Candida,
Aspergillus, và Cryptococcus. Việc phát hiện, phát triển các hợp chất kháng nấm
từ biển thờng đợc thông qua các phơng pháp thử nghiệm đơn giản hoặc thông
qua chơng trình sàng lọc hàng loạt. Ngời ta cho rằng các hoạt chất chống nấm
từ sinh vật biển thờng có những cơ chế hoạt động đặc biệt, có khả năng kháng
nấm rất cao. Cho đến nay, đã có rất nhiều hoạt chất từ sinh vật biển thể hiện hoạt
chất kháng nấm, trong đó, các lớp chất macrolide hay peptit thờng thể hiện hoạt
tính kháng nấm rất mạnh, hứa hẹn sẽ là những lớp chất mang lại những hợp chất
đầu dãy tạo các thuốc kháng nấm hiệu quả tơng lai.
Một loạt các hợp chất dị vòng nhỏ đã đợc phát hiện từ loài hải miên thuộc
chi Dysidea và Penares. Theo đó, hợp chất (2R)-(-)-Dysidazirine cho thấy hoạt
động kháng nấm rất mạnh trên hai chủng nấm là Candida albicans và

Saccharomyces cerevisiae (4 àg/đĩa) đồng thời cũng có hoạt tính chống ung th
rất cao trên dòng L1210 (0.27 àg /ml). Đặc biệt là hợp chất này tồn tại trong dịch
khô của loài hải miên là rất cao, với lợng lên dến 4% trọng lợng thô. Các
nghiên cứu về tổng hợp toàn phần của hợp chất này cũng đã đợc công bố [45].
H
3
C
CH
3
NH
2
O
HO
OH
OH
OH
O
O
NH
2
OH
Rhizochalin
HN
Br
HN
O
N O
N
H
O

O
O
OH

Jaspamide
Vào năm 1989, hoạt chất rhizochalin đã đợc phân lập từ loài hải miên
Rhizochalina incrustata bởi nhóm nghiên cứu của Stonik [46]. Tiếp đó, một dẫn
xuất springolipit của rhizochalin có tên là Oceanapiside phân lập từ loài hải miên
nớc nóng là Oceanapia phillipensis đã đợc phát hiện. Hai hợp chất này thể
hiện hoạt tính kháng mạnh nấm Candida glataba, dòng nấm kháng thuốc

16
Fuconazole nhng không cho hiệu quả trên các dòng nấm C. albicans hay là C.
krusei. Và chính sự khác biệt của nhóm thế đờng đã giúp cho Oceanapiside có
hoạt động mạnh hơn Rhizochalin [47]. Nh đã đợc nhắc đến, hợp chất
japamide cũng cho hoạt tính kháng nấm rất mạnh. Các nghiên cứu trên cơ chế
hoạt động của nó đã cho thấy chúng có thể gây độc cho các tế bào của động vật
có vú, do vậy mà hợp chất này đã không đợc quan tâm phát triển nữa [48].
Nhóm chất bengazole cũng cho hiệu quả kháng nấm rất cao. Từ loài hải miên
Japis sp. Crews và các cộng sự đã phân lập đợc 2 alcaloit bengazole A và B.
Ban đầu, chúng cho hoạt động chống giun sán Nippostrongylus braziliensis, sau
đó, các hoạt chất này cũng chứng tỏ khả năng kháng nấm rất ấn tợng trên rất
nhiều chủng nấm khác nhau nh: Candida albicans, Saccharomyces
carlsbergensis, C. krusei. Ngời ta cũng phát hiện rằng chúng có cơ chế hoạt
động gần với amphotericin B. Các nghiên cứu sâu hơn về khả năng tổng hợp cũng
nh mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính của 2 hợp chất trên đang đợc tiến
hành nhằm tạo ra dòng thuốc kháng nấm mới [49]. Gần đây, hợp chất
Kabiramide C cũng đợc chú ý nhiều. Chất này đợc phân lập từ loài
Hexabranchus sanguineus và sau đó là loài Icrinia sp. Hợp chất này thể hiện hoạt
tính kìm hãm đặc hiệu với dòng C. albicans nhng không thể hiện hoạt tính

chống khuẩn. Đặc biệt là dẫn xuất của nó, halichondramide A thể hiện hoạt tính
cực mạnh với MIC đạt 0.2 àg/ml. Tuy vậy, cũng giống nh nhiều loại triazole
khác, Kabiramide C và các dẫn xuất có khả năng gây độc tế bào cao vì thế mà nó
đã không đợc phát triển tiếp ở các giai đoạn lâm sàng. Một số macrolide chống
nấm đáng chú ý đó là phorboxazole A và B, mycalolide A[50].
Sốt rét là căn bệnh nguy hiểm thờng xuất hiện ở các khu vực thuộc Châu á
và Châu Phi. Hầu hết các trờng hợp bị sốt rét và chết là do dòng ký sinh trùng
Plasmodium falciparum. Việc tìm kiếm các thuốc mới đặc hiệu, bổ sung, thay thế
cho các thuốc chống sốt rét hiện nay cũng đang đợc ngày hóa dợc biển quan
tâm [51]. Manzamine A, một alcaloit phân lập đợc từ rất nhiều loài hải miên
khác nhau thể hiện nh là một trong những dợc tố biển hứa hẹn nhất trong lĩnh
vực này. Phát hiện về manzamine đã tạo nên bớc đột phá mới trong tìm kiếm các
dợc liệu từ biển. Manzamine A có tác dụng chống sốt rét rất cao, hoạt động của
chúng đợc cho là hoạt động tăng cờng đáp ứng miễn dịch của cơ thể [52].

H N
O
OOCH
3
O
O
OH
O
OCH
3
CH
3
O
N
O

N
O
N
OCH
3
5
6

Halichondramide

17
O
N
OR
O
N
CH
3
OH
OH
HO
OH
O
O
A: R=
B: R=
a
b

Bengazole A-B

Các nghiên cứu tổng hợp toàn phần cũng nh các nghiên cứu lâm sàng đối với
hợp chất này hiện đang đợc gấp rút thực hiện ở rất nhiều nơi trên thế giới với nỗ
lực biến manzamine A thành thuốc kháng sinh, chống sốt rét thực sự. Đáng chú ý
là các dẫn xuất của manzamine nh manzamine B, keramamine, Ircinol,
hydroxymanzamine, xestocyclaminecũng thể hiện vô số các đặc tính dợc học
thú vị, tạo nên một lớp chất rất đáng quan tâm của các nhà khoa học hiện nay
[53]. Bên cạnh đó, các hợp chất nh Di-isocyanoadociane, halichondramide
hay Kalihinol A cũng đã chứng minh đợc hiệu quả chống sốt rét của chúng trên
các thử nghiệm in vitro [40].
H N
O
OOCH
3
O
OCH
3
O
O
OH
OCH
3
CH
3
O
NH
2
O
N
O
N

O
N
OCH
3

Kabiramide C
Một số hoạt tính khác của các hợp chất phân lập đợc từ hải miên
Bên cạnh các hoạt tính kháng viêm, chống khối u và kháng sinh, các hoạt chất
từ hải miên cũng thể hiện rất nhiều hoạt động dợc học đa dạng khác nh các
hoạt tính chống lao, chống hà, điều hòa cơ, ức chế miễn dịch hay ức chế thần

18
kinhBa hợp chất sterol phân lập từ loài Dysidea sp. ở phía Bắc Australia có
hoạt động ức chế miễn dịch đặc hiệu thông qua việc ức chế sự liên kết của
interleukin 8, một cytokine có khả năng thu hút các bạch cầu trung tính tới vị trí
các mô thơng tổn. Pateamin A, một hợp chất phân lập từ loài Mycale sp. có khả
năng ức chế sự sản sinh interleukin 2 từ đó sẽ hoạt hóa các tế bào T còn lại trong
pham vi hẹp hơn [54].
Thrombin là một enzim serin proterase có khả năng bổ chẻ các mảnh peptit từ
các fibrinogen gây nên sự tạo thành các fibrin, một thành phần chính của các cục
đông máu. Cyclothenarnide A phân lập từ loài Theonella sp. gần đây cho thấy
sẽ là một lớp chất kìm hãm các serin proterase rất hiệu quả. Hợp chất này hứa hẹn
sẽ là một thuốc điều trị huyết khối trong tơng lai. Một hợp chất khác cũng rất
đáng quan tâm đó là axít Callyspongynic phân lập từ Callyspongia trucata. Đây
là một hợp chất kìm hãm hoạt động của -glucosidase, vì đó mà sẽ giúp duy trì
nồng độ đờng glucô thấp ở trong máu, hứa hẹn trở thành một nhân tố chữa trị
tiểu đờng hiệu quả [55].
Các hợp chất từ hải miên cũng thờng có hoạt động ức chế thần kinh rất đáng
chú ý. Keramidine phân lập từ Agelas sp. là một ví dụ điển hình. Đây là một tác
nhân đối kháng thụ thể serotonin và ngăn cản sự giao tiếp thần kinh điều khiển

bởi serotonin. Một axít amin, Dysiherbaine, từ loài Dysidea herbacea cho thấy
hoạt động kích thích rất mạnh có thể gây nên động kinh. Đây đợc coi là một
trong những hợp chất đầu dãy trong phát triển thuốc điều trị bệnh rối loạn thần
kinh [56]. Gần đây, Sakai và cộng sự đã thông báo việc phân lập hợp chất
neodysiherbaine A, một axít amin có hoạt động gây động kinh mạnh từ loài hải
miên D. herbacea. Hoạt động của hợp chất này cũng tơng tự nh hoạt động của
dysiherbaine [57]. Từ loài Xestospongia sp. Gafni và các cộng sự đã tinh chế đợc
hợp chất xestospongin C có hoạt động điều hòa cơ rất đáng chú ý. Hợp chất này
là một chất ức chế rất hiệu quả các thụ thể inositol 1,4,5-triphophat và các bơm
Ca
2+
ở các thể lới tế bào [58]. Bằng phơng pháp phân lập dựa trên sàng lọc hàng
loạt, hoạt chất heteronemin đã đợc tái phân lập từ loài Hyrtios reticulata. Hợp
chất này thể hiện hoạt động ức chế farnesyl transferase rất đáng quan tâm [59].
Mới đây, Yang và các cộng sự đã phân lập đợc Dragmacidin D và E từ loài
Dragmacidin sp., hai hợp chất này thể hiện hoạt tính ức chế enzim
serinethreonine protein phophatase. Dragmacidin D còn thể hiện rất tốt hoạt tính
ức chế enzim nitric oxide synthase ở thần kinh (NOS), điều này gợi mở cho việc
phát triển các thuốc điều trị bệnh Huntington, bệnh Parkinson và Alzheimer [60].
Bảng 1. Tổng hợp một số hợp chất điển hình phân lập từ hải miên và dợc tính
của chúng:
Hợp chất Lớp chất Loài Cơ chế tác dụng
Các hợp chất có hoạt tính kháng viêm
Manoalide Sestertecpenoit
Luffariella variabilis
Kìm hãm Phospholipase
A2
Axít Dysidotronic Sestertecpenoit
Dysidea sp.
Kìm hãm Phospholipase

A2
Icrinin-1 và 2 Sestertecpenoit
Icrinia oros
Kìm hãm Phospholipase
A2

19
Petrosaspongiolides
M-R
Sestertecpenoit
Petrosaspongia nigra
Kìm hãm Phospholipase
A2
Spongidines A-D Alcaloit
Spongia sp.
Kìm hãm Phospholipase
A2
Topsentin Alcaloit
Topsentia genitrix
Kìm hãm Phospholipase
A2
Scalaradial Sestertecpenoit
Cacospongia scalaris
Kìm hãm Phospholipase
A2
Cacosponggionolide
B
Sestertecpen lacton
Fasciospongia cavernosa
Kìm hãm Phospholipase

A2
Jaspaquinol Ditecpen Bezenoit
Japis splendens
Kìm hãm Lipoxygenase
Axít Subersic Ditecpen Bezenoit Suberea sp. Kìm hãm Lipoxygenase
Variabilin,
IPL512,602
Steroit
Petrosia contignata
Kìm hãm sự giải phóng
histamine từ bạch cầu
Congtinasterol Steroit
Petrosia contignata
Kìm hãm sự giải phóng
histamine từ bạch cầu
Các hợp chất có hoạt tính chống khối u
Isoaaptamine Alcaloit
Aaptos aaptos
ức chế Protein kinase
Debrommohymeniald
isin
Alcaloit
Halichondria
ức chế Protein kinase
Adociasulfat Triterpenoid
Haliclona sp.
ức chế Protein Motor
Knesin
Discodemolide Tetraene lacton
Discodermia dissolute

Laulimalide Lacton vòng lớn
Cacospogia mycofjiensis

Peloruside Lacton vòng lớn
Mycdle hentschett

Hemiasterlin, HTI-
286
Dị Tripeptit Auletta sp. Đề polyme hóa thoi vô sắc
Dictyostatin Lacton vòng lớn
Corallistidae

Spongistatin 1 Macrolide
Spongia sp.
ức chế quá trình polyme
hóa tubulin
Halichondrin B Polyete Macrolide
Halichondria okadai
ức chế quá trình polyme
hóa tubulin
Arenastatin A Lacton vòng lớn
Dysidea Arenaria
ức chế quá trình polyme
hóa tubulin
Latrunculin A Thiazole macrolide
Latrunculia magnified
Đề polyme hóa Actin
Swinholide A Lacton vòng lớn
Theonella swinhoei

Đề polyme hóa Actin
Mycalolide A Oxazole macrolide
Mycale sp.
Đề polyme hóa Actin
Jaspamide
Hemiastrella minor
ức chế Topoisomerase II
Neoamphimedine Alcaloit
Xestospongia carbonaria
ức chế Topoisomerase II
Axít Elenic Alkyl phenol
Plakinastrella sp.
ức chế Topoisomerase II
Naamine D Alcaloit
Leucetta cf. chagosensis
ức chế enzim Nitricoxide
synthetase
Agelasphin (KRN
7000)
Galactosylceramide
Agelas mauritianus
Hoạt hóa tế bào NKT
Agosterol Sterol
Spongia sp.
Bất hoạt sự kháng thuốc
của TB ung th
Salicylihalamide A macrolide
Haliclona sp.
ức chế v-ATPase
Chondropsin A và B

Chondropsis sp.
ức chế v-ATPase
Crambescidins 1-4 Guanidine vòng 5
Crambe crambe
Chốt chặn kênh Ca
2+
Các hợp chất có hoạt tính ức chế miễn dịch
Simplexide Glycolipid
Plakortis simplex
ức chế sự sinh sôi của tế
bào T
Polyoxygenated
sterol
Sterol
Dysidea sp.
ức chế IL-8
Contignasterol Sterol
Petrosia contignata
ức chế quá trình giải phóng
histamine
Xestobergsterol A và
B
Sterol
Xestospongia berquistia
ức chế quá trình giải phóng
histamine