Xây dựng quy trình định lượng đồng phân quang học của rabeprazole bằng phương pháp HPLC với đầu dò MS/MS

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG ĐỒNG PHÂN QUANG HỌC
CỦA RABEPRAZOLE BẰNG PHƯƠNG PHÁP HPLC VỚI ĐẦU DÒ MS/MS
Trương Quốc Kỳ*, Nguyễn Thị Tường Vi**, Sang Seol Jeon***, Kyeong Ho Kim***

TÓM TẮT
Mở đầu: Rabeprazole, 2 - {[[4 - (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyri-dinyl] methyl] sulfinyl} -1Hbenzimidazole là một trong những thuốc ức chế bơm proton mới nhất được phát triển để ức chế bài tiết axit dạ
dày của H+/K+-ATPase. Một trong những tác nhân trị liệu mạnh nhất được sử dụng để điều trị một số rối loạn
tiêu hóa như loét dạ dày và tá tràng.
Mục tiêu: Xây dựng quy trình định lượng đồng phân quang học của rabeprazole bằng phương pháp sắc ký
lỏng hiệu năng cao (HPLC) với đầu dò MS/MS.
Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu của phương pháp là viên nén raperazole.
Các đồng phân quang học của Rabeprazole được định lượng bằng kỹ thuật HPLC với đầu dò MS/MS. Trong quá
trình thực nghiệm các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả tách và độ chọn lọc của phương pháp đã được khảo sát và
tối ưu như tốc độ dòng, nhiệt độ cột, cột phân tách đồng phân ((Chiralpak OD-H (250 x 4,6 mm i.d., 5 μm),
Chiralpak AD-H (150 x 4,6 mm i.d., 5 μm), Chiralpak OJ-H (150 x 4,6 mm i.d., 5 μm), Sumichiral OA-4900
(250 x 4,6 mm i.d., 5 μm), Chirobiotic T (250 x 4,6 mm i.d., 5 μm) and Chiralpak IC-3 (100 x 4,6 mm i.d., 3
μm)), tỉ lệ pha động (mixture of n-hexane with ethanol, methanol or tetrahydrofuran, acetonitrile), các chất thêm
(diethylamine, n-butylamine, monoethanolamine và ethylenediamine) và nồng độ của chúng. Các thông số của
đầu dò MS/MS được khảo sát và tối ưu. Phương pháp được thẩm định theo ICH Q2 (R1), 2005.
Kết quả: Đã xây dựng quy trình định lượng đồng phân quang học của rabeprazole với esomeprazole như là
nội chuẩn. Kết quả định lượng cho thấy quy trình có tính chọn lọc cao, có LOQ cho R-(+)-Rabeprazole và S-(-)Rabeprazole là 0,15 ng/ml, khoảng tuyến tính của phương pháp trong khoảng nồng độ 0,15 - 100 ng/ml cho cả
hai đồng phân. Độ đúng tỉ lệ phục hồi của R-rabeprazole từ 89,18 – 101,68% và từ 89,22 – 101,34% cho S-(-)Rabeprazole. Đối với độ chính xác cho cả hai đồng phân R-(+)-Rabeprazole và S-(-)-Rabeprazole lần lượt là 1,59%
và 1,58%. Độ chính xác liên ngày (n=11) cho -(+)-Rabeprazole và S-(-)-Rabeprazole lần lượt là 2,94% và 3,04%.
Kết luận: Phương pháp LC-MS/MS để tách các phần đồng quang học của rabeprazole đã được phát triển và
thẩm định. Phương pháp này có tính chọn lọc, nhanh chóng và tin cậy cao trong việc phân tách các đồng phân
quang học của rabeprazole.
Từ khóa: esomeprazole, rabeprazole, LC-MS/MS

ABSTRACT
QUANTITATIVE DETERMINATION OF ENANTIOMER OF RABEPRAZOLE BY HPLC WITH MS/MS
DETECTOR
Truong Quoc Ky, Nguyen Thi Tuong Vi, Sang Seol Jeon, Kyeong Ho Kim
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 3- 2019: 372-377
Background: Rabeprazole, 2-{[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyri-dinyl] methyl] sulfinyl}-1Hbenzimidazole is one of latest proton-pump inhibitors developed for suppression of gastric acid secretion by
*Bộ môn hóa chuyên ngành, Khoa Dược, Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch.
**Bộ môn hóa phân tích, Khoa Dược, Đại học quốc tế Hồng Bàng.
***Khoa Dược, Đại học quốc gia KangWon, Hàn Quốc.
Tác giả liên lạc: TS. DS. Trương Quốc Kỳ ĐT: 0936723672
Email:

372

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

Nghiên cứu Y học

inhibition of the H+/K+-ATPase. It is one of the most potent therapeutic agents used for treatment of several
gastrointestinal disorders such as gastric and duodenal ulcers.
Objectives: The aim of a present research is to develop a liquid chromatography-electrospray ionizationmass spectrometry method for simultaneous separation of rabeprazole enantiomers.
Methods and subject: Various chiral column ((Chiralpak OD-H (250 x 4.6 mm i.d., 5 μm), Chiralpak ADH (150 x 4.6 mm i.d., 5 μm), Chiralpak OJ-H (150 x 4.6 mm i.d., 5 μm), Sumichiral OA-4900 (250 x 4.6 mm
i.d., 5 μm), Chirobiotic T (250 x 4.6 mm i.d., 5 μm) and Chiralpak IC-3 (100 x 4.6 mm i.d., 3 μm)) were tried for
optimum condition for HPLC system and various ratio of mobile phases (mixture of n-hexane with ethanol,
methanol or tetrahydrofuran, acetonitrile), additives (diethylamine, n-butylamine, monoethanolamine and
ethylenediamine) and its concentrations, flow rates and column temperatures. ESI and APCI ion sources were

tried for optimum condition for LC-MS/MS system and both electronic modes (positive and negative) were also
tried. The method was validated according to ICH Q2 (R1), 2005.
Results: The method has been developed and validated for the identification of rabeprazole enantiomers using
esomeprazole as the internal standard. The method was validated over the concentration range of 0.15 – 100
ng/ml for both R-(+)- and S-(-)-rabeprazole. The lower limit of quantification was 0.15 ng/ml for both
enantiomers. The intra-day precision varied 1.59% for R-rabeprazole and 1,58% for S-rabeprazole and the interday precision varied 2.94% for R-rabeprazole and 3.04% for S-rabeprazole. The accuracy of R-rabeprazole ranged
between 89.18 – 101.68% and S-rabeprazole ranged between 89.22 – 101.34%.
Conclusion: LC-MS/MS method for the separation of rabeprazole enantiomers was developed and validated.
Selective, rapid and reliable simultaneous chiral separation LC-MS/MS method for rabeprazole enantiomers.
Keyword: esomeprazole, rabeprazole, LC-MS/MS

ĐẶT VẤN ĐỀ
Rabeprazole, 2-{[[4-(3-methoxypropoxy)-3methyl-2-pyri-dinyl]
methyl]
sulfinyl}-1Hbenzimidazole là một trong những thuốc ức chế
bơm proton mới được phát triển, có tác dụng
ngăn tiết acid dạ dày thông qua việc ức chế kênh
H+/K+-ATPase(6). Đối với việc trị liệu,
rabeprazole lại được sử dụng dưới dạng hỗn
hợp racemic của đồng phần R - (+) và S - (-). Do
sự khác nhau về tính chất dược lực học và độc
lực học giữa các đồng phân lập thể, việc phân
biệt các đồng phân quang học đã trở thành một
phần không thể thiếu trong vấn đề nghiên cứu
và phát triển thuốc. Do đó, việc cho ra đời các
phương pháp phân tích để tách và xác định các
loại đồng phân quang học trong dược phẩm là
vô cùng cần thiết. Trong chính sách hướng dẫn
của Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm
Hoa Kỳ (FDA) đã tuyên bố rằng cần thiết phải

sử dụng các phương pháp phân tích đặc hiệu
khi bắt đầu nghiên cứu các đồng phân thuốc.

Mặc dù phương pháp sắc ký lỏng hiệu
năng cao (HPLC) sử dụng nhiều nhất trong các
báo cáo về phân tách các đồng phân quang học
của các thuốc PPI(1,2,3). Theo tìm hiểu của chúng
tôi, việc định lượng mỗi đồng phân của
rabeprazole chủ yếu sử dụng hệ thống sắc ký
lỏng hiệu năng cao với đầu dò PDA(5). Do đó,
mục đích của nghiên cứu này là phát triển một
phương pháp phân tích đồng phân
rabeprazole bằng LC-MS/MS để hướng đến
việc nghiên cứu dược động học của các đồng
phân rabeprazole sau này.

ĐỐITƯỢNG–PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU
Đối tượng nghiên cứu
Nguyên liệu rabeprazole của công ty dược
phẩm JW (Hàn Quốc).
Trang thiết bị, hóa chất, dung môi

Trang thiết bị
Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao của
Shimadzu LC-20AD với đầu dò PDA. Hệ
thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Agilent 1200

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch

373

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

Nghiên cứu Y học

với đầu dò MS/MS 4000 của hãng AB Sciex. Bể
siêu âm Wiseclean. Cân phân tích Sartorius
BP221S. Cột Chiralpak IC-3 (100 x 4,6 mm i.d.,
3 µm) với tiền cột Chiralpak IC-3 (10 ⅹ 4,0
mm i.d., 3 µm) của Daicel.

Hóa chất dung môi
Chuẩn esomeprazole của CTCBIO Inc.
(Hwaseong, Hàn Quốc), các hóa chất đạt chuẩn
dùng trong sắc ký lỏng như n-hexan, ethanol,
methanol,
2-propanol,
tetrahydrofuran,
acetonitril, n-butylamine và ethylenediamine của
Daejung. Monoethanolamine của Junsei và
diethylamine của Sigma-Aldrich.
Phương pháp nghiên cứu
Tiến hành khảo sát để lựa chọn cột sắc ký
phù hợp sử dụng hệ thống HPLC với đầu dò
PDA. Đồng thời tối ưu hóa các điều kiện sắc ký
như dung môi sử dụng, tỉ lệ dung môi và nhiệt
độ cột. Từ điều kiện ban đầu dùng để khảo sát là
n-hexan – ethanol – methanol – ethylenediamine
(EDA) (10:80:10:0,1%, tt/tt/tt/tt), với tốc độ dòng

là 0,7 ml/phút và nhiệt độ cột ở 35 0C với thể tích
bơm mẫu là 20 µl sử dụng đầu dò PDA với bước
sóng phát hiện ở 280 nm. Các thông số sắc ký
như thời gian lưu, diện tích pic, hệ số phân giải
và hệ số bất đối được xem xét.
Khảo sát điều kiện của sắc ký lỏng hiệu năng
cao với đầu dò MS/MS và lựa chọn
esomeprazole làm chất nội chuẩn dùng để xây
dựng quy trình phân tích. Tối ưu các thông số
của đầu dò MS/MS như kiểu ion hóa, curtain gas
(CUR) khí 1 và khí 2 (nitrogen) là 20, 30, 40 psi,
nhiệt độ buồng ion hóa 550 0C; điện thế mao
quản 5500 V; declustering potential (DP) là 55 V;
collision energy (CE) và collision cell exit
potential (CXP) là 19 V cho đồng phân
rabeprazole, và 76 V, 17 V và 18 V cho IS.

hợp hệ thống, tính đặc hiệu, khoảng tuyến tính,
độ lặp lại, độ chính xác liên ngày và độ đúng(4).
Chuẩn bị mẫu

Dung dịch gốc
Dung dịch gốc rabeprazole cân chính xác 10
mg của rabeprazole cho vào bình định mức 100
ml, thêm 20 ml ethanol, siêu âm 5 phút. Thêm
ethanol vừa đủ thể tích, lắc đều thu được dung
dịch có nồng độ 0,1 mg/ml. Dung dịch gốc nội
chuẩn esomeprazole (IS) cân chính xác 10 mg
của esomeprazole cho vào bình định mức 100
ml, thêm 20 ml ethanol, siêu âm 5 phút. Thêm

ethanol vừa đủ thể tích, lắc đều thu được dung
dịch có nồng độ 0,1 mg/ml. Tất cả các dung dịch
được bảo quản trong tủ lạnh ở - 4 0C.

KẾT QUẢ
Thăm dò cột sắc ký và tối ưu hóa điều kiện sắc
ký
Sáu cột HPLC đồng phân được khảo sát gồm
cột Chiralpak OD-H (250 x 4,6 mm i.d., 5 µm),
cột Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm i.d., 5 µm),
Chiralpak OJ-H (150 x 4,6 mm i.d., 5 µm), cột
Sumichiral OA-4900 (250 x 4,6 mm i.d., 5 µm),
cột ChirobioticT (250 x 4,6 mm i.d., 5 µm) và cột
Chiralpak IC-3 (100 x 4,6 mm i.d., 3 µm). Hình 1
minh họa sắc ký đồ tương ứng với mỗi cột.
Thời gian lưu, diện tích píc, hệ số phân giải
và hình dạng pic của cột Chiralpak IC-3 (100 x
4,6 mm i.d., 3 µm) ở điều kiện khảo sát là tốt
nhất. Và sử dụng cột này để tiếp tục khảo sát các
điều kiện sắc ký còn lại.
Khảo sát các điều kiện sắc ký như dung môi
sử dụng và tỉ lệ dung môi để tối ưu hóa ở tốc độ
dòng 0,7 ml/phút, kết quả được thể hiện qua
Bảng 1. Từ kết quả này thì pha động được chọn
là hexan – ethanol – methanol – ethylenediamine
(EDA) (10:80:10:0,1%, tt/tt/tt/tt).

Quy trình định lượng sau khi xây dựng
được thẩm định theo ICH Q2 (R1) về tính phù
Bảng 1. Kết quả thử nghiệm dung môi sử dụng và tỉ lệ dung môi

Hexan
10
10

374

Ethanol
90
90

Dung môi
Methanol
-

EDA
0,2%
0,3%

α
1,155
1,252

Thông số
K'
0,781
0,659

N
3663
3412

RS
3,89
3,58

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

Hexan
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10

Ethanol

90
90
90
90
90
90
80
80
80
95
95
45
60
70
70
80
80

Dung môi
Methanol
45
30
20
20
10
10

EDA
0,3%
0,1%

0,2%
0,2%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%

α
1,256
1,058
1,086
1,091
1,136
2,030
1,198
1,206
1,954
2,220
2,330
0
0,952
0,919
0,923
1,062
1,106

Chiralpak AD-H

Chiralpak OD-H

Thông số
K'
0,665
1,003
0,982
0,855
0,780
2,020
0,840
0,896
1,156
2,016
2,019
0,680
0,722
0,496
0,505
0,916
0,672

N
3407
4407
4429
4690
4037
3106
4713

4793
3671
2789
2701
3785
3507
3093
3457
4839
3880

RS
3,58
4,48
4,50
4,23
4,00
4,07
3,68
3,73
4,20
3,87
3,85
1,46
1,91
2,09
2,16
4,49
3,44

Chiralpak OJ-H

Chiralpak IC-3

ChirobioticT

Sumichiral OA

Nghiên cứu Y học

Hình 1. Sắc ký đồ khảo sát việc lựa chọn cột sắc ký đồng phân
Bảng 2. Kết quả thử nghiệm ảnh hưởng của nhiệt độ cột
0

Nhiệt độ ( C)
25
30
35
40

Rt1
(phút)
4,163
4,081
3,987
3,860

Rt2
(phút)
5,975

5,803
6,252
5,374

Ngoài ra ảnh hưởng của nhiệt độ cột được

N1

N2

RS

3648
3845
3923
4016

3067
2515
4855
4818

5,126
4,745
5,433
5,472

khảo sát. Kết quả được biểu diễn qua Bảng 2.

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch

375


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

Nghiên cứu Y học

Từ kết quả này thì nhiệt độ cột 35 0C được sử dụng.
Tối ưu hóa điều kiện của HPLC với đầu dò
MS/MS

Điều kiện của HPLC
Sử dụng điều kiện HPLC đã được tối ưu hóa
ở trên cho việc phân tích đồng phân quang học
của rabeprazole bằng MS/MS.
Pha động: hexan – ethanol – methanol –
ethylenediamine (10:80:10:0,1%, tt/tt/tt/tt).
Cột sắc ký: Chiralpak IC-3 (100 x 4,6 mm i.d.,
3 µm).
Nhiệt độ cột: 35 0C.
Tốc độ dòng: 0,7 ml/phút.
Thể tích bơm mẫu: 10 µl.
Tối ưu các thông số của đầu dò MS/MS
Sử
dụng
MRM
(multiple-reactionmonitoring) các điều kiện được tối ưu như sau
curtain gas, khí 1 và khí 2 (nitrogen) là 20, 40
psi, nhiệt độ buồng ion hóa 550 0C; điện thế

mao quản 5500 V; declustering potential (DP)
là 55 V; collision energy (CE) và collision cell
exit potential (CXP) là 19 cho đồng phân
rabeprazole, và 17 V cho IS. Thu được m/z của
rabeprazole có Q1 = 360,1 và Q3 = 242,1 và
esomeprazole (IS) có m/z của Q1 = 345,0 và
Q3=198,0.
Thẩm định phương pháp

Khảo sát tính phù hợp hệ thống
Hệ số đối xứng có giá trị trung bình trong
khoảng 0,8 – 1,5. Độ lệch chuẩn tương đối (RSD)
của các thông số sắc ký cho các lần tiêm lặp lại so
với nội chuẩn của mẫu chuẩn đều nhỏ hơn 2%.
Kết quả được biểu diễn qua Bảng 3. Vậy quy
trình đạt tính phù hợp hệ thống.
Bảng 3. Tính phù hợp hệ thống
Thông số
Chất
S-(-)-

376

RSD% của RSD% của AS RSD% của
thời gian diện tích píc
số đĩa lý
lưu (tR)
(S)
thuyết (N)
0,32

1,54

1,2

Rabeprazole
R-(+)Rabeprazole

0,54

1,51

1,2

1,65

Khoảng tuyến tính và giới hạn phát hiện
Từ dung dịch gốc pha các dung dịch chuẩn
có nồng độ 0,2, 0,3, 1, 3, 6, 10, 20, 40, 100 và 200
ng/ml cho rabeprazole ở dạng đồng phân
trong ethanol. Tiến hành sắc ký ở điều kiện
khảo sát thu được diện tích pic tương ứng với
từng nồng độ. Xử lý dữ liệu bằng excel 2007
cho thấy sự tương quan tuyến tính giữa nồng
độ và diện tích đỉnh so với nội chuẩn. Kết quả
được thể hiện trong Bảng 4. Với khoảng tuyến
tính cho từng đồng phân từ 0,15 đến 100 ng/ml
với hệ số tương quan R2 ≥ 0,999. Và có LOD là
0,1 ng/ml và LOQ là 0,15 ng/ml cho từng đồng
phân được thể hiện qua Hình 2.

Độ đúng và độ chính xác
Độ đúng tỉ lệ phục hồi của S-(-)Rabeprazole từ 89,22 – 101,34% và từ 89,18 –
101,68% cho R-(+)-Rabeprazole. Đối với độ lặp
lại của S-(-)-Rabeprazole và R-(+)-Rabeprazole
lần lượt là 1,58% và 1,59%. Độ chính xác liên
ngày (n=11) cho S-(-)-Rabeprazole là 2,94% và
3,04% cho R-(+)-Rabeprazole. Kết quả được thể
hiện qua Bảng 4.
Bảng 4. Kết quả khảo sát độ đúng, độ chính xác,
khoảng tuyến tính, LOD và LOQ
Giá trị thống kê
S-(-)-Rabeprazole
R-(+)-Rabeprazole
Phương
y = 0,0254x + 0,0205 y = 0,0232 x + 0,0161
2
2
trình hồi qui
R = 0,9991
R = 0,9995
Khoảng
0,15 – 100 ng/ml
0,15 – 100 ng/ml
tuyến tính
LOD và
0,1 ng/ml và 0,15
0,1 ng/ml và 0,15 ng/ml
LOQ
ng/ml
Độ lặp lại

1,58%
1,59%
(n=6)
Độ chính
xác liên
2,94%
3,04%
ngày (n=11)
Độ đúng
89,22 – 101,34%
89,18 – 101,68%
Chỉ tiêu
thẩm định

1,62

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

Mẫu trắng

Nghiên cứu Y học

Nội chuẩn

LOD

Nội chuẩn

Hình 2. Sắc ký đồ của mẫu trắng, nội chuẩn, S-(-)-Rabeprazole
R-(+)-Rabeprazole ở LOD (0,1 ng/ml) và
Nộivàchuẩn
LOQ
LOQ (0,15 ng/ml)
phân tách các đồng phân quang học của
Bảng 4. Kết quả khảo sát độ đúng, độ chính xác,
rabeprazole.
khoảng tuyến tính, LOD và LOQ
Giá trị thống kê
S-(-)-Rabeprazole
R-(+)-Rabeprazole
Phương
y = 0,0254x + 0,0205 y = 0,0232 x + 0,0161
2
2
trình hồi qui
R = 0,9991
R = 0,9995
Khoảng
0,15 – 100 ng/ml
0,15 – 100 ng/ml
tuyến tính
LOD và
0,1 ng/ml và 0,15
0,1 ng/ml và 0,15 ng/ml
LOQ
ng/ml
Độ lặp lại

1,58%
1,59%
(n=6)
Độ chính
xác liên
2,94%
3,04%
ngày (n=11)
Độ đúng
89,22 – 101,34%
89,18 – 101,68%

TÀI LIỆU THAM KHẢO

BÀN LUẬN

4.

Chỉ tiêu
thẩm định

Định lượng đồng phân của rabeprazole bằng
LC-MS/MS đây là phương pháp chính xác có độ
nhạy cao, khoảng xác định rộng, việc định lượng
này có thể mở ra hướng nghiên cứu dược động
học của các đồng phân rabeprazole bằng LCMS/MS. Và việc nghiên cứu các chất chuyển hóa
của các đồng phân này trong cơ thể người.

KẾT LUẬN
Phương pháp LC-MS/MS để tách các phần

đồng quang học của rabeprazole đã được phát
triển và thẩm định. Phương pháp này có tính
chọn lọc, nhanh chóng và tin cậy cao trong việc

1.

2.

3.

5.

6.

Chennuru LN, Choppari T, Duvvuri S, Dubey PK (2013).
Enantiomeric separation of proton pump inhibitors on new
generation chiral columns using LC and supercritical fluid
chromatography. J Sep Sci, 36:pp.3004 – 3010.
Cirilli R, Ferretti R, Gallinella B, De Santis E, Zanitti L, La Torre
F
(2008).
High-performance
liquid
chromatography
enantioseparation of proton pump inhibitors using the
immobilized amylose based Chiralpal IA chiral stationary phase
in normal-phase, pholar organic and reversed-phase condition. J
Chromatogra A, 1177:pp.105 – 113.
del Nozal MJ, Toribio L, Bernal JL, Alonso C, Jiménez JJ (2004).
Chiral separation of omeprazole and several related

benzimidazoles using supercritical fluid chromatography. J Sep
Sci, 27:pp.1023–1029.
ICH Harmonised Tripartite Guideline (2005). Validation of
Analytical Procedures: Text and Methodology. International
Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use, pp.1-13.
Kim M, Yu SK, Truong QK, Mai XL, Chung HK, Kang JS, Kim
KH (2016). Determination of rabeprazole enantionmers in
commercial tablets using immobilized cellulose-based
stationary phase. Archives of pharmacal research, 40:pp.373 – 381.
Magotoshi M., Hideyuki T., Hideaki F., Noriaki T. (1990). The
potency of substituted benzimidazoles such as E3810,
omeprazole, Ro 18-5364 to inhibit gastric H+, K(+) – ATPase is
correlated with the rate of acid – activation of the inhibitor.
Biochem Pharmacol, 39:pp.661– 667.

Ngày nhận bài báo:

31/01/2019

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

12/02/2019

Ngày bài báo được đăng:

20/04/2019

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch

377