Ca lâm sàng pheochromocytoma mang tính gia đình do đột biến gen RET

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017

Nghiên cứu Y học

CA LÂM SÀNG PHEOCHROMOCYTOMA MANG TÍNH GIA ĐÌNH
DO ĐỘT BIẾN GEN RET
Đỗ Đức Minh*, Trần Viết Thắng**, Mai Phương Thảo***
TÓM TẮT
Mục tiêu: Paragangliomas là các khối u thần kinh nội tiết nằm ở các hạch thần kinh có nguồn gốc
từ mào thần kinh trong giai đoạn phôi thai, khi khối u này nằm ở tủy thượng thận (được xem như là
một phần của hệ thần kinh giao cảm) nó có tên gọi là pheochromocytomas. Các khối u này, bao gồm
pheochromocytomas và paragangliomas (PPGLs), tiết ra một lượng lớn catecholamin theo từng đợt
dẫn đến hậu quả là bệnh nhân có triệu chứng của những cơn cường giao cảm nặng và tăng huyết áp
kháng trị. Hiện nay, với các tiến bộ trong y học, một phần ba số ca PPGLs đã được xác định do nguyên
nhân di truyền mà chủ yếu là do đột biến tế bào dòng mầm ở 1 trong số 14 gen liên quan. Việc xác
định bất thường di truyền ở bệnh nhân PPGLs rất cần thiết vì (i) đột biến một số gen có thể gây ra
khối u ác tính có khả năng di căn cao (ii) nó quyết định kế hoạch theo dõi và điều trị phòng ngừa phù
hợp nhất cho bệnh nhân và người thân trực hệ thông qua tư vấn di truyền.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mô tả ca lâm sàng.
Kết quả: Chúng tôi mô tả ca lâm sàng bệnh nhân pheochromocytoma phát hiện đột biến dòng
mầm gen RET, một proto-oncogen mà khi đột biến sẽ gây ra u đa tuyến nội tiết típ 2.
Kết luận: Bệnh nhân được tư vấn di truyền và được đề nghị cắt tuyến giáp dự phòng.
Từ khóa: paraganglioma, pheochromocytoma, đột biến gen, gen RET, đa u tuyến nội tiết típ 2

ABSTRACT
A FAMILIAL PHEOCHROMOCYTOMA CASE CAUSED BY MUTATION IN RET GENE
Do Duc Minh, Tran Viet Thang, Mai Phuong Thao
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 2 - 2017: 79- 83
Objectives: Paragangliomas are neuroendocrine tumors originated from neural crest cells, they are
named pheochromocytomas when locating in the adrenal medulla (an element of autonomic nervous
system). Pheochromocytomas and paragangliomas (PPGLs) episodically secret a large amount of

catecholamine that causes sympathetic hyperactivities and resistant hypertension. Currently, it is wellrecognized that one-third of PPGL cases are hereditary and associated with germ-line mutation in one
among 14 genes. Identifying genetic mutation in PPGL probands is necessary because (i) several genetic
mutations may cause malignant tumors with highly metastatic capabilities (ii) it determines the treatment
and follow-up strategies for the patients and their first-degree relatives through genetic counseling.
Materials & Methods: Case report.
Results: Here we describe a pheochromocytoma case with germ-line mutation in RET gene, a
proto-oncogene in which mutation causes multiple endocrine neoplasia type 2.
Conclusion: The patient was consulted with her genetic result and was recommended for
thyroidectomic prevention.
*Trung tâm Y sinh học phân tử,
**Bộ môn Nội tiết, ***Bộ môn Sinh lý học, Đại học Y Dược TP.HCM
Tác giả liên lạc: TS.BS. Đỗ Đức Minh
ĐT: 0932999989
Email:

Nội Tiết

79


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017

Nghiên cứu Y học

Keywords: paraganglioma, pheochromocytoma, genetic mutation, RET gene, multiple endocrine
neoplasia type 2
Neurofibromatosis típ 1)(2). Việc xác định bất

ĐẶT VẤN ĐỀ
Paragangliomas (PGLs) là các khối u

thần kinh nội tiết có nguồn gốc từ mào thần
kinh trong giai đoạn phôi thai. Vị trí của các
khối u này có thể nằm ở các hạch thần kinh
giao cảm hoặc phó giao cảm khắp cơ thể và
khi khối u này nằm ở tủy thượng thận (được
xem như một phần của hệ thần kinh giao
cảm),

chúng

có

tên

gọi

là

pheochromocytomas (PCCs). Triệu chứng
lâm sàng của PCCs tương đối đa dạng, bao
gồm đau hông lưng, tăng huyết áp, tam
chứng kinh điển: nhức đầu, đánh trống
ngực, vã mồ hôi, cho đến không có triệu

thường di truyền trên các bệnh nhân PPGLs
ngày càng quan trọng vì: (i) tần suất cao (lên
đến 30%) (ii) đột biến một số gen có nguy cơ
khối u ác tính và khả năng di căn cao
(SDHB) (iii) xác định nguyên nhân di truyền
sẽ quyết định kế hoạch theo dõi và điều trị

phòng ngừa phù hợp nhất cho bệnh nhân và
người thân trực hệ. Dưới đây, chúng tôi mô
tả

ca

lâm

sàng

bệnh

nhân

pheochromocytoma có yếu tố gia đình cao
và được phát hiện có đột biến dòng mầm
gen RET.

CA LÂM SÀNG

chứng (khối u thượng thận được phát hiện

Bệnh nhân LÂM THỊ KIM Y, nữ, 32 tuổi,

tình cờ). Nhiều công trình nghiên cứu về

nhập viện vì biết có khối u tuyến thượng

paragangliomas

pheochromocytomas

thận phải.

(gọi chung là PPGLs: pheochromocytoma

Tiền căn

và

and paragangliomas) đã đúc kết quy luật số
10 của bệnh lý này, đó là: 10% xảy ra ở trẻ
em, 10% ác tính, 10% ngoài thượng thận và
10% không chức năng(3). Với các tiến bộ
trongy học, đến nay, các nhà khoa học đã
xác định được cứ 3 ca PPGLs thì có 1 ca là
do nguyên nhân di truyền và chủ yếu là do
đột biến dòng mầm tại 1 trong số 14 gen bao

Bệnh nhân không ghi nhận tăng huyết
áp. Bệnh nhân đã được chẩn đoán u thượng
thận 2 bên cách đây 2 năm và đã được phẫu
thuật lấy u thượng thận trái tại thời điểm đó
tuy nhiên không rõ chẩn đoán.

Tiền căn gia đình
Cha bệnh nhân có 2 người vợ:

thực hiện xét nghiệm di truyền đặc biệt là

Người vợ thứ 1: có 8 con chung, trong số
này có 1 người con trai đột tử ở tuổi 30
(không rõ nguyên nhân), 1 người con trai đã
phẫu thuật cắt khối u thượng thận 2 bên
(không rõ chẩn đoán) và 1 người con gái có
khối u thượng thận trái đã được phẫu thuật
nhưng đã qua đời do đột quỵ.

các đối tượng có nguy cơ cao: tiền sử gia

Người vợ thứ 2: Có 2 người con gái bao

đình PPGLs, khối u 2 bên thượng thận hoặc

gồm bệnh nhân và chị gái. Người chị gái đã

đa ổ, triệu chứng di căn,biểu hiện lâm sàng

phẫu thuật khối u thượng thận hai bên và bị

hội chứng (von Hippel-Lindau, MEN2,

đột quỵ sau khi phẫu thuật.

gồm: NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB,
EGLN1/PHD2, KIF1B, SDH5/SDHAF2, IDH1,
TMEM127, SDHA, MAX và HIF2A(1). Theo
khuyến cáo của hội nội tiết Hoa Kỳ, tất cả
các bệnh nhân PPGLs cần được tư vấn để

80

Chuyên Đề Nội Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017

Nghiên cứu Y học

Hình 1. Phả hệ gia đình của bệnh nhân

Thăm khám lâm sàng
Không có biểu hiện lâm sàng các hội

Hình ảnh học
CT scan

chứng MEN2A, VHL, NF1.
HA: 100/60 mmHg, trong cơn: 150/100
mmHg.
Không có các sang thương da.

Cận lâm sàng
Kết quả
Catecholamin
Adrenalin
niệu/24h: (thể Noradrenalin
tích nước tiểu
Dopamin
2300ml/24h)

Metanephrine máu
Cortisol máu (sau test Dexa
liều thấp 1mg qua đêm)
Calcitonin
PRL
Calcium
fT4, TSH

7,6 mcg
199 mcg

Bình
thường
<20 mcg)
<90 mcg

278,3 mcg <600 mcg
758 pg/ml

<90 ug/ml

87,25 nmol/l
4,25 pg/ml <14 pg/ml
9,28 ng/ml
4,5 mEq/L
Trong giới hạn bình
thường

Siêu âm tuyến giáp: nhân giáp 18x9mm.
FNA: lành tính.

Nội Tiết

Hình 2. Kết quả CT scan cho thấy khối u thượng
thận phải lớn 5x5 cm
Sau mổ, kết quả
pheochromocytoma.

giải

phẫu bệnh:

Chẩn đoán hậu phẫu
U sắc bào tuyến thượng thận phải
(pheochromocytoma).

81


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017

Hình 3. Tiếp cận xét nghiệm gen trong u tuyến thượng thận theo khuyến cáo của Hội Nội tiết Hoa Kỳ

Hình 4. Đột biến tại codon 634 trên gen RET của bệnh nhân
Kỳ(2). Theo khuyến cáo này, bệnh nhân có
Do bệnh nhân có tiền căn gia đình có
tăng tiết noradrenalin và khối u ở thượng
tính chất nghi ngờ cao nên đã được tư vấn

thận nên sẽ ưu tiên gen VHL.
thực hiện xét nghiệm di truyền. Bệnh nhân
không có biểu hiện lâm sàng các hội chứng
MEN2A, NF1 và VHL nên chúng tôi tiếp cận
theo sơ đồ khuyến cáo của Hội Nội tiết Hoa

82

Tuy nhiên, được sự hỗ trợ từ Giáo sư
Dindy Benn từ viện nghiên cứu Y khoa
Kolling, Sydney, Úc; chúng tôi quyết định

Chuyên Đề Nội Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 2 * 2017
tiến hành khảo sát gen RET đầu tiên. Các
exon 10, 11, 13, 14, 15, 16 của gen RET được
khuếch đại và giải trình tự. Chúng tôi phát
hiện đột biến c.1900T>C (p.Cys634Arg), đây
là một đột biến thường gặp gây ra hội chứng
MEN2A đã được báo cáo trước đây(1).

BÀN LUẬN
Vào năm 1886, bác sĩ Felix Frankel đã mô
tả ca lâm sàng PCCs đầu tiên trên một bệnh
nhân nữ, 18 tuổi, tử vong do cơn cao huyết
áp đột phát, trên giải phẫu tử thi của bệnh
nhân phát hiện khối u thượng thận hai bên
với đặc điểm giải phẫu bệnh của PCCs và

bướu giáp lan tỏa. Và gần 1 thế kỉ sau,
Neumann và cộng sự đã chứng minh rằng
bệnh nhân này mang đột biến p.Cys634Tyr
trên gen RET bằng cách giải trình tự gen
hậu duệ của bà(4). Đây là một ví dụ hết sức
điển hình của tầm quan trọng về xác định
nguyên nhân di truyền trong bệnh lý
PPGLs. Gen RET là một proto-oncogen
nghĩa là gen mã hóa cho protein liên quan
đến quá trình phân chia và biệt hóa tế bào,
khi các proto-oncogen bị đột biến làm tăng
sự biểu hiện, chúng sẽtạo thành các khối u
do tế bào phân chia quá mức cần thiết. Quay
lại ca lâm sàng đã mô tả, bệnh nhân của
chúng tôi mang đột biến p.Cys634Arg trên
gen RET, đây là đột biến làm tăng biểu hiện
của gen này và đồng nghĩa với tình trạng đa
u tuyến nội tiết của bệnh nhân.
Đột biến tại codon 634 của gen RET được
Hội Tuyến giáp Hoa Kỳ phân loại là nguy cơ
cao sẽ phát triển thành ung thư tuyến giáp
dạng tủy, vì vậy cần có kế hoạch theo dõi và
điều trị phù hợp(5). Theo khuyến cáo của
hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ, bệnh nhân sẽ
được tư vấn di truyền và thực hiện xét
nghiệm di truyền cho các đối tượng người
thân trực hệ.

Nội Tiết

Nghiên cứu Y học

Với kế hoạch điều trị này, bệnh nhân sẽ
được tư vấn di truyền và thực hiện theo dõi
nồng độ calcitonin máu và có chỉ định phẫu
thuật khi phát hiện sự gia tăng bất thường
của nồng độ calcitonin.

KẾT LUẬN
Đây là trường hợp u sắc bào tuyến
thượng thận phát hiện đột biến gen RET tại
codon 634, bệnh nhân đã được phẫu thuật
cắt u thượng thận hai bên và đã được tư vấn
di truyền cũng như lên kế hoạch theo dõi và
điều trị phòng ngừa cho ung thư tuyến giáp
dạng tủy.

KIẾN NGHỊ
Nếu có đủ điều kiện, chúng ta cần tiến
hành tầm soát các bất thường di truyền trên
các bệnh nhân u sắc bào tuyến thượng thận
để có thể có kế hoạch theo dõi và điều trị
tổng thể.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

Buffet A, Venisse A, et al (2012)."A decade (2001-2010)
of genetic testing for pheochromocytoma and
paraganglioma".
Horm
Metab
Res
Horm
Stoffwechselforschung Horm Metab 44(5): 359–366.
Lenders
JWM,
Duh
Q-Y,
et
al
(2014)."Pheochromocytoma and paraganglioma: an
endocrine society clinical practice guideline". J Clin
Endocrinol Metab 99(6): 1915–1942.
Moonim MT (2014)."Tumours of chromaffin cell
origin: phaeochromocytoma and paraganglioma".
Diagn Histopathol 18(6): 234–244.
Neumann HPH, Vortmeyer A, et al (2007). "Evidence
of MEN-2 in the original description of classic
pheochromocytoma". N Engl J Med 357(13): 1311–1315.
Wells SA, Asa SL, et al (2015)."Revised American
Thyroid Association guidelines for the management of

medullary thyroid carcinoma". Thyroid Off J Am
Thyroid Assoc 25(6): 567–610.

Ngày nhận bài báo:

21/11/2016

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

14/12/2016

Ngày bài báo được đăng:

01/03/2017

83