Nghiên cứu hiệu quả và tính an toàn của pulse methylprednisolone và cyclophosphamide truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân suy thận tiến triển nhanh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016

Nghiên cứu Y học

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA PULSE
METHYLPREDNISOLONE VÀ CYCLOPHOSPHAMIDE
TRUYỀN TĨNH MẠCH Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN TIẾN TRIỂN NHANH
Trần Thị Bích Hương*, Trần Văn Vũ**, Nguyễn Ngọc Lan Anh***, Bùi Thị Ngọc Yến***,
Nguyễn Minh Tuấn****

TÓM TẮT
Mở đầu: Methylprednisolone liều tải và cyclophosphamide truyền tĩnh mạch mỗi tháng là điều trị ức chế
miễn dịch được dùng ở những BN suy thận tiến triển nhanh do căn nguyên miễn dịch.
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của truyền methylprednisolone liều tải (pulse steroid) và
cyclophosphamide truyền tĩnh mạch định kỳ hàng tháng trong 6 tháng ở 34 bệnh nhân (BN) suy thận tiến triển
nhanh tại khoa Thận, Bệnh viện Chợ Rẫy.
Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế đoàn hệ can thiệp tiền cứu, không chứng.
Kết quả: Từ 1/2014 đến 3/2016, 34 BN suy thận tiến triển nhanh với 31 BN viêm thận lupus, 3 BN bệnh
thận IgA, trong đó 26 BN dùng pulse steroid, 31/34 BN hoàn tất 6 đợt truyền cyclophosphamide. Trung vị liều
cyclophosphamide tích tụ 3,8g. Hầu hết BN (23/26; 88,5%) không đáp ứng với pulse steroid. Với
cyclophosphamide, 21/31 viêm thận lupus (72,4%) đáp ứng với 2/29 (6,9%) đáp ứng hoàn toàn và 19/29 (65,5%)
đáp ứng không hoàn toàn. Giảm được 7/11 (63,3%) BN chạy thận nhân tạo so với ban đầu. Chỉ 1 trong 3 bệnh
nhân bệnh thận IgA đáp ứng không hoàn toàn với pulse steroid và CYC. Tỷ lệ nhiễm trùng cao nhất trong lần
nhập viện đầu tiên (22/34), chủ yếu là nhiễm trùng hô hấp, và giảm dần trong 6 tháng. Các tác dụng ngoại ý của
cyclophosphamide ít.
Kết luận: Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch có hiệu quả hồi phục chức năng thận ở BN suy thận tiến
triển nhanh do viêm thận lupus. Cần cân nhắc việc dùng pulse steroid và nguy cơ nhiễm trùng gia tăng sau pulse
ở các BN suy thận tiến triển nhanh.
Từ khóa: Suy thận tiến triển nhanh, viêm thận lupus, bệnh thận IgA, pulse steroid, cyclophosphamide

ABSTRACT

EVALUATE THE EFFECTIVENESS AND SAFETY OF PULSE METHYLPREDNISOLONE AND
INTRAVENOUS CYCLOPHOSPHAMIDE IN RAPIDLY PROGRESSIVE RENAL FAILURE
Tran Thi Bich Huong, Tran Van Vu, Nguyen Ngoc Lan Anh, Bui Thi Ngoc Yen,
Nguyen Minh Tuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 4 - 2016: 179 - 187
Bachground: Pulse methylprednisolone and monthly intravenous cyclophosphamide are immunosuppressive
treatments for rapidLy progressive renal failure (RPRF) relating to immunologic etiolology.
Objectives: To evaluate the effectiveness and safety of pulse methylprednisolone (pulse steroid) and monthly
intravenous cyclophophamide (CYC) for 6 months in 34 RPRF cases at Nephrology Department, Cho Ray
Hospital.
Method: An uncontrolled, interventional, prospective cohort study.

* Bộ môn Nội, Đại Học Y Dược, Tp Hồ Chí Minh, **Khoa Thận, Bệnh viện Chợ Rẫy,
*** Khoa Thận nhân tạo, Bệnh viện Chợ Rẫy
Tác giả liên lạc: PGS. Trần Thị Bích Hương, ĐT 0938817385, Email:

Chuyên Đề Niệu - Thận

179


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016

Results: From 1/2014 to 3/2016, of 34 RPRF patients, we had 31cases of lupus nephritis, 3 of IgA
nephropathy. Among them, 26/34 cases were indicated for pulse steroid and 31/34 cases completed monthly
intravenous cyclophosphamide for 6 months. Median accumulative dose of CYC was 3.8g. Most of them (23/26,
88.5%) did not respond to pulse steroid. In terms of CYC, 21/31 cases of lupus nephritis (72.4%) responded with
2/29 (6.9%) complete and 19/29 (65.5%) partial remission. A reduction of 7/11 (63.3%) discontinued
hemodialysis compared to the recruited time. Only 1 in 3 cases of IgA nephropathy obtained a partial resmission

to pulse steroid and CYC. The infection rate was highest in the first hospitalization (23/34 cases), mainly
pulmonary infection, and this rate gradually decreased over 6 months. Other adverse effects of CYC were rare.
Conclusion: Intravenous CYC was effective to recover kidney function in lupus nephritis with RPRF. It is
crucial to balance between the effect of pulse steroid and the risks of infection in these patients.
Keywords: RapidLy progressive renal failure, lupus nephritis, IgA nephropathy, pulse steroid,
cyclophosphamide.
tháng ở BN suy thận tiến triển nhanh tại khoa
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thận, Bệnh viện Chợ Rẫy.
Suy thận tiến triển nhanh (Rapid progressive
ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊN CỨU
renal failure, RPRF) là một dạng suy thận nặng,
diễn tiến nhanh đến suy thận mạn giai đoạn cuối
Đối tượng nghiên cứu
trong vài tuần đến vài tháng. RPRF do nhiều
Các bệnh nhân (BN) người trưởng thành
nguyên nhân khác nhau gây ra, thường gặp là
nhập khoa Thận bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng
viêm cầu thận, hiếm hơn do bệnh lý mạch máu
1/2014 đến tháng 3/ 2016, được chẩn đoán suy
và ống thận mô kẽ. Năm 2013, Fujii T(6) nghiên
thận tiến triển nhanh (creatinine huyết thanh
cứu hồi cứu trên 56.567 BN nhập viện tại khoa
tăng trên 50% hoặc eGFR giảm > 50% so với cơ
Hồi sức tích cực 1 bệnh viện tại Tokyo, ghi nhận
bản trong thời gian dưới 3 tháng trước nhập
tần xuất RPRF chỉ 1,1% BN, tử vong 8% vẫn thấp
viện) và đồng ý tham gia nghiên cứu. Loại trừ:
hơn tổn thương thận cấp (17,5%). Tỷ lệ điều trị
suy thận mạn giai đoạn cuối với kích thước 2

thay thế thận của s-AKI (0,17%) thấp hơn so với
thận nhỏ trên siêu âm, tổn thương thận cấp, suy
AKI (2,16%). Methylprednisolone liều tải và
thận cấp, thai kỳ, hoặc BN trên 80 tuổi, hồ sơ
cyclophosphamide truyền tĩnh mạch được xem
không đủ số liệu nghiên cứu.
điều trị cơ bản giúp hồi phục chức năng thận với
Phương pháp nghiên cứu
RPRF do các bệnh lý căn nguyên miễn dịch như
Thiết kế nghiên cứu
viêm thận lupus, viêm mạch máu, v.v.(4), (8) ,(13). Ba
nhóm nguyên nhân chúng tôi gặp ở BN suy thận
Thiết kế đoàn hệ can thiệp tiền cứu, không
tiến triển nhanh tại bệnh viện Chợ rẫy chủ yếu là
chứng.
viêm thận lupus, bệnh thận IgA, và viêm mạch
Quy trình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch
máu do u hạt Wegener(19).Việc điều trị ức chế
Dùng Methylprednisolone liều tải (pulse steroid)
miễn dịch ở BN suy thận nặng là 1 thách thức
Trong lần nằm viện đầu tiên, BN được
với nhà lâm sàng do làm tăng nguy cơ nhiễm
truyền methylprednisolone (Solumedrol*) liều
trùng và biến chứng, trong khi chưa thể biết
tải 0,5g/ngày x 3 ngày liên tiếp, nếu không có các
được khả năng hồi phục của chức năng thận(17).
chống chỉ định như nhiễm trùng diễn tiến hoặc
Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả và tính an
chưa ổn định, tăng huyết áp hoặc tăng đường
toàn của điều trị bằng truyền solumedrol liều tải

huyết chưa được kiểm soát, xuất huyết tiêu hóa
(pulse steroid) và truyền tĩnh mạch
tiến triển. Sau 3 ngày dùng liều tải, liều
cyclophosphamide định kỳ hàng tháng trong 6
solumedrol được giảm liều còn 80-40mg và

180

Chuyên Đề Niệu - Thận


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016
chuyển sang uống với liều tương đương hoặc
giảm liều dần.
Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch mỗi tháng
Nếu BN không có chống chỉ định của
cyclophosphamide (CYC) truyền TM, BN được
giải thích về các tác dụng ngoại ý của CYC và
nếu BN và thân nhân đồng ý (qua bảng đồng
thuận tham gia nghiên cứu), BN được xét chỉ
định truyền cyclophosphamide (Endoxan).
Trước truyền CYC, BN được kiểm tra công
thức máu, X quang phổi (loại trừ nhiễm trùng
cấp), và đánh giá hoạt tính bệnh.
Cyclophosphamide được pha tại đơn vị pha chế
của Bệnh viện Chợ Rẫy cùng ngày với liều CYC
dùng 0,5g/m2 (liều thấp nhất của phác đồ
National Institute of Health, NIH, Mỹ. 0,51g/m2). BN được chống ói bằng metoclopamide
10mg tiêm bắp trước và truyền CYC. Nếu không
phù, BN được khuyên uống nhiều nước, kèm

truyền 1 lít Natrichlorur 0,9% sau truyền CYC.
Thể tích, màu sắc nước tiểu, nôn, buồn nôn và

Nghiên cứu Y học

công thức máu được kiểm tra vào ngày hôm sau.
Nếu BN không có biến chứng của CYC, BN được
xuất viện và hẹn nhập viện sau 28 ngày cho đợt
truyền CYC tiếp theo. Nếu giữa 2 đợt truyền, ghi
nhận BN có nhiễm trùng cấp như viêm phổi, tiêu
chảy nhiễm trùng, nhiễm trùng da, BN được
điều trị nhiễm trùng cho đến khi ổn, trì hoàn
truyền CYC. BN được hẹn tái khám sau 1 tháng,
đánh giá lại trước truyền và hội chẩn giảm liều
còn 0,5g (nếu liều 0,5g/m2 > 0,5g) khi nguy cơ
nhiễm trùng vẫn còn, và dùng liều chuẩn khi
nguy cơ nhiễm trùng mất.

Đánh giá hiệu quả điều trị dựa vào các tiêu chí
ở bảng 1
1- Kết cục nguyên phát: Cải thiện đồng thời
lâm sàng, chức năng thận (giảm creatinine HT
>50% so với creatinine đỉnh), ngưng chạy TNT
và giảm protein niệu 24h < 0,5g.
2- Kết cục thứ phát: dựa vào chỉ cải thiện
creatinine HT, hoặc giảm protein, giảm tiểu máu

Bảng 1: Các kết quả đánh giá đáp ứng điều trị
Kiểu đáp
Lâm sàng

Chức năng thận
Protein niệu và tiểu máu
ứng
Đáp ứng
Cải thiện, hết phù, thể tích Creatinine HT giảm >50% so với Creatinine HT Giảm protein niệu 24h <0,5g, hết
hoàn toàn
nước tiểu tăng
đỉnh, và về bình thường sau 3 tháng
tiểu máu (HC niệu<25/uL)
Đáp ứng
Cải thiện lâm sàng, giảm Creatinine HT giảm <50% so với Creatinine HT Protein niệu 0,5 - < 3g/24h, hoặc
không hoàn phù, thể tích nước tiểu tăng đỉnh, hoặc Creatinine HT > 2mg/dL, nhưng BN còn tiểu máu nhưng HC < 250/uL,
toàn
nhưng vẫn thiểu niệu
không cần chạy thận nhân tạo.
hoặc HC < 5000/ph
Không đáp
Không cải thiện hoặc chỉ Creatinine HT tiếp tục tăng, hoặc BN lệ thuộc Protein niệu > 3g/24h, hoặc còn tiểu
ứng hoặc giảm phù, thiểu niệu vô niệu,
thận nhân tạo sau 3 tháng
máu HC > 250/uL, hoặc HC >
thất bại
lệ thuộc thận nhân tạo
5000/ph

Đánh
giá
tính
an
toàn

cyclophosphamide truyền tĩnh mạch

của

Tính an toàn của cyclophosphamide (CYC)
dựa vào các tác dụng ngoại ý: giảm bạch cầu,
viêm bàng quang xuất huyết, mất kinh, nhiễm
trùng sau dùng CYC. Điểm dừng của nghiên
cứu: khi BN tử vong, BN mất dấu (ngưng theo
dõi), BN thất bại với điều trị và cần chạy thận
nhân tạo định kỳ trở lại.

Định nghĩa các biến số dùng trong nghiên cứu
Về bệnh nguyên nhân
Lupus đỏ hệ thống dựa vào 4/11 tiêu chuẩn
của Hội Thấp Học Hoa Kỳ. Trong đó, viêm thận

Chuyên Đề Niệu - Thận

lupus nếu BN có tiểu protein > 0,5g/24h, kèm
hoặc không kèm tiểu máu, trụ niệu bất thường.
Chúng tôi dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán viêm
thận theo SLICC (2012), nếu BN không đạt tiêu
chuẩn chẩn đoán của ACR. Phân loại viêm thận
do lupus theo hệ thống phân loại ISN/RPS 2004.
Bệnh thận IgA dựa vào kết quả lắng đọng chủ
yếu IgA vùng gian mạch qua khảo sát miễn dịch
huỳnh quang, loại trừ bệnh thứ phát.

Về huyết học

Thiếu máu dựa vào tiêu chuẩn của WHO với
Hb < 12 g/dL ở nam và < 11 g/dL ở nữ; Giảm
bạch cầu khi bạch cầu trong máu < 4 G/L trong 2

181


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016

Nghiên cứu Y học
lần xét nghiệm.

(patient-month), từ lúc nhận vào nghiên cứu,
chúng tôi có 10 BN tử vong (3 BN trong lần nhập
viện đầu tiên, 3 BN sau theo dõi 1 tháng, 2 BN
sau 2 tháng, và 2 BN sau 6 tháng), 8 BN mất dấu.
Pulse steroid được chỉ định ở 29/34 BN, với
trung vị thời điểm dùng 7,5 ngày, khoảng tứ
phân vị 7-14 ngày sau nhập viện. Thời gian nằm
viện trung vị 17 ngày với tứ phân vị (17,29 ngày).
11 BN chạy TNT đều không đáp ứng với pulse
steroid (bảng 3). Chỉ 31 BN hoàn tất 6 đợt truyền
CYC (bảng 2), 3 BN không truyền đủ 6 đợt do:
(1) 2 BN bệnh thận IgA, sau 4 đợt truyền CYC,
do thất bại của điều trị, và BN được điều trị thay
thế thận, (2) 1 BN lupus đáp ứng hoàn toàn sau 3
lần truyền CYC rồi mất dấu. Liều tích tụ
(accumulative dose) 6 đợt truyền CYC trung vị
3,8g (tứ phân vị 3,5g và 3,8g), thấp nhất là 2,9g,
và cao nhất 4,3g. BN viêm thận lupus có cải thiện

xét nghiệm miễn dịch với điều trị, nhất là
antidsDNA, và bổ thể C4 (bảng 2).

-Về miễn dịch
AntidsDNA dương tính khi > 50 ng/mL, bổ
thể C3 giảm khi < 70 mg/dL (bình thường 70150mg/dL), bổ thể C4 giảm khi < 10mg/dL (bình
thường 10 - 30mg/dL).

Xử lý số liệu
Số liệu nghiên cứu được xử lý thống kê bằng
phần mềm ProJMP (SASS) 12.0. Bằng kiểm định
Kolmogorov – Smirnov và với mẫu nghiên cứu
nhỏ, các biến số được trình bày ở dạng trung vị
và tứ phân vị. Giá trị p < 0,05 được xem là có ý
nghĩa thống kê.

KẾT QUẢ
Từ tháng 1/2014 đến tháng 3/2016, chúng tôi
có 55 BN được chẩn đoán suy thận tiến triển
nhanh, với 50 BN viêm thận lupus, và 5 BN do
nguyên nhân khác (3 BN bệnh thận IgA, 1 BN U
hạt Wegener, 1 BN xơ chai cầu thận thứ phát).
Sau tổng thời gian theo dõi 251 bệnh nhân-tháng

Bảng 2: Đặc điểm của dân số nghiên cứu lúc nhập viện và tại các thời điểm điều trị
N
Creatinine HT (trung vị, mg/dL)
Bệnh căn nguyên
Viêm thận lupus
Bệnh thận IgA

Số TH Thiếu máu
Hct (trung vị) (%)
Bổ thể C3 (trung vị) (mg/dL) *
Bổ thể C4 (trung vị) (mg/dL) *
Số TH giảm C3 (n) *
Số TH giảm C4(n) *
Số TH AntidsDNA dương tính *

Lúc nhập viện Trước truyền CYC đợt 1 Sau truyền CYC 3 đợt Sau truyền CYC 6 đợt
34
34
34
31
2,51
2,75
1,45
1,47
31
3
31
24,8
43,5
12,3
29
15
(1)
24

31
3

30
27,1
61
14,8
20
7
(2)
12

31
3
18
33
77
21,2
21
3
(3)
5

30
1
13
32,8
83,7
25
15
1
(3)
2

Ghi chú: (*) chỉ xét nghiệm ở những BN lupus, (1) 8/24 TH có antidsDNA hiệu giá > 240 ng/mL, (2) 1/12 TH có antidsDNA
hiệu giá > 240 ng/mL, (3) Không có TH nào antidsDNA > 240 ng/mL

Đánh giá kết cục nguyên phát
Khi thỏa các tiêu chí đánh giá đều đạt về
ngưng chạy TNT, giảm creatinine HT, và giảm
protein niệu < 0,5g/24h (bảng 1), chúng tôi ghi
nhận:
Nhóm viêm thận lupus: sau pulse steroid,
không có BN nào đáp ứng hoàn toàn, chỉ có 7/26
(26,9%) đáp ứng không hoàn toàn. Sau truyền 6

182

đợt CYC, có 21/31 (72,4%) đáp ứng với 2/29
(6,9%) đáp ứng hoàn toàn và 19/29 (65,5%) đáp
ứng không hoàn toàn (bảng 3).
Nhóm bệnh thận IgA: Sau pulse steroid chỉ
có 1 BN đáp ứng không hoàn toàn (bảng 3). BN
này đáp ứng không hoàn toàn sau 4 đợt CYC,
đạt protein niệu âm tính, nhưng sau đợt truyền
CYC thứ 4, creatinine HT tăng dần lên 2,8mg/dL.

Chuyên Đề Niệu - Thận


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016

Nghiên cứu Y học

Bảng 3: Kết cục đáp ứng nguyên phát của nhóm nghiên cứu sau điều trị
N

Pulse steroid
CYC đợt 1
CYC đợt 2
CYC đợt 3
CYC đợt 4
CYC đợt 5
CYC đợt 6

26
30
30
30
29
29
29

Viêm thận lupus
Đáp ứng (dựa vào TNT, Scre, Protein niệu)
Hoàn toàn Không hoàn
Không đáp
toàn
ứng
0
7
23
0

17
13
0
19
11
0
20
10
4
16
9
3
16
10
2
19
8

Đánh giá kết cục thứ phát dựa vào thay đổi
creatinine HT
Ở 31 BN viêm thận lupus, tỷ lệ đáp ứng hoàn
toàn và không hoàn toàn sau pulse steroid 4/29
(13,8%). Sau truyền 6 đợt CYC 21/29 (72,4%) BN

N

3
3
3
3

3
1
1

Bệnh thận IgA
Đáp ứng (dựa vào TNT, Scre, Protein niệu)
Hoàn toàn
Không hoàn
Không đáp
toàn
ứng
0
1
2
0
1
2
0
1
2
0
1
2
0
1
2
0
1
0
1

lupus đáp ứng hoàn toàn và không hoàn toàn. Ở
BN bệnh thận IgA, 2 BN creatinine không cải
thiện sau pulse steroid và 4 đợt CYC, BN được
chạy TNT (bảng 4)

Bảng 4: Đánh giá dựa vào thay đổi creatinine huyết tương và chạy thận nhân tạo
N

Pulse steroid
CYC đợt 1
CYC đợt 2
CYC đợt 3
CYC đợt 4
CYC đợt 5
CYC đợt 6

26
30
30
30
29
29
29

Viêm thận lupus
Đáp ứng (dựa vào TNT, Scre)
Hoàn toàn
Không hoàn
Không đáp

toàn
ứng
0
4
22
5
12
13
9
10
11
10
10
10
12
8
9
13
6
10
9
12
8

N

3
3
3
3

3
1
1

Bệnh thận IgA
Đáp ứng (dựa vào TNT, Scre)
Hoàn toàn Không hoàn
Không đáp ứng
toàn
1
0
2
1
0
2
1
0
2
1
0
2
1
0
2
0
1
0
0
1
0

Bảng 5: Đánh giá đáp ứng dựa vào protein niệu và tiểu máu ở 30 BN viêm thận lupus
N
Pulse steroid
CYC đợt 1
CYC đợt 2
CYC đợt 3
CYC đợt 4
CYC đợt 5
CYC đợt 6

26
30
30
30
29
29
29

<0,5
0
0
4
3
5
5
9

Đánh giá dựa vào protein niệu
0,5-1g

1-3g
3
4
2
5
0
4
5
8
5
7
3
13
4
11

<3g
19
23
22
14
12
8
5

Có
24
25
26
21

18
15
14

Tiểu máu*
Không
2
5
4
9
11
14
15

Ghi chú: (*) Tiểu máu khi hồng cầu niệu > 250/uL hoặc > 5000/ph qua cặn Addis.
thể tích nước tiểu 1L/ngày. Ngược lại, 2 BN viêm
Đánh giá dựa vào chạy thận nhân tạo
thận lupus đáp ứng không hoàn toàn sau 6 đợt,
11 BN viêm thận lupus được chạy thận nhân
vào cơn bùng phát lupus, cả 2 diễn tiến suy thận
tạo (TNT) lúc nhập viện, 6 BN kèm thay huyết
nặng trở lại, phải chạy TNT. Như vậy, so với ban
tương vì kèm bệnh vi mạch huyết khối. Sau
đầu, sau 6 tháng, chúng tôi có 4 BN chạy TNT,
hoàn tất 3 đợt truyền CYC, chỉ còn 2 BN chạy
giảm được 7/11 (63,3%) BN so với ban đầu.
TNT, nhưng cả 2 BN này được giảm số lần chạy
TNT từ 3 lần/tuần, chỉ còn 1-2 lần/tuần, do tăng

Chuyên Đề Niệu - Thận

183


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016

Đánh giá kết cục thứ phát dựa vào thay đổi
protein niệu
Trước truyền CYC, 23/30 (76,7%) BN tiểu
protein 24h trên 3g, sau 6 đợt truyền nhóm này
chỉ còn 5 BN (17,2%). Sau truyền CYC, 9/29 (31%)
đạt protein 24h<0,5g. Tỷ lệ tiểu máu giảm 35% từ
25/30 (83,3%) còn 14/29 (48,3%).

Khảo sát tính an toàn của pulse steroid và
truyền cyclophosphamide
Có 22/34 BN (64,7%) có nhiễm trùng trong
lần nhập viện đầu tiên (bảng 6). Trong đó, 16/22
(72,7%) TH nhiễm trùng hô hấp. Chỉ 6/22 TH
nhiễm trùng xảy ra trước khi pulse steroid, còn
lại 16/22 TH nhiễm trùng có liên quan đến pulse
steroid (xảy ra trong vòng 3 tuần sau pulse

steroid, hoặc trong vòng vài ngày đến 1 tuần
ngay sau pulse). Tần suất nhiễm trùng thấp nhất
trong lần truyền CYC thứ 3, và tăng trở lại từ lần
truyền thứ 5. Những nhiễm trùng từ lần truyền
thứ 5 bao gồm nhiễm herpes zoster, nấm móng,

lao, và 1 BN viêm phổi-suy hô hấp so
Pneumocystic jiroveci. BN này đáp ứng tốt với
điều trị đặc hiệu trimethoprim-sulfamethoxasole
liều cao. Hầu hết BN dung nạp với truyền CYC
(bảng 6). Lúc khởi đầu nghiên cứu, hầu hết BN
nữ mất kinh, nhất là các BN suy thận nặng phải
chạy thận nhân tạo, chỉ 7 BN nữ có kinh nguyệt.
Sau 6 tháng, cùng với chức năng thận và bệnh
thận cải thiện, 17 BN có kinh nguyệt trở lại, với
12 BN kinh nguyệt đều.

Bảng 6: Đánh giá tính an toàn của điều trị ức chế miễn dịch ở BN suy thận tiến triển nhanh
N

Số TH nhiễm trùng
NT hô hấp
NT tiêu hóa
NT da
Nấm móng
Herpes zoster
Nhiễm trùng catheter TNT
Nhiễm lao
Giảm bạch cầu
Nôn ói sau truyền endoxan

Số lần

(^)

63

35
13
8
1
2
( )
4 
2
7
7

Nhập viện
34
22
16
2
3
0
0
1
0
1

Đợt 1
34
15
10
3
1
0

0
1
0
1
3

Số TH nhiễm trùng
Đợt 2 Đợt 3 Đợt 4 Đợt 5
34
34
33
31
5
3
4
7
(*)
2
1
1
2
2
1
2
2
1
1
1
0
0

0
0
1
0
0
1
1
0
0
1
1
0
0
1
0
2
2
1
0
2
1
0
0

Đợt 6
31
7
3
1
1

1
0
0
1
0
1

Ghi chú: (*) 1/2 BN bị viêm phổi mô kẽ suy hô hấp, nghi do Pneumocystic jiroveci; (^) chỉ có 5/22 TH nhiễm trùng trước khi
truyền solumedrol, 17/22 TH nhiễm trùng xảy ra trong vòng 3 tuần sau truyền Solumedrol; (): 2 trong 4 BN này có kèm
viêm phổi

BÀN LUẬN
Bàn về hiệu quả của pulse steroid ở BN suy
thận tiến triển nhanh
Từ năm 1976 đến nay, methylprednisolone
liều tải (pulse steroid) được xem là liệu pháp tiêu
chuẩn đầu tiên được dùng để khống chế tốc độ
suy thận ở BN suy thận tiến triển nhanh ở các
bệnh lý lupus và viêm mạch máu nặng khi
những thuốc khác chưa được chỉ định (18). Năm
1986, Viện nghiên cứu sức khỏe Quốc Gia Hoa
kỳ (National Institutes of Health, NIH) chứng
minh việc phối hợp pulse steroid với truyền

184

CYC định kỳ liều cao 0,5-1g/m2 với steroid uống
liều thấp giúp cải thiện tiên lượng và kéo dài đời
sống của BN viêm thận lupus nhóm tăng sinh,
class III và IV, hơn là dùng đơn thuần steroid

uống liều cao(4). Trong đợt bùng phát lupus,
Isenberg DA và cs.(12) ghi nhận viêm khớp, sốt,
viêm đa màng đáp ứng với pulse steroid hơn
viêm thận. Cơ chế của pulse steroid trong viêm
thận lupus vẫn chưa được hiểu rõ, có thể do ức
chế tế bào T, ức chế mạnh phản ứng viêm tại các
mô, giảm xâm nhập bạch cầu đa nhân trung tính
và đại thực bào đến nơi viêm.

Chuyên Đề Niệu - Thận


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016
Chúng tôi chỉ dùng pulse steroid 1 lần trong
quá trình điều trị và không lập lại trong những
lần nhập viện sau. Cho đến nay, vẫn chưa có
đồng thuận về truyền methylprednisone mỗi
tháng hoặc CYC mỗi tháng. Chỉ 1/4 BN của
chúng tôi đáp ứng không hoàn toàn với pulse
steroid có thể do là bệnh nặng, suy thận tiến
triển nhanh, có creatinine HT cao hơn các nghiên
cứu khác về viêm thận lupus. Theo Hội Thấp
Học Hoa Kỳ (ACR) 2012(9), cho đến nay, điều trị
pulse steroid liều 0,5-1g ở BN viêm thận lupus
dựa vào kinh nghiệm (bằng chứng loại C). Do
vậy, khuyến cáo dùng, thời điểm dùng pulse
steroid sẽ thay đổi theo bác sĩ lâm sàng. Theo
khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị suy thận
tiến triển nhanh của Hội Thận học Nhật Bản
năm 2014(13), BN viêm thận lupus class III, và IV,

pulse steroid có chỉ định dùng khi có suy thận
tiến triển nhanh, ngay cả khi BN đã suy thận cần
chạy TNT,với liều từ 0,5g-1g/ngày x 3 ngày liên
tiếp, sau đó giảm liều còn 0,3-0,8mg/kg/ngày
prednisone (mức độ chứng cứ C1, chứng cứ
yếu).

Bàn về truyền cyclophosphamide ở BN
viêm thận lupus suy thận tiến triển nhanh
Viêm thận lupus tăng sinh lan tỏa hoặc khu
trú (class IV hoặc Class III) có tiên lượng xấu với
tỷ lệ suy thận mạn giai đoạn cuối là 11-48% sau 5
năm(9, 15). Austrin H và cs.(3) ghi nhận 5 yếu tố lúc
nhận vào nghiên cứu tiên đoán nguy cơ suy
thận: tuổi trên 30, da đen, Hct<26%, creatinine
HT >2,4mg/dL và bổ thể C3 <76mg/dL. Hơn 50%
BN của chúng tôi đạt tiêu chí bệnh nặng này và
các tiêu chí này có cải thiện theo thời gian (bảng
2). Nếu xét cả 3 tiêu chí đáp ứng creatinine HT,
ngưng chạy TNT, protein niệu 24g, chúng tôi có
6,9% đáp ứng hoàn toàn và 27,6% không đáp
ứng. Khi xét riêng, chúng tôi có 31% (9/29) đáp
ứng hoàn toàn về cải thiện chức năng thận, 31%
về protein niệu < 0,5 g/24h. Tỷ lệ không đáp ứng
của chúng tôi phù hợp với y văn, nằm trong
khoảng 16- 22%(10). Trong nghiên cứu Aspreva
Lupus Management Study Group(1), nhóm dùng
CYC liều cao sau 6 tháng có tỷ lệ đáp ứng hoàn

Chuyên Đề Niệu - Thận

Nghiên cứu Y học

toàn đạt cả 3 tiêu chuẩn về chức năng thận,
protein và tiểu máu là 8,1%, trong đó, 67,6% đáp
ứng giảm creatinine, 27% giảm protein niệu.
Trong nghiên cứu Euro- Lupus(10), không có sự
khác biệt về tỷ lệ đáp ứng giữa nhóm CYC liều
thấp (74%) và liều cao (54%). Mok C và cs.(16)
nghiên cứu ở 189 BN Trung Quốc viêm thận
lupus, không suy thận, 55% đạt lui bệnh hoàn
toàn, 28% lui bệnh 1 phần và còn lại 18% không
đáp ứng sau dùng CYC, không khác biệt giữa
nhóm uống và truyền CYC. Theo KDIGO
2012(15), khi so sánh các phác đồ điều trị ức chế
miễn dịch ở BN viêm thận lupus, như của NIH
dùng 0,5-1g/m2 mỗi tháng, kèm pulse steroid và
duy trì prednisone sau đó, hoặc của Euro-Lupus,
dùng liều thấp 0,5g mỗi 2 tuần cũng như phác
đồ kinh điển dùng CYC uống 1-2mg/kg/ngày,
hiệu quả kiểm soát lupus của các phác đồ không
khác biệt. Tuy nhiên các phác đồ khác nhau về
độc tính, với độc nhất là phác đồ uống do tăng
liều CYC tích tụ, không khác biệt về độc tính
giữa phác đồ NIH và Euro-Lupus. Ở BN viêm
thận lupus nặng như BN của chúng tôi, và ở
người Châu Á, chỉ có phác đồ NIH có đủ chứng
cứ để chứng minh việc dùng CYC liều cao mỗi
tháng là có hiệu quả. Theo Mok C(16), việc dùng
liều cao CYC trong đợt bùng phát giúp kiểm soát

bệnh tốt hơn liều thấp. Das U và cs.(5) qua 29 TH
viêm thận lupus nặng, với 14 BN suy thận điều
trị bằng pulse steroid và truyền CYC liều 0,751g/m2, ghi nhận 44,8% BN đáp ứng hoàn toàn,
24% BN đáp ứng không hoàn toàn và cả 3 BN
suy thận tiến triển nhanh trong nhóm 9 BN suy
thận đều không đáp ứng với điều trị. Tuy tỷ lệ
không đáp ứng điều trị của chúng tôi (27,5%)
tương đồng với Das U và cs., nhưng điểm khác
là tất cả BN của chúng tôi đều là suy thận tiến
triển nhanh. Tỷ lệ chung của đáp ứng hoàn toàn
và không hoàn toàn của chúng tôi tương tự với
Das U(5).

Với bệnh thận IgA
Theo KDIGO 2012, do bệnh thận IgA(14) diễn
tiến khá lành tính, nên điều trị chủ yếu bảo tồn
dựa vào dùng thuốc ức chế hệ renin angiotensin

185


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016

aldosteron. Corticosteroid và cyclophosphamide
không được chỉ định ở BN eGFR< 30mL/ph/1,73
m2 trừ phi BN có suy thận tiến triển nhanh
(chứng cứ loại 2C). Theo guidelines của Hội
Thận học Nhật Bản(13) về viêm cầu thận tiến triển

nhanh, pulse steroid và CYC ít có hiệu quả ở BN
bệnh thận IgA .Chỉ 1 trong 3 BN bệnh thận IgA
của chúng tôi có ANCA-MPO dương tính
(111ng/mL, bình thường < 5 ng/mL) và xét
nghiệm này âm tính sau pulse steroid. Đây cũng
là BN duy nhất trong nhóm đáp ứng không
hoàn toàn với điều trị. Hai BN còn lại IgA
ANCA âm tính không đáp ứng với điều trị ức
chế miễn dịch diễn tiến đến suy thận mạn giai
đoạn cuối. Yang Y và cs.(20) nghiên cứu hồi cứu 20
BN bệnh thận IgA ANCA dương tính (1,2% BN
bệnh thận IgA), với 89% p-ANCA và 11% cANCA. Nhóm BN này đáp ứng với pulse steroid
và truyền CYC định kỳ hằng tháng, và không
diễn tiến suy thận mạn giai đoạn cuối trong 6
tháng nên có kết cục tốt hơn nhóm IgA ANCA
âm tính và IgA viêm mạch máu.

Bàn về nhiễm trùng ở BN suy thận tiến
triển nhanh và các tác dụng ngoại ý khác
Viêm thận lupus, viêm mạch máu ANCA
dương tính, đa u tủy là nhóm có chỉ định tiếp
tục điều trị ức chế miễn dịch ngay cả khi suy
thận nặng phải chạy thận nhân tạo. Mục tiêu
của ức chế miễn dịch trong giai đoạn này tìm
cơ may hồi phục phần nào chức năng thận
(nếu BN suy cấp hoặc suy thận tiến triển
nhanh) hoặc nếu thận đã suy hoàn toàn, nhằm
kiểm soát tổn thương ngoài thận ở các bệnh lý
miễn dịch toàn thân. Tuy nhiên, BN suy thận
nặng dễ bị nhiễm trùng do hệ thống miễn dịch

bị suy giảm do giảm chức năng thực bào bạch
cầu đa nhân trung tính, giảm chức năng tế bào
T, giảm bộc lộ các phân tử kết dính bạch cầu
và hóa ứng động bạch cầu về nơi nhiễm trùng,
giảm chức năng bổ thể... Các đường lấy máu
để chạy TNT (nhất là catheter chạy TNT) cũng
là đường vi khuẩn dễ xâm nhập vào máu(17).
Nhiễm trùng gây cản trở trong việc điều trị ức
chế miễn dịch. Al-Arfaj theo dõi BN lupus

186

trong 30 năm, ghi nhận 50% tử vong liên quan
đến nhiễm trùng nặng, đặc biệt ở BN suy thận.
Vào những năm 1980, 1/3 BN lupus tử vong
do nhiễm trùng, và 1/3 do bệnh vào đợt bùng
phát. Như vậy tùy theo trung tâm và quốc gia,
14-50% tử vong của lupus do nhiễm trùng. Vị
trí nhiễm trùng chủ yếu là phổi, đường tiểu,
da, mô tế bào(2). Khoảng 2/3 BN suy thận tiến
triển nhanh của chúng tôi bị nhiễm trùng lần
đầu tiên nhập viện, chủ yếu là nhiễm trùng hô
hấp. Tuy không khác y văn về loại nhiễm
trùng, nhưng tỷ lệ nhiễm trùng của chúng tôi
cao hơn so với các nghiên cứu truyền CYC ở
BN viêm thận lupus. Ginzler EM và cs. khi so
sánh CYC liều cao với mycophenolate mofetil
ở BN viêm thận lupus tăng sinh, nhóm CYC có
11/75 (14,6%) BN nhiễm trùng với liều tích tụ
của CYC là 7,3g, gần gấp 2 lần liều tích tụ của

BN chúng tôi (trung vị 3,8g)(7). Nghiên cứu
Euro-Lupus ghi nhận nhiễm trùng nặng gặp ở
17/45 BN nhóm CYC liều cao (0,5 – 1 g/m2 mỗi
tháng), 10/44 BN dùng liều thấp (0,5g mỗi 2
tuần). Liều CYC tích tụ ở nhóm CYC liều cao
và liều thấp lần lượt là 8,5g và 3g(10). Các
nghiên cứu này đều tiến hành ở BN viêm thận
lupus không suy thận, nên có thể suy thận
nặng là lý do làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng của
chúng tôi. Khi chức năng thận của BN chúng
tôi cải thiện, tỷ lệ nhiễm trùng cũng giảm theo.
Theo y văn, trong thời gian truyền CYC, BN
lupus còn bị herpes zoster với suất mắc toàn bộ
từ 13,5 đến 46,6% và herpes trở thành bệnh
nhiễm virus thường gặp ở BN lupus. Herpes
zoster gây bệnh khi virus varicella zoster được
kích hoạt ở bất kỳ BN nào đã từng bị nhiễm
virus này trước kia ở BN suy giảm miễn dịch
mắc phải hoặc người lớn tuổi(11). Cơ thể kiểm
soát virus ngủ đông tại các hạch vùng và sự
kiểm soát này biến mất một khi dùng thuốc ức
chế miễn dịch. BN lupus có biểu hiện bệnh nặng
với 11-20% bệnh lan tỏa và nhiều BN bị herpes
mắt, và đau thần kinh sau herpes(2). Hai BN của
chúng tôi bị herpes khoang liên sườn, và đáp
ứng nhanh với dùng acyclovir. BN được ngưng

Chuyên Đề Niệu - Thận

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 4 * 2016
truyền CYC 1 tháng, và tháng sau giảm liều
truyền còn 0,5g.

KẾT LUẬN
Qua điều trị 34 BN suy thận tiến triển nhanh
(31 BN viêm thận lupus và 3 BN bệnh thận IgA),
pulse steroid không hiệu quả giảm bệnh, trong
khi truyền cyclophosphamide đạt 72,4% đáp
ứng (hoàn toàn và không hoàn toàn), giảm 63%
BN chạy thận nhân tạo. Biến chứng quan trọng
nhất trong quá trình điều trị ức chế miễn dịch là
nhiễm trùng, chủ yếu là nhiễm trùng hô hấp.
Việc tiếp tục điều trị ức chế miễn dịch ở những
BN suy thận tiến triển nhanh là cần thiết và có
hiệu quả trong cải thiện chức năng thận trên cơ
sở cân nhắc với biến chứng nhiễm trùng luôn đe
dọa tính mạng bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.
5.

6.

7.

8.

Appel GB, Contreras G, Dooley MA, and the Aspreva Lupus
Management Study Group, et al (2009), Mycophenolate
Mofetil versus Cyclophosphamide for Induction Treatment of
Lupus Nephritis, J Am Soc Nephrol, 20: pp. 1103-1112.
Arce-Salinas CA., Villaseñor-Ovies P. (2012), Infections and
Systemic Lupus Erythematosus In Systemic Lupus
Erythematosus. Almoallim H. Intech. Chap 19, pp. 407-426.
Austrin HA III, Boumpas DT, Vaughan EM, Balow JE (1994),
Predicting renal outcomes in severe lupus nephritis:
Contributions of clinical and histologic data, Kidney Intern,
45: pp. 544-550.
Bomback AS, Appel G (2010), Updates on the Treatment of
Lupus Nephritis., J Am Soc Nephrol 21: pp. 2028-2035.
Das UKV, Dakshina Murty KV, Prasad N, Prayag A (2010),
Pulse Cyclophospamide in Severe Lupus Nephritis: Southern
Indian Experience, Saudi J Kidney Dis Transpl, 21(2): pp. 372378.
Fujii T, Uchino S, Takinami M, et al (2014), Subacute kidney
injury in hospitalized patients, Clin J Am Soc Nephrol, 9(3):
pp. 457-461.
Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al (2005),
Mycophenolate Mofetil or Intravenous Cyclophosphamide for
Lupus Nephritis, N Engl J Med, 353: pp. 2219-2228.
Gottschalk TA, Tsantikos E, Hibbs ML (2015), Pathogenic
inflammation and its therapeutic targeting in systemic lupus
erythematosus., Front. Immunol, 6(550): pp. 1-14.

Chuyên Đề Niệu - Thận

9.

10.

11.

12.

13.

14.
15.
16.

17.

18.
19.

20.

Nghiên cứu Y học

Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al (2012), American
College of Rheumatology Guidelines for Screening,
Treatment, and Management of Lupus Nephritis., Arthritis
Care & Research 64(6): pp. 797-808.

Houssiau FA, Vasconcelos C, et al (2002), Immunosuppressive
Therapy in Lupus Nephritis, The Euro-Lupus Nephritis Trial,
a Randomized Trial of Low-Dose Versus High-Dose
Intravenous Cyclophosphamide., Arthritis & Rheumatism,
46(8): pp. 2121-2131.
Hu SC, Lin CL, Lu YW, Chen GS, et al (2013), Lymphopaenia,
Anti-Ro/Anti-RNP Autoantibodies, Renal Involvement and
Cyclophosphamide Use Correlate with Increased Risk of
Herpes Zoster in Patients with Systemic Lupus
Erythematosus., Acta Derm Venereol 93: pp. 314-318.
Isenberg DA, Morrow JW, Snaith ML (1982), Methyl
prednisolone pulse therapy in the treatment of systemic lupus
erythematosus, Annals Rheum Diseases, 41: pp. 347-351.
Japanese society of Nephrology (2014). Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines for RapidLy Progressive
Glomerulonephritis.
Available
from:
www.jsn.or.jp/en/guideline/pdf/RPGN_eng.pdf.
KDIGO guidelines 2012 IgA Nephropathy. Kidney Intern
Suppl, 2: pp. 209-217.
KDIGO guidelines 2012. Lupus nephritis. Kidney Intern Suppl,
2: pp. 221-232.
Mok C (2004), Cyclophosphamide for Severe Lupus Nephritis:
Where Are We Now?, Arthritis & Rheumatism, 50(12): pp.
3748-3750.
Altieri P, Sau G, Cao R, Barracca A, Menneas A, et al (2002),
Immunosuppressive treatment in dialysis patients, Nephrol
Dial Transplant, Suppl 8, 17: pp. 2-9.
Scheinberg M (2016), The history of pulse therapy in lupus

nephritis (1976–2016), Lupus Science & Medicine, 3:e000149.
Trần thị Bích Hương, Trần Hiệp Đức Thắng, Nguyễn Ngọc Lan
Anh, Bùi thị Ngọc Yến, Lê Thanh Toàn, Nguyễn Minh Tuấn
(2015), Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học thận của suy thận
tiến triển nhanh ở người trưởng thành tại bệnh viện Chợ Rẫy,
Tạp Chí Y Học TPHCM, Hội nghị thường niên lần thứ 9, Hội
Tiết Niệu Thận Học Việt Nam & lần thứ 13 Hội Niệu thận học
TP Hồ Chí Minh, 19(4): pp. 474-482.
Yang Y, Shi S, Chen Y, Chen M, et al (2015), Clinical features
of IgA nephropathy with serum ANCA positivity: a
retrospective case–control study, Clin. Kidney J, 8(5): pp. 482488.

Ngày nhận bài báo:

17/05/2016

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

23/05/2016

Ngày bài báo được đăng:

30/06/2016

187