Đề tài: Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng”

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, các dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng là  
một trong những dạng thuốc mới đã và đang thu hút được sự quan tâm của nhiều 
nhà bào chế. Rất nhiều các chế  phẩm đã ra đời như  viên nén kết dính, viên đổ 
khuôn, miếng dán, cream, màng mỏng, gel,... Trong các dạng bào chế trên, màng  
mỏng với ưu điểm nổi bật là đặc tính linh động và mềm mại hơn (so với dạng 
viên nén kết dính và miếng dán), tránh được sự rửa trôi hay bong ra do nước bọt  
(hay gặp  ở dạng cream, gel) khi sử dụng nên có khả  năng lưu giữ thuốc lâu hơn 
ở niêm mạc miệng; tạo điều kiện để dược chất dược hấp thu hiệu quả hơn, kéo 
dài và làm tăng hiệu quả điều trị bệnh của thuốc.
Theo  thống   kê,   trên   thế   giới   mỗi   năm   có   khoảng  500.000  đến   1  triệu 
người bị các bệnh viêm nhiễm do virus Herpes (HSV­1, HSV­2). Trong đó HSV­1  
thường gây viêm nhiễm  ở  miệng. Thêm vào đó, tại  ổ  viêm nhiễm do HSV­1  
thường là môi trường thuận lợi cho vi khuẩn bội nhiễm gây ra viêm nhiễm trầm 
trọng hơn. Bởi vậy, việc phối hợp thêm một chất sát khuẩn vào công thức thuốc  
chống   virus   herpes   để   điều   trị   bệnh   viêm   nhiễm   trong   miệng   là   cần   thiết.  
Acyclovir là một trong những lựa chọn hàng đầu để  điều trị  các bệnh do nhiễm 
virus Herpes ở da và niêm mạc, mắt, phổi, thần kinh, sinh dục... Clorhexidin cũng 
là  chất sát  khuẩn  phổ  kháng  khuẩn rộng  trên các  vi  khuẩn Gr(+)  và  Gr(­)  ở 
miệng, da, vết thương. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “ Nghiên cứu bào chế 
màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng ” với các 
mục tiêu sau: 
­   Xây   dựng   được   phương   pháp   định   lượng   đồng   thời   acyclovir   và 
clorhexidin trong màng mỏng.
­ Bào chế  được màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm 
mạc
miệng bằng phương pháp bốc hơi dung môi.

2

­ Khảo sát ảnh hưởng của tá dược và tỷ lệ  dược chất đến khả  năng giải 
phóng dược chất và khả năng kết dính của màng mỏng.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về acyclovir và clorhexidin
1.1.1. Acyclovir
* Công thức hóa học

­ Công thức phân tử : C8H11N5O3
­ Khối lượng phân tử: 225,2
­ Tên khoa học: 2­ amino­ 9­[(2­ hydroxyethoxy)methyl]­1,9­dihydro­6H­purin­ 6­  
on [9], [20], [33], [44].
* Tính chất lý hóa
 

Acyclovir là dạng bột kết tinh trắng ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol, 

tan tự  do trong dung môi dimethyl sulfoxyd, tan được trong dung dịch kiềm và 
acid loãng [9], [33]. 
Nhiệt độ nóng chảy khoảng 2300C, sau đó bị phân hủy [9].
Các hằng số phân tích: Acyclovir có 2 hằng số phân ly:
pKa1= 2.41  0.27; pKa2= 9.06  0.88 
* Dược động học
­ Hấp thu: 
Sinh khả  dụng theo đường uống thấp, chỉ  khoảng 20%. Thức ăn không 
ảnh hưởng đến hấp thu thuốc [4], [5], [16], [32]. 

3

Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khi uống là 1,5­ 2h [4], [5], [16].
­ Phân bố: 
Acyclovir phân bố  rộng trong dịch cơ  thể và các cơ  quan như: não, thận,  
phổi, gan, lách, cơ, tử  cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước mắt, thủy dịch, tinh 
dịch, dịch não tủy. Nồng độ trong dịch não tủy đạt tới 50% nồng độ  trong huyết 
tương. Liên kết với protein huyết tương thấp 9­ 33%. Thuốc qua được nhau thai 
và phân bố trong sữa với nồng độ  gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ [4], [5], [16], 
[32].
­ Chuyển hóa và thải trừ: 
Phần lớn thuốc đào thải qua thận dưới dạng biến đổi. 8­ carboxy methoxy 
methyl quanine là chất chuyển hóa đáng kể  nhất của acyclovir chiếm khoảng  
14% tổng lượng thuốc này trong nước tiểu [4], [32]. 
Thời gian bán thải: Người lớn khoảng 3h. Trẻ  em khoảng 2­3h. Trẻ  sơ 
sinh là 4h. Ở bệnh nhân suy thận mãn t1/2= 19,5h [4], [5], [32].
* Tác dụng dược lý
    

Acyclovir là một chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bào  

nhiễm virus Herpes. Tác dụng của acyclovir mạnh nhất trên virus Herpes simplex 
typ  1  (HSV­1)   và   kém   hơn   trên   virus   Herpes   simplex   typ   2   (HSV­2)  và   virus 
Varicella zoster (VZV) [4], [5], [32].
    

Để   có   tác   dụng   acyclovir   phải   được   phosphoryl   hóa,   lần   1   do 

thymidinkynase đặc hiệu của virus HSV tạo thành dẫn chất monophosphat, lần  
thứ  2 và lần thứ  3 do các enzym của tế  bào vật chủ  để  tạo thành dẫn chất 

diphosphat và triphospat. Ái lực của HSV thimidinkynase mạnh gấp 200 lần so  
với enzym của tế  bào vật chủ  nên acyclovir được hoạt hóa hầu như  chọn lọc  
trong các tế  bào nhiễm HSV. Acyclovir triphosphat  ức chế tổng hợp ADN virus  
và sự  nhân lên của virus mà không  ảnh hưởng đến chuyển hóa của tế  bào bình 
thường [4], [5], [32].
* Chỉ định


4

Dự  phòng và điều trị  các bệnh do nhiễm virus HSV­1 và HSV­2  ở  da và 
niêm mạc. Điều trị khởi đầu và tái phát nhiễm virus Herpes sinh dục.
Điều trị nhiễm virus Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh.
Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, bệnh thủy  
đậu [4, 5].
* Liều dùng
    

Thông thường người lớn: 200mg/lần x 5 lần/ ngày (người suy giảm miễn 

dịch 400mg/lần). Đợt điều trị 5­ 7 ngày.
    

Trẻ em dưới 2 tuổi: dùng 1/2  liều người lớn [4], [5].

* Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường
Viên nén, viên nang: Zovirax 200mg, 400mg, 800mg.
Thuốc mỡ dùng ngoài: Zovirax 5%.
Lọ bột pha tiêm: Acirax 250mg, 500mg, 1g/5ml.
Cream bôi ngoài da: Acirax cream 5 %, Acyclovir Denk 5% [4], [14].

1.1.2. Clorhexidin 
* Công thức hóa học

­ Công thức phân tử: C22H30Cl2N10
­ Khối lượng phân tử: 625,56
­ Tên khoa học: 1,1’­ hexamethyllenebis[5­p­chlorophenyl] bisguanid [33].
* Tính chất lý hóa
Trong   đề   tài   này   chúng   tôi   sử   dụng   dạng   clorhexidin   dược   dụng   là 
clorhexidin gluconat. Clorhexidin gluconat là chất lỏng không màu hay vàng nhạt,  
tỉ  trọng 1.07, dung dịch 5% trong nước có pH = 5,5­ 7,0, tan được trong nước và 
ethanol và aceton.


5

* Dược động học
    

Clorhexidin ít hấp thu vào cơ thể qua đường tiêu hóa khi rà miệng, qua da  

cũng như khi rửa âm đạo. Vết cặn giữ trên bề mặt nơi bôi còn tác dụng trong 1­  
2 ngày. Hoạt tính của thuốc không bị   ảnh hưởng bởi dịch cơ thể, nhưng bị mất 
tác dụng khi gặp các chất diện hoạt anionic.
*Tác dụng dược lý 
   

Clorhexidin có phổ  tác dụng rộng, trên cả  vi khuẩn Gr(+) và vi khuẩn 

Gr(­), nấm men, nấm da và virus ưa lipid (kể cả HIV). Thuốc không có hoạt tính 
trên các bào tử vi khuẩn (trừ ở nhiệt độ cao).

    

Clorhexidin dùng để  khử  khuẩn trên da, vết thương, vết bỏng, đường âm 

đạo, làm sạch dụng cụ.
    

Clorhexidin có thể  phòng ngừa việc tạo thành cao răng và bảo vệ  chống  

lại viêm lợi, thậm chí ở nồng độ thấp [4], [9]. 
* Chỉ định
­ Viêm miệng, viêm lợi, viêm amidan, viêm họng, sát khuẩn tại chỗ  sau phẫu 
thuật khoa răng.
­ Viêm nhiễm trong trường hợp phẫu thuật, chấn thương và loét (do dãn tĩnh 
mạch, đái tháo đường và do dinh dưỡng), rách da, côn trùng đốt, vết thương do  
chọc dò.
­ Tiệt trùng dụng cụ trước khi phẫu thuật [4], [9].
* Liều dùng
­ Nhiễm khuẩn ở miệng: Người lớn ngậm 1 viên/lần x 4 lần/ngày. Trẻ em ngậm 
1 viên/lần x 2 lần/ngày.
­ Bệnh nấm da, trứng cá: dùng dung dịch rửa 0,05­0,1%/ngày [4], [9].
* Một số chế phẩm clorhexidin trên thị trường
­ Dung dịch rửa: Dung dịch clorhexidin 2%, 4%, 5%.
­ Dung dịch súc miệng: Dung dịch clorhexidin 0,025%, 0,1%, 1%.
­ Dạng gel bôi da: Gel clorhexidin 60g.


6

1.2. Đại cương về thuốc kết dính niêm mạc

1.2.1. Khái niệm
 Khoảng 10­ 15 năm gần đây, dạng thuốc kết dính niêm mạc được nghiên  
cứu và phát triển với mục đích cải thiện SKD của dạng thuốc dùng tại chỗ hoặc 
qua niêm mạc. Đây là dạng thuốc kiểm soát giải phóng dược chất khi tiếp xúc  
với niêm mạc nhằm phát huy tác dụng tại chỗ  hoặc dược chất thấm qua niêm  
mạc vào tuần hoàn để có tác dụng toàn thân. 
1.2.2.Phân loại
Hệ kết dính niêm mạc có thể được phân loại theo nhiều cách khác nhau: 
­ Theo vị  trí dính của thuốc có thể  chia thành loại kết dính niêm mạc 
miệng, niêm mạc mũi, niêm mạc đường tiêu hóa, niêm mạc âm đạo và hệ  kết  
dính giác mạc. 
­ Theo dạng bào chế có  viên nén kết dính, miếng dán, vi cầu, pellet, gel,  
film, hỗn dịch,... 
a) Dạng viên 


7

 Viên nén: Viên nén kết dính niêm mạc miệng được phát triển với mục  
đích cải thiện sinh khả  dụng của dạng thuốc dùng qua khoang miệng. Dạng  
thuốc này có thể đặt ở các vị trí như  vòm miệng, niêm mạc má giữa môi trên và  
lợi. Vị trí đặt viên có thể ảnh hưởng đến thời gian lưu và khả năng dung nạp của  
thuốc (ở  vòm miệng và niêm mạc dưới lưỡi thời gian lưu có thể  thay đổi từ  4­
12h) [31]. Viên thường mềm và dính vào vị  trí hấp thu (hay còn gọi chất nền) 
nhờ  sự  có mặt của nước bọt, duy trì ở  vị  trí đó đến khi tan và giải phóng dược  
chất hoàn toàn. Sau một thời gian ngắn thì nó không còn gây chú ý cho bệnh nhân  
nữa [23], [45]. Viên nén kết dính thường nhỏ, nhẵn phẳng hoặc hình oval có 
đường kính khoảng 5­8mm. Tuy nhiên dạng bào chế này có tính linh động cơ học  
thấp dẫn đến bệnh nhân khó chịu khi dùng điều trị  dài ngày và cần dùng nhiều  
lần [34]. 

Viên nén kết dính thường được bào chế  bằng phương pháp nén, bề  mặt 
của viên nén được bao bởi các polyme dính như  ethylcelluosse, hydrogel. Viên 
nén kết dính cũng có thể sử dụng vi cầu, hoặc pellet để dập viên nhằm đạt được 
các đặc tính mong muốn như kiểm soát giải phóng và tăng SKD [34].
    

Một   số   chế   phẩm   viên   nén   kết   dính   trên   thị   trường   như   Nicorette  

(nicotine), Suscard (glyceryl trinitrate), Striant (testosteron) [31]. 
 Viên đổ khuôn: Viên đổ khuôn qui ước thường giải phóng dược chất lúc  
đầu cao trong khoang miệng sau đó giảm nhanh vì vậy cần dùng nhiều lần trong 
ngày. Viên đổ  khuôn dính sinh học giải phóng chậm dẫn đến khả  năng kéo dài 
giải phóng để làm giảm bất tiện cho bệnh nhân. Dạng bào chế này thường chứa  
dược chất tác dụng tại chỗ trong miệng như chất kháng khuẩn, kháng sinh, gây 
tê tại chỗ, chống nấm, glucocorticoid [1], [25], [45].
b) Miếng dán
    

Miếng dán là những lớp mỏng gồm lớp nền không thấm và kho chứa  

thuốc là nơi giải phóng một cách có kiểm soát. Miếng dán niêm mạc miệng có 
những thiết kế khác nhau tùy theo mục đích điều trị, đặc tính lý hóa, dược động  


8

học của dược chất. Liên quan đến mục đích điều trị, miếng dán có thể  thiết kế 
theo hai mục đích: miếng dán thiết kế  để  phân phối thuốc đến tuần hoàn và 
miếng dán dùng tại chỗ. Một hệ  phân phối thuốc dán phù hợp cần linh động, 
mềm dẻo, có độ bền cơ học thích hợp và trương nở ở một mức độ nhất định khi  

đặt trong môi trường thân nước. Chúng cũng đảm bảo liều dùng chính xác khi so 
sánh với dạng gel và thuốc mỡ. Miếng dán không thích hợp với thuốc điều trị 
nhiễm khuẩn chân răng. Dạng bào chế này sử dụng polyme không phân hủy sinh  
học nên cần tháo bỏ ở cuối liệu  trình điều trị [31].
Phương pháp bào chế miếng dán kết dính: phương pháp bốc hơi dung môi 
và phương pháp cán ép [34].
c) Màng mỏng
Là hệ phân phối thuốc được tạo ra nhờ  sự  gắn kết dược chất với các tá  
dược kiểm soát giải phóng. Màng mỏng thường được bào chế  bằng phương  
pháp bốc hơi dung môi, tá dược polyme được hòa tan trong dung môi hoặc hỗn  
hợp dung môi thích hợp, sau đó hòa tan hoặc phân tán dược chất vào dung dịch  
polyme trên. Làm bay hơi dung môi bằng phương pháp thích hợp để tạo ra màng 
mỏng. Màng mỏng có thể gắn được trên lớp màng nền [21]. Lớp màng nền giúp  
làm chậm sự khuyếch tán của nước bọt vào lớp thuốc do vậy tăng thời gian dính 
và giảm hao hụt thuốc. Phương pháp bốc hơi dung môi có nhược điểm là thời  
gian bào chế dài, giá thành cao, chịu sự ảnh hưởng của môi trường trong quá trình  
bay hơi dung môi. Hạn chế  này có thể  khắc phục bằng phương pháp đùn nóng 
chảy (hot­melt extrusion technology)[31], [34]. Phương pháp này được dùng để 
tạo cốt màng mỏng kết dính dùng cho khoang miệng chứa clotrimazol để điều trị 
nhiễm nấm candida [31]. 
d) Vi cầu kết dính
 Vi cầu kết dính cũng tương tự viên nén kết dính. Vi cầu kết dính có khả 
năng cải thiện khả năng hấp thu và nâng cao SKD của thuốc nhờ sự kết hợp chặt  
chẽ với lớp chất nhầy và giữ thuốc lâu hơn tại niêm mạc đường tiêu hóa và khả 


9

năng kết dính đặc hiệu của thuốc tại vị trí hấp thu. Các polyme như các receptor,  
có thể phá vỡ nhân tố ngăn cản tốc độ thay đổi chất nhầy và thời gian tiềm tàng 

ngắn. Sự  đặc hiệu này cho phép chúng gắn với tế  bào theo định hướng mong 
muốn hơn là chỉ  gắn với lớp chất nhầy. Ngoài ra dạng bào chế  này ít gây kích 
ứng tại vị trí kết dính hơn và ít gây cảm giác khó chịu hơn các dạng bào chế khác 
tại  khoang  miệng.  Vi cầu  kết dính được  bào  chế   bằng phương pháp vi nhũ 
tương hoặc phương pháp phun sấy [25], [34], [46]. 
e) Gel 
    

Hệ  bán rắn được bào chế  dựa trên các gel thân nước. Chúng được sử 

dụng trong các thuốc theo đường niêm mạc miệng hoặc bao quanh răng nhằm  
phát huy tác dụng tại chỗ. Gel được hydrat hóa trong môi trường thân nước mà  
không cần hòa tan, hoạt động như  một hệ  phân phối thuốc từ  từ  bằng cơ  chế 
khuyếch tán và sói mòn. Hệ  bán rắn cũng thích hợp cho việc dùng xi lanh để 
phân  phối chế   phẩm  một  cách  dễ   dàng  vào các  túi  quanh  răng  và  thông  qua  
khoang miệng. Hạn chế chính của dạng thuốc có thời gian lưu ngắn, có thể  cải 
thiện bằng cách thêm các polyme dính sinh học vào công thức [31]. 
Dạng gel được sử  dụng rộng trong các dạng thuốc dùng tại mắt, khoang 
miệng,   và   âm   đạo.   Polyme   dính   là   các   acid   polyacrylic   liên   kết   chéo   như 
poloxame, NaCMC, Carbopol, gôm xanthan,... Các polyme dính này được sử dụng 
để dính vào bề mặt niêm mạc miệng kéo dài thời gian tác dụng và kiểm soát giải  
phóng dược chất tại vị trí hấp thu thuốc. Hạn chế của dạng bào chế  này là khó 
kiểm soát liều so với viên nén, miếng dán, màng mỏng vì thế  không sử  dụng 
được với các dược chất có giới hạn điều trị hẹp [34], [25].
e) Dung dịch
    

Dạng dung dịch cũng có thể sử dụng tại chỗ ở khoang miệng. Các polyme 

được sử  dụng để  làm tăng độ  nhớt của chế  phẩm tạo thành dung dịch nhớt có  

thể phủ lên bề mặt niêm mạc vừa đủ  để  bảo vệ vừa phân phối thuốc vào niêm 
mạc, làm tăng thời gian lưu của thuốc trong khoang miệng. Dung dịch nước bọt  


10

nhân tạo giúp bôi trơn bề  mặt niêm mạc miệng có thể  dùng điều trị  bệnh khô  
miệng [45].
f) Dạng kết dính đặc hiệu
Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu về  việc sử  dụng các thuộc tính kết 
dính của polyme như một tác nhân kết dính sinh học, tuy nhiên các dạng này cũng  
bộc lộ  một vài nhược điểm: viên nén, viên nang dính niêm mạc có thể  gây tổn  
thương cho tế  bào tại nơi dính, tương tác giữa thành phần công thức với chất 
nhầy trong  ống tiêu hóa tạo lớp bao bên ngoài dạng thuốc do đó thuốc không 
được hấp thu tại vị trí đưa thuốc mà đi theo ống tiêu hóa ra ngoài. Trong khi đó, 
chất kết dính đặc hiệu có vai trò như một loại phân tử  sinh học đặc biệt có khả 
năng nhận ra và gắn chặt với bề mặt tế bào hay trong chất nhầy. Một số phân tử 
kết dính đặc hiệu như  lectin, fimbrin và invasin của vi khuẩn. Việc phối hợp  
những chất kết dính đặc hiệu này có thể làm tăng SKD của dạng thuốc kết dính 
dạng  rắn, bán rắn, lỏng [25]. 
1.2.3. Sơ lược về các thuốc kết dính niêm mạc miệng
a) Đặc điểm

Sử  dụng dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng là một đường dùng thuốc 
khá an toàn và tránh được sự chuyển hóa qua gan lần đầu, hơn nữa bề mặt niêm 
mạc miệng có tính thấm cao, được cung cấp lượng máu dồi dào nên thuốc hấp 
thu tốt hơn. Hơn nữa,  ở  dạng thuốc này có sự  tiếp xúc trực tiếp giữa dạng bào  
chế và mô hấp thu nên nồng độ thuốc tập trung cao tại vị trí dính tạo thành dòng 
thuốc lớn xuyên qua mô hấp thu làm tăng khả  năng hấp thu của thuốc. Sự  hấp  
thu thuốc trong khoang miệng có thể  đi theo 3 con đường chính: qua niêm mạc 

dưới lưỡi, qua niêm mạc miệng (vùng niêm mạc trong má) và tác dụng tại chỗ.  
Việc lựa chọn con đường nào phải dựa trên cơ  sở  cấu tạo giải phẫu và tính  
thấm khác nhau của từng vị trí trong khoang miệng. Vùng niêm mạc dưới lưỡi có 
khả  năng thấm tốt thuận lợi cho việc hấp thu và làm tăng sinh khả  dụng của  
nhiều thuốc. Vùng niêm mạc miệng có tính thấm kém hơn vùng dưới lưỡi nên 


11

thuốc hấp thu kém hơn và sinh khả  dụng của thuốc cũng thấp hơn vùng dưới 
lưỡi. Thuốc tác dụng tại chỗ chủ yếu là nhờ các mô trong khoang miệng được áp  
dụng trong một số  dạng thuốc điều trị  bệnh răng miệng, nhiễm khuẩn, nhiễm  
nấm,...[18], [31].
Thuốc có thể  bị  rửa trôi hoặc phân hủy bởi nước bọt và các tác động cơ 
học trong khoang miệng. Thuốc cần có khả năng thấm tốt, không gây dị   ứng và  
cảm giác khó chịu trong miệng. 
Một hệ  kết dính niêm mạc miệng tốt cần có những đặc điểm sau [31], 
[34]:
­ Dính tại vị trí điều trị vài giờ.
­  Giải phóng dược chất có kiểm soát.
­ Chứa được lượng thuốc đáp  ứng được yêu cầu điều trị  và chỉ  nên giải  
phóng theo một hướng về phía niêm mạc tiếp xúc.
­ Có mức độ và tốc độ hấp thu thuốc hợp lý.
­ Đủ  nhỏ  và mềm dẻo, bề  mặt mềm mại không gây bất tiện cho bệnh 
nhân cũng như không kích ứng.
­ Có các đặc tính kết dính sinh học tốt, bề mặt trơn nhẵn và dễ áp dụng.
­  Không cản trở các chức năng bình thường của khoang miệng.
b) Phân loại
Dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng có thể phân loại như sau:
    

­ Dựa vào khả năng kiểm soát giải phóng từ dạng thuốc có thể xếp thành 

2 nhóm: hệ kết dính (adhesive systems) và kẹo nhai (chewing­ gums) [31], [40].
­ Dựa vào dạng bào chế  có thể  chia thành các loại: viên nén dạng cốt,  
màng mỏng, băng dán nhiều lớp, vi cầu, thuốc mỡ, gel, pellet. 
­ Dựa vào hướng giải phóng thuốc: Dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng 
gồm 3 loại. Loại đơn lớp thuốc được giải phóng đa hướng trong khoang miệng 
và loại này sẽ làm mất đáng kể 1 lượng thuốc do nuốt trôi. Loại hai lớp có thêm 
một lớp nền không thấm chồng lên bề mặt nền dính chứa thuốc tạo ra dạng hai  


12

lớp giúp ngăn cản thuốc mất đi từ bề mặt đối diện vào khoang miệng. Với loại  
thứ 3, tất cả các cạnh của dạng bào chế được bao kín trừ cạnh tiếp xúc trực tiếp  
với niêm mạc miệng. DC chỉ giải phóng một cách đơn hướng từ bề mặt dính tới  
niêm mạc miệng nên sự mất mát thuốc là tối thiểu [34].
­ Theo kiểu tác dụng của dạng thuốc: gồm 2 loại  hấp thu vào tuần hoàn  
và tác dụng tại chỗ. 
    

Ngoài ra, hệ kết dính niêm mạc miệng cũng có thể phân chia dạng bào chế 

theo kiểu “bình chứa” và “cốt”. Dạng bình chứa một lượng lớn thuốc sẽ lưu trữ 
trong kho được bao quanh bởi lớp màng polyme kiểm soát tỷ  lệ  giải phóng.  Ở 
dạng “cốt” thuốc được phân tán đồng nhất vào cốt polyme và thuốc được kiểm  
soát giải phóng nhờ sự khuyếch tán qua mạng lưới polyme [34].
1.2.4. Sơ lược về màng mỏng kết dính niêm mạc miệng
a) Ưu điểm

 Một số năm gần đây, trong các dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng thì 
màng mỏng được chú ý nghiên cứu và phát triển nhất do có nhiều ưu điểm nổi  
bật như:
+ Khả  năng linh động, mềm dẻo, dễ sử  dụng, nhất là điều trị  bệnh viêm 
chân răng.
+ Thời gian lưu thích hợp.
+ Đảm bảo liều dùng chính xác hơn dạng gel và thuốc mỡ [45]. 
+ Màng polyme có khả  năng bám dính giúp giảm hiện tượng rửa trôi và 
bong ra do nước bọt, bảo vệ bề mặt bị tổn thương nên giúp giảm đau. 
Ngoài việc dùng màng mỏng để đưa thuốc vào tuần hoàn, màng mỏng còn 
thích hợp cho việc dùng tại chỗ các bệnh răng miệng chứa kháng sinh và các chất  
kháng khuẩn. Hệ phân phối thuốc được tạo ra nhờ sự gắn kết dược chất với các  
tá dược kiểm soát giải phóng. Việc sử  dụng màng mỏng dính niêm mạc miệng  
dùng cho vaccin cũng đã được nghiên cứu [31].
b) Nhược điểm: Nếu polyme trương nở quá nhiều sẽ gây bất tiện cho bệnh


13

nhân, hoặc có thể xảy ra tương tác giữa polyme và dược chất.
c) Một số tá dược thường dùng
­ Các polyme dính: 
+ Chitosan: Chitosan là một polyme cation tự nhiên chứa glucosamin và N­ 
acetylglucosamin.   Chitosan   có   khả   năng   kết   dính   tốt,   hạn   chế   tác   dụng   của  
enzym và làm tăng tính thấm của dược chất qua niêm mạc, có khả năng tạo film  
tốt, đặc biệt có tiềm năng đối với các dạng thuốc giải phóng kéo dài. Thêm vào 
đó, do bản chất là một polysaccarid, là sản phẩm deacetyl hóa một phần của 
chitin (chất có nguồn gốc thiên nhiên) nên chitosan có độc tính thấp, tương tác 
sinh học tốt và có khả năng phân hủy sinh học. Nhóm amino của chitosan khi kết 
hợp với 1 acid  như acid acetic hoặc citric có khả năng cải thiện đặc tính hóa học, 

ngoài ra khối lượng phân tử, mức độ  deacetyl hóa, pH cũng làm tăng hiệu quả 
trong bào chế. Trong ngành dược, chitosan được sử dụng rộng rãi trong trong các  
dạng bào chế  như  viên nén, gel, vi cầu, dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng, 
hoặc dùng với mục đích tăng tính thấm của các dạng thuốc dùng cho khoang  
miệng, mũi, nhãn khoa [24], [41], [45], [39].
Đặc biệt, các nghiên cứu gần đây đã công bố  việc kết hợp nhóm amino 
của chitosan với nhóm thiol tạo thành thiolat chitosan có khả  năng kết dính cao  
hơn so với chitosan. Điều này có thể giải thích do lực liên kết hóa trị với lớp chất  
nhầy mạnh hơn lực liên kết không hóa trị. Một số  dẫn chất khác của chitosan 
cũng  được   tìm   ra   để   cải  thiện   khả   năng  hòa   tan,   độ   dính  và   tính  thấm  như 
trimetylat chitosan, mono­N­ carboxymetyl chitosan, N­ sulfo chitosan [39].
+ Các hydrogel: Các hydrogel thường là các polyme chứa liên kết chéo, 
trương nở  trong môi trường thân nước. Các sợi liên két chéo trong phân tử  tạo 
thành ma trận bảo vệ các hydrogel ít bị hòa tan và giúp chúng giữ nước. Khi nước  
vào ma trận này, các chuỗi nới lỏng và phân tử  thuốc trong ma trận được giải  
phóng.   Một   số   polyme   loại   này   như:   Metylcellulose,   hydroxypropyl   cellulose, 


14

hydroxypropyl metyl cellulose, Carbopol, polycarbophyl, gelatin, natri alginat, gôm 
tự nhiên. 
+ Lectin: Lectin là một loại protein có trong vi khuẩn hoặc nhựa khoai tây. 
Chúng như một loại polyme đặc biệt có khả  năng gắn kết với phần đường của  
màng tế bào nên tăng độ dính sinh học, cải thiện khả năng phân phối thuốc tiềm  
tàng và tăng thời gian lưu giữ thuốc tại vị trí dính [34].
+ Chất kết dính vi sinh vật: Đây là loại chất kết dính lấy từ  tế  bào viền 
của vi khuẩn có nhiều ưu điểm về khả năng kết dính nên trong thời gian gần đây 
được ưu tiên phát triển. Chúng như rễ bám chặt vào các phần cụ thể hoặc phần  
phụ trên bề mặt tế bào và gắn kết đặc hiệu trên tế bào như một receptor. Một số 

chất kết dính loại này được chiết từ  các loại vi khuẩn như  các chủng E. Coli  
[34]. 
­ Chất hóa dẻo: là những chất có khả  năng làm cải thiện đặc tính cơ  học màng  
mỏng. Một số  chất hóa dẻo thường dùng như  glycerin, polyethylen glycol 400,  
propylen glycol,...
­ Chất làm tăng tính thấm: là những chất có khả  năng làm tăng tính thấm qua 
màng của dược chất mà không hư  hại hay gây độc màng tế  bào. Chúng có thể 
làm thay đổi tính chất lưu biến của niêm mạc, làm tăng tính linh động của lớp  
màng lipit kép, tác động trên các “tiểu thể  nối” gian bào,   khắc phục hàng rào 
enzym,  tăng  cường  nhiệt  động học   của  thuốc,  tạo phức  càng cua,  chất  diện 
hoạt,... Một số  chất thường dùng như  EDTA, natri laurylsulfat, polysorbat 80,  
acid citric [45].
1.2.5. Các phương pháp đánh giá độ kết dính sinh học
a) Độ kết dính sinh học

Độ  kết dính là một đại lượng cần đánh giá đối với chế  phẩm dán niêm 
mạc miệng vì trong khoang miệng cơ chế di chuyển sinh lý (sự tiết nước bọt, áp 
lực cơ học) sẽ làm tăng tính tẩy rửa thuốc, làm bật dạng bào chế ra khỏi vị trí sử 
dụng   dẫn   tới   sự   phân  phối   thuốc   không   như   mong  muốn.   Phương   pháp   thử 


15

invitro gồm các phép định lượng được phân thành 3 loại theo hướng của lực tác 
dụng (hình 1.1):

Hình 1.1: Nguyên tắc đánh giá độ kết dính
­ Đo lực kéo dãn đàn hồi (tensile strength): lực kéo căng tối đa mà chế 
phẩm có thể chịu được mà không bị rách.
­ Đo lực gây bong tróc (peel strength): lực cần bóc tách chế  phẩm ra khỏi  

chất nền.
­ Đo lực nén gây ra sự chuyển dịch, trượt (shear strength): lực cần để  chế 
phẩm trượt về phía niêm mạc theo hướng song song với mặt phẳng tiếp xúc.
    

Chất nền là các mô lấy từ  niêm mạc đường tiêu hóa (thực quản, dạ  dày,  

ruột) hoặc niêm mạc má, niêm mạc dưới lưỡi, niêm mạc quanh chân răng của  
chuột, lợn, thỏ, bò, ... [31], [45].
Theo nghiên cứu của Noha Adel Nafee và các cộng sự, phương pháp đánh 
giá lực kết dính được thực hiện như  sau: Thiết bị  của phép thử  là một thiết bị 
thăng bằng 2 cánh tay đòn, bên trái cánh tay đòn treo một miếng nhỏ platin thẳng  
đứng thông qua một cái dây. Tại mép của tấm kim loại, một tấm nền di động 
được giữ  cố  định trong đáy để  gắn niêm mạc.  Để  đo lực kết dính sinh học 
miếng   dán   niêm   mạc   miệng   được   gắn   vào   mảnh   platin   nhờ   chất   kết   dính  


16

cyanoacrylat. Một miếng niêm mạc dạ dày thỏ dài 3cm cũng được gắn trên nền, 
bề  mặt miếng dán được thấm  ẩm bởi 15ml đệm phosphat pH 6,75   trong 30s  
nhằm hydrat hóa và trương nở  ban đầu. Sau đó tấm nền được di chuyển theo  
hướng thẳng đứng sao cho bề  mặt miếng dán luôn tiếp xúc với niêm mạc thử.  
Trọng lượng thử ban đầu là 20g trong 3 giây để tạo lực kết dính. Ở bên phải đòn 
trọng lượng được thêm vào cố  định 5g/2 giây. Lực kết dính sinh học được xác  
định bằng khối lượng quả  cân mà tại thời điểm miếng dán bong ra khỏi vị  trí 
dính [35].

F: lực kết dính sinh học (kg/m.s)
Ww : tổng khối lượng thêm vào.

g :  gia tốc trọng trường (cm.s­2).
A: bề mặt của miếng dán (cm2).
b) Độ bền cơ học
    

Độ  bền cơ  học gồm độ  cứng, độ  mềm dẻo, khả  năng chịu nén ép, khả 

năng kết  dính.   Hiện nay,  người  ta  thường  dùng máy  phân tích  k ết cấu TPA 
(Texture Profile  Analyzer), thăm dò huỳnh quang ( Fluorescent Probe Method),  
kính hiển vi lực nguyên tử AFM (Atomic Force Microcopy) để đánh giá [31].
c) Sinh khả dụng invitro
     

Sinh khả  dụng invitro được đánh giá bằng   thời gian lưu, khả  năng hút 

nước, lượng thuốc mất do rửa trôi, đánh giá khả  năng thấm và khả  năng giải 
phóng dược chất. Vì đây là dạng bào chế mới nên chưa có thiết bị đánh giá thống  
nhất [40].
d) SKD invivo
Đánh giá SKD invivo là đánh giá khả  năng hấp thu dược chất qua niêm 
mạc vào máu hoặc giải phóng thuốc tại chỗ, đo lực bám dính, thời gian lưu của 


17

chế phẩm,… tại vị trí sử dụng trên niêm mạc các loài động vật như: chuột, chó, 
mèo, thỏ.

1.2.6. Các yếu tố   ảnh hưởng đến sinh khả  dụng của dạng thuốc kết dính  
niêm mạc miệng

a) Yếu tố sinh lý

* Cấu trúc niêm mạc miệng
Niêm mạc miệng có vai trò bảo vệ các cấu trúc nằm bên dưới khỏi các tác  
nhân ngoại lai. Tại niêm mạc miệng thuốc được hấp thu trực tiếp, tránh chuyển 
hóa qua gan lần đầu và là đường dùng thuốc tương đối an toàn [6].  Niêm mạc 
miệng được chia thành 5 vùng: vùng dưới lưỡi, niêm mạc má, niêm mạc lợi, vòm  
miệng, môi. Niêm mạc miệng gồm nhiều tầng tế  bào biểu mô (khoảng 40­ 50 
lớp tế  bào). Các tế  bào biểu mô có thể  được tái lập sau 5­ 6 ngày. Độ  dày của  
niêm mạc miệng khác nhau tùy thuộc vào vị  trí trong khoang miệng: Niêm mạc  
má có độ dày 500­ 800 m, trong khi đó niêm mạc dưới lưỡi và vùng lợi khoảng 
100­ 200 m. Bề mặt lớp niêm mạc xù xì, thô ráp nên thích hợp với các loại thuốc  
cần lưu giữ lâu trong khoang miệng. Cấu tạo của tế bào biểu mô có thể bị  sừng  
hóa,   nửa   sừng   hóa   hoặc   không  bị   sừng   hóa   tùy  vào   từng   vị   trí   trong   khoang  
miệng. Điều này ảnh hưởng đến tính thấm của các thuốc hấp thu tại niêm mạc 
miệng [18].
Niêm mạc miệng có khả  năng thấm cao hơn da khoảng 4­ 4000 lần. Tuy  
nhiên, các vùng khác nhau trong khoang miệng có tính thấm lại rất khác nhau:  
Niêm mạc dưới lưỡi có tính thấm tốt, đem lại sự hấp thu nhanh và SKD cao đối 
với nhiều loại thuốc và việc sử dụng khá thuận lợi, nhưng thường xuyên bị  rửa 
trôi bởi một lượng đáng kể nước bọt nên niêm mạc dưới lưỡi chỉ thích hợp với  
những dạng thuốc dùng trong thời gian ngắn và không yêu cầu liều duy trì. Niêm 


18

mạc má có tính thấm kém hơn niêm mạc dưới lưỡi và thường không đem lại sự 
hấp thu nhanh nhưng đây là vùng cơ  phẳng và bất động nên thích hợp với các  
thuốc giải phóng kéo dài [19].
* Nước bọt: 

Nước bọt là dịch bảo vệ toàn bộ khoang miệng, bảo vệ các mô mềm khỏi  
chày xước bởi các nguyên liệu thô giáp và hóa chất. Nước bọt là dịch nước chứa 
1% thành phần hữu cơ  và các thành phần vô cơ. Nước bọt chứa enzym như 
amylase, lysozym, lipase và các enzym khác với tỉ lệ thấp và có thể làm phân hủy 
thuốc [7]. 

Nước bọt có pH = 5,5­ 7 (phụ  thuộc vào tốc độ  chảy). Độ  pH có 

thể làm thay đổi trạng thái ion của các polyme làm thay đổi khả năng bám dính và 
tính thấm của các thuốc dạng ion [31]. Khả năng thấm lớn nhất xảy ra tại pH mà 
ở đó các thuốc tồn tại dạng không ion. Do vậy điều chỉnh pH là một trong những 
biện pháp làm tăng khả năng hấp thu của thuốc [34]. 
Tốc độ chảy của nước bọt phụ  thuộc vào 3 yếu tố: thời gian trong ngày, 
loại kích thích và mức độ  kích thích. Thể  tích nước bọt hàng ngày là 0,5­ 2 lít,  
phù hợp cho sự hydrat hóa dạng thuốc qua niêm mạc miệng. Vì vậy cốt polyme 
thân nước thường được dùng cho hệ  phân phối thuốc [18]. Tuy nhiên việc nuốt 
nước bọt lại làm ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Sự chuyển động của 
các mô trong miệng khi ăn uống và nói chuyện, ngủ có thể làm bong thuốc [31].
b) Yếu tố bệnh lý

    

Một số bệnh hoặc điều trị  bệnh có thể  ảnh hưởng tới bề  dày lớp tế  bào  

biểu mô hoặc biến đổi đặc tính của niêm mạc dẫn đến ảnh hưởng đến sinh khả 
dụng của thuốc. 
c) Dược lý
    

Dạng bào chế niêm mạc miệng có thể được thiết kế cho mục đích điều trị 

tại chỗ hoặc toàn thân, tùy mục tiêu điều trị, đặc tính thuốc, và vị trí điều trị  mà 
lựa chọn dạng bào chế thích hợp.
d) Các yếu tố thuộc về công thức


19

* Dược chất
Sự  ion hóa, hệ  số  phân bố  D/N, pH, độ  tan, tính thấm,...  ảnh hưởng lớn 
đến SKD của thuốc [19]. 
Ngoài ra dược chất dùng cho khoang miệng không nên có mùi vị  riêng,  
không kích  ứng niêm mạc miệng và không kích thích dây thần kinh vị  giác,...vì 
các yếu tố này gây tiết nước bọt và kèm theo phản xạ nuốt [1], [3].
* Polyme  dính
Đặc tính kết dính của dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng được quyết  
định bởi 2 yếu tố: khả năng dính của polyme và môi trường polyme tiếp xúc. Các 
polyme dược sử  dụng làm thành phần dính, chúng tan trong nước và khi khô có  
thể  hút nước từ  bề  mặt sinh học và sự  di chuyển của nước dẫn đến tương tác 
mạnh. Những polyme này cũng có thể  ở dạng sền sệt khi hydrat hóa có thể  làm 
tăng thời gian lưu của thuốc trên bề mặt niêm mạc và dẫn đến tương tác dính. 
▪ Các thuộc tính của polyme tác động đến khả năng dính của dạng thuốc  
[13], [34]: 
­ Khối lượng phân tử: Lực kết dính sinh học tăng khi khối lượng phân tử 
polyme tăng. Thông thường khối lượng phân tử polyme từ 100,000­ 800,000 .
­ Độ  linh động: Sự  kết dính sinh học bắt đầu với sự  khuếch tán của các  
chuỗi polyme trong vùng tiếp xúc. Vì thế, mức độ  linh động đáng kể  của các 
chuỗi polyme quyết định sự  kết dính với chất nhầy. Khả  năng linh động của  
polyme là do độ nhớt và hệ cốt khuếch tán quyết định.
­ Mật độ  liên kết chéo: Khi tăng mật độ  liên kết chéo, khả  năng khuếch 

tán của nước vào hệ thống polyme sẽ chậm đi, khả  năng trương nở  của polyme  
giảm  dẫn đến khả năng xâm nhập của polyme với chất nhầy giảm.
­ Sự tích điện: Các polyme không ion hóa thì mức độ kết dính sẽ nhỏ hơn  
các polyme được ion hóa. Thêm vào đó, những cation polyme có khối lượng phân 
tử lớn như chistosan thường có khả năng kết dính tốt.


20

­ Nồng độ polyme: Nồng độ polyme nhỏ, khả năng xâm nhập của polyme 
vào chất nhầy nhỏ  và tương tác giữa polyme và chất nhầy không bền. Thông  
thường nồng độ  polyme tăng thì khả  năng xâm nhập của polyme vào niêm mạc 
tăng dẫn đến độ  kết dính tăng. Tuy nhiên mỗi polyme đều có một nồng độ  tới  
hạn, vượt quá nồng độ  này các polyme không xáo trộn được, vì vậy giảm khả 
năng kết dính của polyme.
­ Sự  trương nở: Quá trình hydrat hóa sẽ  giúp polyme trương nở  và tạo 
thành một mạng lưới phân tử  thích hợp cũng như  tăng độ  linh động của các 
chuỗi polyme nhằm tăng khả  năng xâm nhập của polyme vào hệ  thống màng 
nhầy.
­ Cấu trúc không gian của polyme: Cấu trúc không gian ảnh hưởng không 
nhỏ tới khả năng kết dính của polyme. 
▪ Polyme được gọi là lý tưởng khi đạt được các tiêu chí sau [31], [45]:
­ Polyme và các sản phẩm thoái hóa của nó không độc và không hấp thu  
qua niêm mạc miệng.
­ Không kích ứng niêm mạc miệng.
­ Có khả năng bao phủ, thấm ẩm, trương nở, độ tan và phân hủy sinh học  
tốt.
­ Dính nhanh vào niêm mạc và có độ bền cơ học tốt.
­ Dễ  phối hợp với thuốc và không gây cản trở  tới sự  giải phóng dược 
chất, không phân hủy trong khi bảo quản.

­ Có đặc tính mềm dẻo, độ  dính tốt, kéo dãn, bong tróc tốt ở  mức độ  kết 
dính sinh học và phù hợp với dạng bào chế.
­ Khối lượng phân tử tối ưu và pH thích hợp.
­ Có khả năng ức chế enzym và có tính thấm tốt.
­ Có cấu trúc không gian thích hợp.
­ Giá thành hợp lý.
* Chất hóa dẻo


21

Chất hóa dẻo trong công thức bào chế có tác dụng làm tăng độ  mềm dẻo 
và khả năng bám dính của màng. Các chất hóa dẻo được sử  dụng thường tương 
đối giống về  mặt hóa học với polyme. Sự  có mặt của chất hóa dẻo có thể  làm  
thay đổi tốc độ giải phóng của dược chất [2].
1.3. Một số nghiên cứu về thuốc kết dính niêm mạc và màng mỏng kết dính  
niêm mạc miệng
1.3.1. Về thuốc kết dính niêm mạc
          a) Thuốc kết dính niêm mạc chứa ACV:
Nhằm cải thiện SKD của ACV, Yunying Tao và các cộng sự  đã nghiên 
cứu  phát  triển   vi   cầu   ACV   kết  dính  niêm  mạc.   Vi   cầu  được   bào   chế   bằng 
phương pháp vi nhũ tương với ethylcellulose (EC), Carbopol (CB) với các tỷ  lệ 
khác nhau (1/9, 1/7, 1/5, 1/3 w/w). Ethylcellulose, Carbopol  được hòa tan trong 
ethanol sau đó phân tán ACV vào dung dịch trên. Rót nhanh hỗn dịch trên vào dầu 
parafin nhẹ  chứa 2,5% span 80 và khuấy từ  tạo nhũ tương. Bốc hơi ethanol với  
áp suất giảm. Sản phẩm  để   ở  nhiệt độ  250C trong 2h sau đó giảm nhiệt độ 
xuống 150C cho đến khi ethanol bay hơi hết. Vi cầu tạo thành được tách ra bằng 
cách ly tâm và loại hết parafin bằng ether dầu hỏa. Vi cầu được để  khô ở  nhiệt 
độ phòng trong 12h. Vi cầu tạo thành được đánh giá hình thái bằng kính hiển vi  
điện tử; khả  năng giải phóng thuốc; đánh giá độ  kết dính của vi cầu trên niêm 

mạc dạ dày chuột, invivo trên chuột và theo dõi độ ổn định. Kết quả nghiên cứu  
cho thấy vi cầu kết dính với tỷ  lệ  CB/EC 1:3 kl/kl có hình cầu; khả  năng giải  
phóng trung bình, tốc độ  giải phóng cao trong môi trường đệm HCl pH 1,3 và 
đệm phosphat pH 7,4 và thấp ở môi trường đệm phosphat pH 3,6. Tăng tỷ lệ CB  
tốc độ giải phóng tăng, tăng tỷ lệ EC tốc độ giải phóng giảm. Đánh giá SKD cho 
thấy giá trị  AUC khi sử  dụng vi cầu kết dính   cao gấp 3 lần dạng hỗn dịch.  
Nghiên cứu invivo còn cho thấy vi cầu trên có khả  năng duy trì nồng độ  ACV  
trong huyết tương chuột 7,2h (dạng hỗn dịch chỉ duy trì được 3,7h) [46].


22

Sumeet Dhaliwal và cộng sự  đã nghiên cứu bào chế  và đánh giá SKD của  
vi cầu ACV kết dính niêm mạc đường tiêu hóa. Vi cầu với chitosan được bào 
chế   bằng   phương   pháp   vi   nhũ   tương   với   polyme   chitosan,   thionat   chitosan, 
Carbopol 71G và Methocel K15. Nhũ tương được tạo thành bằng cách nhũ hóa 
dung dịch ACV trong nước, dung dịch polyme trong acid acetic vào dầu parafin  
chứa Span 80. Tiếp tục thêm từ  từ  gluteraldehyd, khuấy trộn trong 3,5h. Vi cầu  
tạo thành được tách ra bằng cách ly tâm và rửa trong ether dầu hỏa  để  loại 
parafin. Vi cầu Carbopol và Methocel được bào chế bằng phương pháp phun sấy. 
Vi cầu được đánh giá hình dạng và kích thước, đánh giá khả năng trương nở, tỷ 
lệ  vi cầu hóa, khả  năng kết dính, giải phóng invitro và invivo. Kết quả  nghiên  
cứu cho thấy thời gian tồn tại của ACV tại vị trí hấp thu (tá tràng) tăng lên với  
công thức sử dụng chitosan, thiolat chitosan, Carbopol 71G và Methocel K15M. Vi  
cầu được tạo thành từ  thiolat chitosan có khả  năng kết dính lớn nhất. Giá trị 
AUC khi sử  dụng vi cầu gấp 4 lần so với uống dạng dung dịch. Nghiên cứu 
invivo còn cho thấy vi cầu trên có khả  năng duy trì nồng độ  ACV trong huyết  
tương chuột 24h (dạng dung dịch chỉ duy trì được 5h) [43].
Lợi dụng đặc tính niêm mạc mũi có diện tích hấp thu thuốc tương đối lớn  
và khả  năng lưu trữ  thuốc lâu hơn tại vị  trí hấp thu. Ibrahim và các cộng sự  đã 

tiến hành nghiên cứu khả  năng kết dính của các hydrogel trong hệ  phân phối  
thuốc   tại   mũi   chứa   ACV   với   các   polyme   chitosan,   Carbopol   971P,   PVP.   Gel  
Carbopol và PVP (có PEG 600 hoặc glycerin được tạo thành bằng cách phân tán 
polyme vào nước kết hợp khuấy trộn. Gel PVP tiếp tục được chiếu tia     với 
cường độ  15kGy, 20kGy để  tạo liên kết chéo. Gel chitosan được bào chế  bằng  
cách hòa tan chitosan trong dung dịch acid lactic và aldehyd glutaric. Khả năng của  
gel được xác định bằng lực để tách rời dạng bào chế ra khỏi mô màng mũi cừu.  
Kết quả cho thấy: gel chitosan và gel PVP 3% với sự có mặt của PEG có lực kết 
dính lớn nhất. Sự có mặt của PEG và glycerin làm tăng tốc độ giải phóng ACV ra 
khỏi gel. Tăng cường độ chiếu sáng tốc độ giải phóng dược chất giảm và cường  


23

độ  15kGy là đủ  để  tạo liên kết chéo cho gel PVP. Nghiên cứu tương tác của  
thành phần gel với niêm mạc mũi cừu ủ bệnh cho thấy trong các gel đã bào chế,  
gel PVP là an toàn nhất với niêm mạc (gel chitosan và gel Carbopol có hiện tượng  
viêm, xung huyết mạch), công thức có PEG sử dụng an toàn hơn glycerin [26].
b) Thuốc kết dính niêm mạc chứa dược chất khác:
L.B.Rodrigues   và   các   cộng   sự   đã   tiến   hành   nghiên   cứu   màng   mỏng 
dexamethason kết dính niêm mạc mắt với polyme là chitosan. Màng mỏng được 
bào chế  dưới dạng 1 lớp và 2 lớp. Dexamethason được phân tán đồng nhất vào 
dung dịch chitosan. Dạng 1 lớp được bào chế  bằng cách hòa tan dược chất vào 
dung dịch chitosan 2% và acid acetic 2% sau đó để khô trong đĩa petri ở nhiệt độ 
phòng từ  1­ 3 ngày cho đến khi màng mỏng hình thành. Màng mỏng 2 lớp được 
bào chế bằng cách đổ thêm 1 lớp polyme lên trên màng mỏng 1 lớp, tiếp tục sấy 
khô cho đến khi màng mỏng hình thành. Màng mỏng được nghiên cứu về  khả 
năng hút nước, giải phóng trên invitro, phân tích nhiệt vi sai,... Kết quả  nghiên 
cứu cho thấy: khả năng hút nước tất cả các màng mỏng đều có khả  năng hydrat  
hóa nhanh và cao nhất với màng mỏng chitosan 2 lớp. Dexamethason có bản chất  

không tan trong nước nên có thể  làm giảm liên kết giữa các chuỗi polyme làm  
tăng khả  năng hút nước. Màng mỏng 1 lớp hút nước tới 200% và màng mỏng 2  
lớp tới 253% trọng lượng ban đầu, gấp 2 lần màng mỏng không chứa dược chất. 
Nghiên cứu invitro cho kết quả  thời gian giải phóng của màng mỏng dài hơn  
thuốc nhỏ  mắt qui  ước với cùng liều dùng. Tỷ  lệ  giải phóng DC lớn nhất  ở 
màng mỏng 1 lớp. Màng mỏng 2 lớp có khả  năng kéo dài giải phóng DC trong  
nhiều tuần [30]. 
Jingshu Piao và cộng sự đã nghiên cứu phát triển pellet metflomin.HCl kết  
dính niêm mạc miệng với 4 loại polyme HPMC, natri alginat, HPMC/Carbopol,  
NaCMC. Đầu tiên, pellet được bào chế  bằng cách bao metflomin.HCl lên nhân  
trơ. Sau đó 4 loại polyme HPMC, Na alginat, HPMC/Carbopol, Na CMC  được 
phun lên pellet vừa tạo ra với nhiệt độ đầu vào giữ ở 60 0C. Pellet tạo thành được 


24

đánh giá độ bền, độ kết dính, tương tác giữa phân tử chất nhầy với polyme, đánh 
giá giải phóng invitro và invivo. Kết quả nghiên cứu cho thấy về hình thái pellet 
hình cầu bề mặt trơn nhẵn, kích thước từ 1,5­1,7mm. Pellet bao bởi HPMC có độ 
bền cơ  học tốt hơn pellet bao bởi NaCMC. Khi k ết h ợp HPMC/Carbopol thì  
khoảng chịu lực nén lớn hơn pellet HPMC. Pellet được bao bởi Na CMC có khả 
năng kết dính cao nhất. Pellet được bao bởi natri alginat có tương tác giữa polyme  
và chất nhầy thì cao nhất và có thời gian lưu tại dạ dày lâu nhất. Natri alginat và 
NaCMC làm tăng độ  dẻo dai của pellet và có tốc độ  giải phóng dược chất đều  
đặn và ổn định hơn hai loại pellet còn lại [27].   
Noha Adel Nafee và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu về đặc tính của 
miếng dán kết dính niêm mạc miệng chứa cetylpyridinium clorid. Miếng dán sử 
dụng tá dược polyvinyl alcohol (PVA), hydroxyethyl cellulose (HEC), chitosan với  
tỷ lệ 1%, 1.5%, 2%, Glycerin được cố định là 5%. Miếng dán được bào chế bằng  
phương pháp hòa tan. Miếng dán được đánh giá độ  đồng đều khối lượng và bề 

dày, pH, độ  nhớt, co dãn, thời gian tiềm tàng, lực kết dính sinh học, nồng độ 
dược chất và khả năng giải phóng và tuổi thọ của thuốc. Kết quả nghiên cứu cho 
thấy: miếng dán có đường kính 10mm, bề  dày 0,6   0,2mm, khối lượng từ  84­
234mg, pH bề  mặt chênh lệch nhau khoảng 1,5 đơn vị  do đó không kích  ứng  
niêm mạc, thời gian tiềm tàng từ  3­ 10h ,  miếng dán chứa PVA có lực kết dính 
sinh học và khả năng giải phóng dược chất cao nhất và ổn định trong 7h [35].
Nhằm  mục   đích   điều   trị   các   bệnh   nhiễm   nấm   vùng   âm   đạo.   Afat   A. 
Ramadam   đã   nghiên   cứu   bào   chế   và   đánh   giá   gel   kết   dính   sinh   học   chứa  
miconazol nitrat. Gel được tạo thành bằng cách phối hợp miconazol nitrat với các 
gel HPMC, natri alginat, Carbopol 934. Đánh giá gel tạo thành thu được kết quả:  
Độ tan của dược chất trong đệm pH 4,75 là 10,88 mg/ml, đây là môi tương tự pH  
âm đạo (pH 4­ 5). Đánh giá pH, độ  nhớt, độ  dính giữa 3 gel trên thì pH của gel  
HPMC và Na alginat nằm trong vùng 4­ 5, độ nhớt và độ dính của gel Na alginat  
cao nhất. Tốc độ giải phóng của gel giảm dần từ gel HPMC> gel Carbopol> gel  


25

natri alginat. Khi thêm tween 80 thì khả  năng thấm của gel qua màng cellulose,  
qua da được tăng rõ rệt và mức độ  ảnh hưởng của tween 80 nồng độ  1% là cao  
nhất [15].
1.3.2. Màng mỏng kết dính niêm mạc miệng
   

Nguyễn Thị  Thảo đã sử  dụng các tá dược chitosan, Carbopol, HPMC khi 

nghiên cứu màng mỏng kết dính niêm mạc miệng chứa acyclovir bằng phương  
pháp tráng film. Kết quả  cho thấy loại tá dược và tỷ  lệ  tá dược có  ảnh hưởng  
đến  khả   năng giải phóng dược  chất  từ  màng mỏng.  Tăng  lượng  chitosan và 
Carbopol, HPMC thì khả năng giải phóng ACV giảm. Khả năng giải phóng ACV 

ở  màng mỏng HPMC cao hơn màng mỏng chitosan. Khi Carbopol phối hợp với  
HPMC  E6  thì  khả   năng giải  phóng  ACV  tăng  lên  và  giảm  khi  phối hợp  với  
HPMC E15. Khi natri alginat phối hợp với HPMC E6 thì khả  năng giải phóng  
ACV tăng lên và giảm khi phối hợp với HPMC E15. Màng mỏng tạo ra có khả 
năng giải phóng dược chất cao, đều đặn, kéo dài trong 4 giờ [12].
Lê Ngọc Bích đã tiến hành nghiên cứu bào chế và đánh giá độ dính và khả 
năng giải phóng dược chất invitro màng mỏng chứa ACV kết dính niêm mạc  
miệng.   Polyme   dính   sử   dụng  trong   nghiên  cứu  là   HPMC,   natri   alginat.   Màng  
mỏng được bào chế bằng phương pháp tráng film. Kết quả nghiên cứu cho thấy  
khi tăng lượng HPMC thì khả năng giải phóng dược chất và thời gian dính giảm. 
Tăng tỷ lệ chất hóa dẻo tốc độ và mức độ giải phóng dược chất tăng nhưng thời  
gian dính giảm, trong 3 loại chất hóa dẻo sử  dụng, thời gian dính dài nhất  ở 
màng mỏng chứa PG và ngắn nhất  ở  màng mỏng chứa PEG 400, tuy nhiên ảnh  
hưởng của loại chất hóa dẻo lên khả năng giải phóng dược chất không theo quy  
luật. Từ phân tích ảnh hưởng trên tác giả đưa ra công thức tối ưu trong phạm vi 
khảo sát đạt yêu cầu về giải phóng trong 6h [11].
    

Padmavathy Tallury và cộng sự  đã nghiên cứu sử  dụng poly(ethylen­ co­  

vinyl acetat) (EVA) để  bào chế  màng mỏng dạng cốt chứa hỗn hợp clorhexidin  
(CHX) và acyclovir (ACV) dính niêm mạc miệng. Màng mỏng được bào chế