Ứng dụng kỹ thuật MLPA và QF-PCR chẩn đoán các hội chứng di truyền gây chậm phát triển trí tuệ

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017

ỨNG DỤNG KỸ THUẬT MLPA VÀ QF-PCR CHẨN ĐOÁN
CÁC HỘI CHỨNG DI TRUYỀN GÂY CHẬM PHÁT TRIỂN TRÍ TUỆ
Nguyễn Thị Băng Sương*,**, Nguyễn Hữu Huy*, Lê Thị Hương Lan***, Lâm Vĩnh Niên**,
Lê Minh Khôi*,**, Đỗ Văn Dũng**

TÓM TẮT
Mở đầu: Chậm phát triển trí tuệ là một vấn đề đang được quan tâm trong giáo dục và chăm sóc sức khỏe
cộng đồng. Các bất thường về nhiễm sắc thể là nguyên nhân chính gây ra chậm phát triển trí tuệ thể nặng. Hiện
nay, kĩ thuật MLPA và QF-PCR là các kĩ thuật có nhiều ưu điểm trong chẩn đoán các dạng đột biến cấu trúc và
số lượng NST.
Mục tiêu:Ứng dụng kỹ thuật MLPA và QF-PCRphát hiện các hội chứng di truyền gây chậm phát triển trí
tuệ
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Chúng tôinghiên cứu trên109 bệnh nhân được chẩn đoán chậm
phát triển trí tuệ. Thực hiệntách chiết ADN từ mẫu máu, kiểm tra độ tinh sạch của ADN, chạy phản ứng MLPA
và QF-PCR.
Kết quả: Chúng tôi đã phát hiện 3 bệnh nhân mắc Hội chứng Down (Trisomy 21) và 1 bệnh nhân mắc hội
chứng Klinefelter (47,XXY). Kết quả MLPA phân tích cho thấy 7 bệnh nhân có đột biến mất đoạn, lặp đoạn. Sáu
hội chứng di truyền đã được xác định, bao gồm hội chứng Cri du chat, hội chứng Phelan-Mcdermid, hội chứng
mất đoạn 1p36, hội chứng Wolf-Hirschhorn, hội chứng DiGeorge, hội chứng lặp đoạn 7q11.23. Phát hiện 1 bệnh
nhân Fragile X bằng phương pháp QF-PCR
Kết luận: Chúng tôi đã ứng dụng thành công kĩ thuật MLPA và QF-PCR phát hiện các hội chứng di truyền
gây chậm phát triển trí tuệ. Cần tiếp tục nghiên cứu trên nhiều bệnh nhân nữa nhằm khẳng định giá trị của
MLPA VÀ QF-PCR trong phát hiện và xác định đặc trưng những trường hợp chậm phát triển trí tuệ do những
hội chứng di truyền hiếm gặp.
Từ khóa: Chậm phát triển trí tuệ, MLPA, QF-PCR, hội chứng di truyền
ABSTRACT
APPLICATION OF MLPAAND QF-PCR METHODS FOR DETECTING GENETIC SYNDROMES

ASSOCIATED WITH INTELLECTUAL DISABILITY
Nguyen Thi Bang Suong, Nguyen Huu Huy, Le Thi Huong Lan, Lam Vinh Nien,
Le Minh Khoi, Do Van Dung
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 21 - No 3 - 2017: 8 – 16
Introduction: Intellectual Disability has gained increasing attention in the area of community education
and health care. Chromosomal abnormalities are thought to be the most common cause of severe intellectual
disability. Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA) and Quantitative FluorescencePolymerase Chain Reaction (QF-PCR) has many advantages in detecting mutations in number or structure of
chromosomes.
Objective: We studied the application of MLPA and QF-PCR methods to detect genetic syndromes
** Bệnh viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh

** Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh

*** Bệnh viện Đa khoa Trung Ương Thái Nguyên
Tác giả liên lạc:TS. BS. Nguyễn thị Băng Sương ĐT: 0914007038

8

Email:


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017

Nghiên cứu Y học

associated with intellectual disability.
Patients and Methods:109 patients with intellectual disability. DNA extracted from whole blood samples
was tested for purity then MLPA and QF-PCR were performed.
Results: We found that 3 of 22 patients with Down syndrome (Trisomy X) and 1 patients with Klinefelter
syndrome (47,XXY). MLPA analysis revealed deletions and duplications in 7 patients. Six genetic syndromes

were identified, including Cri du chat syndrome, Phelan-Mcdermid syndrome, 1p36 deletion syndrome, WolfHirschhorn syndrome, DiGeorge syndrome, 7q11.23 duplication syndrome. One patient with Fragile X syndrome
was identified by QF-PCR.
Conclusions: We have successfully applied MLPA and QF-PCR methods in detecting genetic syndromes
associated with intellectual disability. More investigations of larger scale need to be done to verify the value of
MLPA and QF-PCR in detecting genetic syndromes associated with intellectual disability.
Keywords: Intellectual disability, MLPA, QF-PCR, genetic syndromes
(4,7,8). Điều đáng lưu ý là CPTTT do nguyên
ĐẶT VẤN ĐỀ
nhân di truyền có nguy cơ di truyền cho thế hệ
Chậm phát triển trí tuệ (CPTTT, chậm phát
sau. Do đó, việc chẩn đoán nguyên nhân di
triển tâm thần, khuyết tật trí tuệ) là một vấn đề
truyền ở các bệnh nhân CPTTT có ý nghĩa thực
đang được quan tâm trong giáo dục và chăm sóc
tiễn và nhân văn rất cao, là cơ sở để tư vấn và
sức khỏe cộng đồng vì tần suất CPTTT khá phổ
chẩn đoán trước sinh cho các gia đình có con
biến (1-3% dân số) (9). Hơn nữa, sinh bệnh học
mắc bệnh. Bên cạnh đó việc xác định được yếu
của CPTTT còn chưa được hiểu rõ, chỉ có khoảng
tố di truyền giúp hiểu rõ cơ chế gây bệnh và từ
50% các ca CPTTT được xác định nguyên nhân.
đó xây dựng các biện pháp dự phòng hiệu quả.
Do cơ chế chưa được hiểu rõ, các phương pháp
Để phát hiện các bất thường về cấu trúc và
điều trị CPTTT hiện nay rất hạn chế. Nguyên
số lượng nhiễm sắc thể có thể sử dụng nhiều
nhân của CPTTT rất đa dạng. Nhờ những thành
tựu của y sinh học trong việc nghiên cứu cơ chế
phương pháp khác nhau như FISH (fluorescence

bệnh sinh và nhờ sự phát triển của các phương
in situ hybridization), microarray, giải trình tự
tiện kỹ thuật chẩn đoán, các nguyên nhân mới
thế hệ mới,MLPA (Multiplex ligation-dependent
của CPTTT được phát hiện và bổ sung không
probe amplification) và QF-PCR (Quantitative
ngừng. Đặc biệt nhóm nguyên nhân di truyền
Fluorescence-Polymerase
Chain
Reaction).
bao gồm các bất thường nhiễm sắc thể, đột biến
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng MLPA và QF-PCR
đơn gen và di truyền đa nhân tố là nhóm
là phương pháp dễ dàng, nhanh chóng, hiệu
nguyên nhân quan trọng gây chậm phát triển trí
tuệ(5),(6). Các nguyên nhân di truyền gây ra
quả, kinh tế và phù hợp trong việc phát hiện các
CPTTT có thể kể đến như các rối loạn nhiễm sắc
đột biến gây ra các hội chứng di truyền ở bệnh
thể (Hội chứng Down, Klinefelter, Turner), các
nhân chậm phát triên trí tuệ. Xuất phát từ thực
bất thường về gen như hội chứng nhiễm sắc thể
tiễn đó, chúng tôi tiến hành đề tài với mục tiêu:
X dễ gãy (Fragile X syndrome), hội chứng
“Ứng dụng kỹ thuật MLPA và QF-PCR phát
Prader-willi, bệnh phenylketone niệu. Ngoài ra
hiện các hội chứng di truyền ở bệnh nhân chậm
CPTTT di truyền còn do một số đột biến khác
phát triển trí tuệ”
như hội chứng Phelan-McDermid (22q13del),

hội chứng Mowat-Wilson, hội chứng Cri du chat
ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
hay Wolf-Hirschhorn nhưng chiếm tỷ lệ thấp
Đối tượng nghiên cứu
hơn. Trong số đó các bất thường nhiễm sắc thể
chiếm 28-40% CPTTT nặng và 4-10% CPTTT nhẹ
- Nhóm nghiên cứu: 109 học sinh cấp một

9


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017

được chẩn đoán chậm phát triển trí tuệ đã qua

được biến tính và lai với 1,5 μL hỗn hợp probe

thăm khám của bác sĩ lâm sàng.

cùng với 1,5 μL buffer MLPA. Sau đó lai ở 60°C

- Nhóm chứng: gồm 10 học sinh bình

trong vòng 16 giờ (qua đêm). Phản ứng nối: Cho

thường, tiền sử gia đình không có ai mắc bệnh di

enzyme ligase vào và ủ ở 54°C (15’). Sau đó tăng

truyền.

nhiệt độ lên 98°C (5’) để phá hủy ligase và tiến

Phương pháp nghiên cứu

hành thực hiện quy trình nhiệt của phản ứng

Kỹ thuật tách chiết ADN từ 200 μl máu ngoại
vi
Máu tươi được chống đông bằng EDTA,
được tách trong vòng 24 giờ. Quy trình tách chiết
ADN từ 200μl máu ngoại vi được tiến hành theo
QiAgen Kit. Đo nồng độ và độ tinh sạch của
ADN,những mẫu có giá trị tỷ lệ về mật độ quang
đo ở bước sóng 260/280 đạt ≥ 1,8 mới được sử
dụng để tiến hành phản ứng MLPA.

Phản ứng QF-PCR phát hiện lệch bội
Sử dụng bộ kit thương mại kit QF-PCR
Aneufast® (molGENTIX S.L., Tây Ban Nha)
chẩn đoán lệch bội NST 13, 18, 21, X, Y. Thành
phần phản ứng QF-PCR: 1μL DNA tách chiết,
4μL H2O và 10 μL Multiplex PCR Mix. Sau đó
tăng nhiệt độ lên 95°C (15’) và tiến hành thực
hiện quy trình nhiệt của phản ứng PCR để
khuếch đại: 95°C (40”), 60°C (90”), 72°C (40”)
lặp lại 35 chu kỳ. Sau đó kéo dài kết thúc ở
60oC (30’). Cuối cùng, nhiệt độ được hạ xuống

còn 4oC. Điện di và phân tích kết quả: Điện di
mao quản trên máy ABI 3500. Sử dụng phần
mềm GeneMarker v1.91 (Softgenetics, State
College, PA) để phân tích kết quả.
Phản ứng MLPA
Sử dụng bộ kit thương mại SALSA MLPA

PCR để khuếch đại các probe. Khi phản ứng
PCR kết thúc, giảm nhiệt độ xuống 40C. Phản
ứng PCR: Thành phần phản ứng PCR gồm
primer, polymerase, buffer, dNTP, nước. Chu kỳ
nhiệt: 90°C (20”), 65°C (80”), lặp lại 35 chu kỳ.
Sau đó kéo dài kết thúc ở 720C (20’). Cuối cùng,
nhiệt độ được hạ xuống còn 40C. Điện di và phân
tích kết quả: Điện di mao quản trên máy
Beckman

Coulter.

Sử

dụng

phần

mềm

GeneMarker v1.92 (Softgenetics, State College,
PA) để phân tích kết quả.

Phản ứng QF-PCR phát hiện Hội chứng NST X
dễ gãy
Kỹ thuật QF-PCR sử dụng bộ kit thương mại
AmplideXPCR/CE FMR1 củahãng Asuragen bao
gồm hai phản ứng PCR thứ nhất là phản ứng
PCR đặc hiệu gen sử dụng 1 cặp mồi khuếch đại
vùng lặp lại CGG và phản ứng thứ hai là phản
ứng PCRCGG RP (CGG Repeat Primed PCR) sử
dụng 3 mồi gồm 1 cặp mồi khuếch đại vùng lặp
lại CGG và 1 mồi bắt cặp với trình tự lặp lại
CGG. Sau khi thực hiện phản ứng luân nhiệt tiến
hành điện di và phân tích kết quả: Điện di mao
quản trên máy ABI 3500.
Sử

dụng

phần

mềm

GeneMarker

P064 Mental Retardation-1 probemix và SALSA

v1.91(Softgenetics, State College, PA) để phân

MLPA probemix P096-B1 Mental Retardation-2

tích kết quả.

của MRC-Holland, Amsterdam, Hà Lan. Phản

Lưu đồ nghiên cứu

ứng lai: 100 ng genomic ADN (hòa trong 5 μL)

10


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017

Nghiên cứu Y học

109 Bệnh nhân CPTTT
Xét nghiệm QF-PCR cho 22 bệnh nhân có
triệu chứng lâm sàng nghi ngờ lệch bội

Xét nghiệm MLPA cho105
bệnh nhân không phát hiện

nhân bị đột biến

Xét nghiệm QF-PCR chẩn đoán Fragile X
cho 98 bệnh nhân không phát hiện đột biến
1 Bệnh nhân bị đột biến

7 Bệnh nhân bị
đột biến Bệnh
Tư vấn di

truyền

Tư vấn di truyền
KẾT QUẢ
Kết quả tách chiết DNA
Các mẫu DNA được tách chiết đều có độ
tinh sạch cao với tỉ số mật độ quang ở bước sóng
260/280nm đều trong khoảng 1,8 –2,0, nồng độ
DNA từ 50 ng/μL đạt yêu cầu để thực hiện các

xét nghiệm tiếp theo.

Kết quả QF-PCR phát hiện lệch bội NST
Sau khi thực hiện phản ứng QF-PCR cho 22
trẻ CPTTT nghi ngờ lệch bội NST, phát hiện
được 4 trường hợp bất thường NST chiếm tỷ lệ
18,2%.

11


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017

Hình 1:Kết quả QF-PCR bệnh nhân CPT20
Nhận xét: Marker chẩn đoán cho NST giới:
marker SRY không có đỉnh, marker AMXY có 1
đỉnh, các marker X22, HPRT, DXYS267 có 2 đỉnh.
Kết luận bệnh nhân này có 2 NST X. Marker

chẩn đoán cho NST 21: marker D21S1414 và
D21S1446 có tỉ lệ 2:1, marker D21S1442 có tỉ lệ
1:1:1. Như vậy có 3 trên 5 marker có tỉ lệ bất

12

thường kết luận bệnh nhân này có 3 NST 21.
Bảng 1. Tổng kết các lệch bội bất thường ở trẻ
CPTTT
Hội chứng

Karyotype

Số trẻ

Hội chứng Down

47,XY,+21
47,XX,+21

2 (CPT47, CPT90)
1 (CPT20)

Hội chứng Klinefelter

47,XXY

1 (CPT51)

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017
Nhận xét: Hội chứng Down chiếm đa số
trong các trường hợp bất thường karyotype,
chiếm 3/4 trường hợp. Có 1 bệnh nhân
Klinefelter: 47,XXY chiếm 1/4 trường hợp bất
thường karyotype. 18 bệnh nhân còn lại lâm
sàng nghi ngờ có trisomie nhưng kết quả QFPCR không phát hiện bất thường số lượng NST
được tiếp tục phân tích gen (phản ứng MLPA)
để xác định nguyên nhân gây CPTTT.

Nghiên cứu Y học
Kết quả MLPA phát hiện đột biến vi mất
đoạn, lặp đoạn
Kết quả MLPA phân tích cho thấy 7/105
bệnh nhân có đột biến mất đoạn, lặp đoạn. Sáu
hội chứng di truyền đã được xác định, bao gồm
hội chứng Cri du chat, hội chứng PhelanMcdermid,hội chứng mất đoạn 1p36, hội chứng
Wolf-Hirschhorn, hội chứng DiGeorge, hội
chứng lặp đoạn 7q11.23.

Hình 2: Kết quả MLPA của bệnh nhân
CPT64 trên kit SALSA MLPA P064 (1A) và trên kit SALSA MLPA P096 (1B)

13


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017

Nhận xét: Kết quả của bệnh nhân (CPT64) có
đỉnh tín hiệu tương ứng với các gene CLPTM1L,
IRX4, TERT ở kit P064 và gene CLPTM1L,
PDCD6, TERT ở kit P096 của bệnh nhân chỉ bằng
một nửa so với mẫu chứng (DQ ~ 0,5), chứng tỏ

bệnh nhân bị mất đoạn dị hợp tử ở các gene này.
Các gene này đều nằm trên nhiễm sắc thể số 5, vì
thế có thể kết luận bệnh nhân mắc hội chứng Cri
du chat.

Bảng 2: Tổng kết các hội chứng mất đoạn – lặp đoạn NST ở trẻ CPTTT
Hội chứng
Hội chứng Cri du chat
Hội chứng Phelan-McDermid (PMS)
Hội chứng mất đoạn 1p36
Hội chứng Wolf-hirschhorn
Hội chứng DiGeorge
Hội chứng lặp đoạn 7q11.23

Mất đoạn – lặp đoạn
Mất đoạn NST 5p
Mất đoạn NST 22q13
Mất đoạn NST 1p36
Mất đoạn NST 4p
Mất đoạn và lặp đoạn 22q11.21
Lặp đoạn 7q11.23

Nhận xét: Hội chứng Phelan-McDermid
chiếm đa số trong các trường hợp mất đoạn – lặp

đoạn NST. Bên cạnh đó, nghiên cứu đã phát hiện
2 trường hợp mất đoạn nhiễm sắc thể hiếm gặp
đó là trường hợp bệnh nhân CPT26 mất đoạn
gene PEX10 nằm ở 1p36.32 và gene WHSC1 nằm
ở vị trí 4p16.3, mất đoạn 2 gene này gây ra 2 hội
chứng chậm phát triển trí tuệ khác nhau là hội
chứng mất đoạn 1p36 và hội chứng WolfHirschhorn. Trường hợp thứ hai là bệnh nhân

Số trẻ
1 (CPT64)
3 (CPT10, CPT13, CPT29)
1 (CPT26)
1 (CPT26)
1 (CPT92)
1 (CPT25)

CPT92 mất đoạn dị hợp tử gene CDC45 và có lặp
đoạn dị hợp tử ở gene SNAP29. Cả 2 gene này
đều nằm ở vị trí 22q11.21 chứng tỏ bệnh nhân đã
mắc một biến thể của hội chứng DiGeorge.

Kết quả QF-PCR phát hiện lệch bội NST
Chúng tôi đã thực hiện phản ứng QF-PCR
chẩn đoán Fragile X cho 95 bệnh nhân còn lại
chưa xác định đột biến và đã phát hiện bệnh
nhân CPT43 có đột biến gây bệnh Fragile X.

Hình 3. Kết quả QF-PCR của bệnh nhân CPT43 có đột biến
CGG là 99 lần cao hơn nhiều so với mức bình
Nhận xét:

thường (<40 lần) chứng tỏ bệnh nhân CPT43 mắc
Kết quả QF-PCR có đỉnh tín hiệu kích thước
bệnh Fragile X.
524 bp tương ứng với số lần lặp lại của bộ ba

14


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017
BÀNLUẬN
Trước đây, FISH được sử dụng rất rộng rãi
trong các xét nghiệm liên quan đến đột biến trên
nhiễm sắc thể và hiện nay một số phòng thí
nghiệm vẫn coi đó là tiêu chuẩn vàng cho một số
loại bệnh. Tuy nhiên FISH lại là một phương
pháp tốn nhiều công lao động, đòi hỏi thời gian
và sự tỉ mỉ, không thể tự động hóa được. Thêm
vào đó, các hóa chất sử dụng cho FISH cũng rất
độc hại. Về mặt hiệu quả của xét nghiệm, FISH
có độ nhạy thấp hơn so với MLPA và QF-PCR,
kỹ thuật FISH cũng không xác định được các đột
biến vi mất đoạn – lặp đoạn. Sử dụng kĩ thuật
MLPA và QF-PCR, nghiên cứu đã tập trung vào
các nguyên nhân di truyền là bất thường về số
lượng và cấu trúc NST, đột biến gen FMR1 trong
hội chứng NST X dễ gãy.Tỷ lệ phát hiện nguyên
nhân CPTTT trong nghiên cứu này là 11%
(12/109) trong đó gồm 4 bệnh nhân lệch bội, 7
bệnh nhân có đột biến mất đoạn/lặp đoạn và 1
bệnh nhân Fragile X. Theo nghiên cứu của

Stegmann AP và cộng sự (2008) thực hiện tại Hà
Lan sử dụng phương pháp MLPA khảo sát trên
466 bệnh nhân CPTTT đã phát hiện 18 bệnh
nhân có đột biến (tỷ lệ 3,9%) trong đó có 3
trường hợp Prader-Willi và 15 trường hợp vi
mất đoạn/chuyển đoạn hiếm gặp(2). Tại Iran theo
nghiên cứu của Behjati F và cộng sự (2013) sử
dụng phương pháp MLPA (bộ kit SALSA P036
và SALSA P070) khảo sát trên 100 bệnh nhân
CPTTT đã phát hiện 9 bệnh nhân có đột biến (tỷ
lệ 9%) (3). Theo nghiên cứu của Sireteanu A và
cộng sự (2014) thực hiện tại Romani sử dụng
phương pháp MLPA khảo sát trên 358 bệnh
nhân CPTTT đã phát hiện 38 bệnh nhân có đột
biến (tỷ lệ 10,6%)(1). Như vậy, tỷ lệ phát hiện
nguyên nhân CPTTT trong nghiên cứu này cũng
không khác biệt nhiều so với các nghiên cứu
khác trên thế giới, thậm chí tỷ lệ đột biến của
chúng tôi còn cao hơn một số nghiên cứu điều
này được giải thích do chúng tôi đã kết hợp 2
phương pháp là MLPA và QF-PCR là hai kĩ
thuật hết sức tiên tiến đang được áp dụng để
chẩn đoán nguyên nhân di truyền của CPTTT

Nghiên cứu Y học
hiện nay. Bên cạnh đó, đối tượng nghiên cứu của
chúng tôi là học sinh đang học cấp 1 tại TP.HCM,
ở lứa tuổi này một số trẻ chưa được phát hiện và
điều trị kịp thời. Kết quả nghiên cứu cho thấy
các trường hợp chậm phát triển trí tuệ có nguyên

nhân di truyền chiếm một tỷ lệ đáng kể, do
nhiều hội chứng di truyền khác nhau gây ra và
phương pháp MLPA phối hợp với QF-PCR có
tiềm năng ứng dụng cao giúp chẩn đoán các hội
chứng di truyền này.

KẾTLUẬN
Chúng tôi đã thành công trong việc ứng
dụng MLPA và QF-PCRphát hiện các hội chứng
di truyền gây chậm phát triển trí tuệ. Cần tiếp
tục nghiên cứu trên nhiều bệnh nhân nữa nhằm
khẳng định giá trị của MLPA và QF-PCR trong
phát hiện và xác định đặc trưng những trường
hợp chậm phát triển trí tuệ do những hội chứng
di truyền hiếm gặp

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Adriana S, Roxana P, et al(2014) "Detection of chromosomal
imbalances using combined MLPA kits in patients with
syndromic intellectual disability". Romanian Review of
Laboratory Medicine, 22 (2), 157-164.
Stegmann A, Jonker L, Engelen J (2008) "Prospective screening
of patients with unexplained mental retardation using
subtelomeric MLPA strongly increases the detection rate of
cryptic unbalanced chromosomal rearrangements". European
journal of medical genetics, 51 (2), 93-105.
Behjati F, Firouzabadi S, Sajedi F, Kahrizi K (2013)
"Identification of chromosome abnormalities in subtelomeric
regions using Multiplex Ligation Dependent Probe
Amplification (MLPA) Technique in 100 Iranian patients with
idiopathic mental retardation". Iranian Red Crescent Medical
Journal, 15 (10)
Ghosh K, Gorakshakar A (2009) "Genetics of autism and
mental retardation: A spoonful from the sea!". Indian journal of
human genetics, 15 (3), 85.
R Matilainen, Airaksinen E, T Mononen, K Launiala, R
Kääriäinen (1995) "A population‐based study on the causes of
mild and severe mental retardation". Acta Paediatrica, 84 (3),
261-266.
Rauch A, et al. (2012), "Range of genetic mutations associated
with severe non-syndromic sporadic intellectual disability: an
exome sequencing study", The Lancet, 380(9854), pp. 16741682.
Slavotinek A, et al. (1999), "Screening for submicroscopic
chromosome rearrangements in children with idiopathic

mental retardation using microsatellite markers for the
chromosome telomeres", Journal of medical genetics, 36(5), pp.
405-411.
Thomas F Boat, Joel T Wu (2015) Mental disorders and

15


Nghiên cứu Y học

9.

16

disabilities among low-income children, National Academies
Press.
World Health Organization (2001) Burden of mental and
behavioural disorders. The world health report 2001: Mental
health: New understanding, new hope.

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số 3 * 2017
Ngày nhận bài báo:

07/04/2017

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

14/04/2017

Ngày bài báo được đăng: 15/05/2017