Đột biến vùng Basal Core Promoter ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn hoạt tính có và không có ung thư gan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Nghiên cứu Y học

ĐỘT BIẾN VÙNG BASAL CORE PROMOTER Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN
VIRUS B MẠN HOẠT TÍNH CÓ VÀ KHÔNG CÓ UNG THƯ GAN
Phạm Thị Lệ Hoa*, Nguyễn Thị Cẩm Hường*, Bùi Hữu Hoàng**

TÓM TẮT
Cơ sở khoa học: Đột biến vùng Basal Core Promoter (BCP) gây giảm tổng hợp HBeAg được cho là liên
quan với những đợt viêm gan hoạt tính. Khi các đột biến có tỷ lệ cao là A1762T, G1764A và T1753V hiện diện
cùng nhau được cho là có liên quan đến ung thư tế bào gan (HCC). Tỉ lệ các đột biến này và mối liên quan với
HCC ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn ở Việt Nam chưa được khảo sát đầy đủ.
Mục tiêu: Xác định và so sánh tỉ lệ A1762T/ G1764A và T1753V ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn giai đoạn
viêm gan có hoạt tính có và không có HCC.
Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang thực hiện tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM từ tháng 06/2013
đến tháng 01/2016. Xác định đột biến bằng kỹ thuật giải trình tự gen và genotype HBV bằng kỹ thuật nested
PCR tại Trung tâm Y-Sinh học phân tử Đại học Y Dược TP.HCM.
Kết quả: Trong 295 ca viêm gan B mạn hoạt tính có 39 ca có HCC. Nhóm HCC thuộc nhóm tuổi >40
nhiều hơn, genotype C nhiều hơn, nhiều bệnh nhân xơ gan hơn, HBV DNA thường ở nhóm thấp hơn. Ở nhóm
HCC tỷ lệ có đột biến kép A1762T/G1G1764A (71,8% so với 45,3%), và đột biến bộ ba
A1762T/G1G1764A/T1753V (43,6% so với 19,9%) cao hơn nhóm không có HCC (p=0,002). Phân tích đa biến
tìm được 3 yếu tố liên quan với HCC như HBV DNA <5 log cps/ml (OR=8,99, KTC 95% 3,69-21,93), tuổi >40
(OR=2,63, KTC95% 1,1-6,24) và hiện diện đột biến bộ ba A1762T/ G1764A/T1753V (OR=7,64, KTC 95%
2,86-20,37).
Kết luận: Hiện diện kết hợp 3 đột biến A1762T/ G1764A/T1753V tăng nguy cơ HCC. Cần khảo sát đột
biến vùng BCP ở bệnh nhân viêm gan B mạn hoạt tính >40 tuổi.
Từ khoá: đột biến Basal Core Promoter, nhiễm HBV mạn, HCC.

ABSTRACT
CHARACTERISTICS OF HEPATITIS B VIRUS BASAL CORE PROMOTER MUTATIONS

IN CHRONIC ACTIVE HEPATITIS B PATIENTS WITH AND WITHOUT HCC
Pham Thi Le Hoa, Nguyen Thi Cam Huong, Bui Huu Hoang
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 2 - 2016: 185 - 191
Background: A1762T/G1764A and T1753V have been found to be the independent risk factors for
hepatitis flares and HCC in Chronic Hepatitis B (CHB) patients.
Objectives: To determine and compare the rate of A1762T, G1764A, T1753V mutation among active
CHB patients with and without HCC.
Methods: Observational study done from JUN 2013 to JAN 2016 at the liver clinic of UMC. BCP/PC
mutation was identified by sequencing analysis and HBV genotypes by nested PCR at the Center for Molecular
BioMedicine of UMP, HCM city.
Results: 295 active CHB patients were recruited. There were 39 patients with HCC. The HCC group were
older, lower HBVDNA level and had more cases with cirrhosis than the non HCC group. The rate of double


Bộ môn Nhiễm, Khoa Y, Đại học Y Dược TP.HCM
Bộ môn Nội Tổng quát, Khoa Y, Đại học Y Dược TP.HCM
Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Thị Cẩm Hường. ĐT: 0983773915. Email:



Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016

185


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

A1762T/G1764A and triple mutations A1762T/G1764A/T1753V were detected more frequent in the HCC

group. In multivariate regression analysis, HBVDNA <5 log cps/ml, age >40 and triple mutation
A1762T/G1764A/ T1753V were independent risk factors for HCC.
Conclusion: Triple mutations A1762T/G1764A and T1753V was the independent risk factor for HCC. It
is necessary to detect these mutations in patients older than 40 years old.
Key words: precore, basal core promoter, HCC, HBV.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Dân số chọn mẫu

Đột biến basal core promoter (BCP) là đột
biến tự nhiên xảy ra trong suốt quá trình nhiễm
HBV ảnh hưởng trên tổng hợp HBeAg. Đột
biến gây biểu lộ HBeAg làm thay đổi đáp ứng
miễn dịch và có tỉ lệ cao hơn ở giai đoạn viêm
gan có hoạt tính HBeAg dương hay HBeAg âm.
Đột biến A1762T thường đi kèm với G1764A,
thường gặp trên bệnh nhân nhiễm HBV
genotype C và được cho là có liên quan với diễn
biến ung thư tế bào gan nguyên phát (HCC) ở
người nhiễm HBV mạn(7,10). Gần đây, đột biến
T1753V cùng thuộc vùng gen BCP cũng được
công bố có liên quan đến HCC(4). Tỉ lệ các đột
biến này và mối liên quan với HCC ở bệnh
nhân viêm gan siêu vi B mạn ở Việt Nam chưa
được khảo sát đầy đủ.

> 16 tuổi, nhiễm HBV mạn khám ngoại trú
tại phòng khám viêm gan, BV Đại học Y Dược
TP.HCM.

Mục tiêu
Xác định tỉ lệ đột biến A1762T, G1764A và
đột biến T1753V ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn
giai đoạn viêm gan có hoạt tính.
So sánh tỷ lệ A1762T/ G1764A và đột biến
T1753V ở bệnh nhân viêm gan B mạn giai đoạn
viêm gan có hoạt tính không và có HCC.

Địa điểm và thời gian thực hiện:
BV Đại học Y Dược TP.HCM từ 06/2013 đến
01/2016.

Tiêu chuẩn chọn
Có đủ các tiêu chí sau:
Bệnh nhân > 16 tuổi.
HBsAg (+) > 6 tháng, HBeAg dương hay âm.
Có HBV DNA (+) lúc vào nghiên cứu > 104
cps/ml.
Có ALT > 2 ULN được lâm sàng chẩn đoán
Viêm gan B mạn có hoạt tính với HBeAg dương
âm ít nhất 2 lần trong vòng 6 tháng.

Tiêu chuẩn loại trừ
Có đồng thời bệnh gan hoạt tính có thể do
nguyên nhân khác:
AntiHCV dương với HCV RNA (+).
Gan nhiễm mỡ nặng do rượu hay do đái
tháo đường.

Xác định liên quan giữa đột biến A1762T/
G1764A, T1753V và HCC.

Viêm gan tự miễn.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

Không xác định được genotype của HBV.

Bệnh gan nghi do rối loạn chuyển hóa.

Thiết kế

Biến số khảo sát

Nghiên cứu mô tả cắt ngang phân tầng theo
tình trạng có hay không có HCC.

Nhóm tuổi, giới, tình trạng xơ gan (có hay
không).

Cỡ mẫu
Được tính dựa trên công thức xác định tỉ lệ,
với p=0,4 (tỉ lệ A1762T/G1764A ở bệnh nhân
nhiễm genotype B, theo Dunford 2012)(2), d=0,06,
=0,05. Cỡ mẫu cần có là 256 bệnh nhân.

186

Đặc điểm về nhiễm HBV (genotype, HBsAg

định lượng, HBeAg định tính, HBV DNA định
lượng).
Tính chất đột biến trên vùng gen Precore,
vùng Basal Core Promoter.

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016
Biến chứng ung thư gan (có hay không).

Định nghĩa biến số
Phân loại Viêm gan B mạn HBeAg dương hay
âm
Sử dụng các thông số theo dõi trong 6
tháng: Viêm gan B mạn HBeAg (+): HBeAg (+),
HBV DNA >5 log cps/ml; ALT >2 ULN; Viêm
gan B mạn HBeAg (-): HBeAg âm, HBV DNA
>104 log cps/ml; ALT >2 ULN.
Tiêu chí xác định Xơ gan
Có ít nhất 1 trong các dữ kiện sau:
Siêu âm bụng: gan thô, lách to >12 cm hay
ARFI: F3-F4 (theo phân độ Metavir).
Có dữ kiện phản ánh:
Suy tế bào gan (lòng bàn tay son, sao mạch,
albumin <35 g/dl, TP <60% hay INR >1,3, Tiểu
cầu máu <120.000/mm3).
Tăng áp tĩnh mạch cửa (nội soi có dãn tĩnh
mạch thực quản, bệnh dạ dày do tăng áp cửa,
báng bụng kèm tuần hoàn bàng hệ cửa chủ).

Tiêu chí xác định HCC
Có u gan trên siêu âm bụng có hay không
kèm AFP >20 ng/ml.
CT Scan/MRI có hiện diện khối u có tính
chất của HCC (bắt thuốc cản quang thì động
mạch và thải thuốc chậm ở thì tĩnh mạch và trễ).

Kỹ thuật đo lường biến số
HBsAg
Kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang
ECLIA (Electro-Chemi-Luminescent ImmunoAssay), thuốc thử Elecsys HBsAgII Quant (Roche)
tại khoa Xét nghiệm BV Đại học Y Dược
TP.HCM hay Trung tâm Y khoa Medic.
HBeAg
Kỹ thuật ECLIA với bộ thuốc thử Cobas
(Roche) trên máy miễn dịch Cobas e.
HBV DNA
Kỹ thuật realtime PCR, ngưỡng > 300
copies/mL, bộ hóa chất AccuPid HBV
quantification trên hệ thống PCR MX 3005P tại

Nghiên cứu Y học

khoa Xét nghiệm BV Đại học Y Dược TP.HCM.

Genotype HBV
Kỹ thuật Nested-PCR với đoạn mồi cho
vùng PreS1 đến S nhằm xác định 6 genotype từ
A đến F, thực hiện tại Trung tâm Y Sinh học

phân tử ĐHYD TP.HCM.
Đột biến PC, BCP
Kỹ thuật giải trình tự chuỗi đoạn gen từ
nt1740 đến nt1915 phát hiện đột biến điểm
trong vùng precore, core và basal core
promoter, dùng bộ kít Takara Taq và BigDye
V3.1, máy ABI 3130 (Applied Biosystem 3130xl
Genetic Analyzer). Phân tích đột biến bằng
phần mềm CLC Main Workbench. Thực hiện tại
Trung tâm Y Sinh học phân tử ĐHYD TP.HCM.
Khả năng phát hiện được đột biến khi chủng
đột biến >10% dân số.

Phân tích số liệu
Sử dụng phần mềm SPSS 20.0. Phép kiểm
chi bình phương hay Fisher’s Exact. Sử dụng
phân tích đa biến với mô hình cho vào các yếu
tố liên quan với HCC có p<0,1 để xác định
những yếu tố liên quan với HCC. Mức ý nghĩa
thống kê khi p <0,05.

KẾT QUẢ
Đặc điểm của dân số nghiên cứu:
Có 295 trường hợp đủ tiêu chuẩn chọn gồm
68,9% nam, 49,5% ≤40 tuổi, 43,1% HBeAg âm,
85,8% có HBV DNA >5 log cps/ml. Genotype B
chiếm 2/3 (67,1%). 21,3% có xơ gan (63 ca) và
13,2% có HCC (39/295 ca), Bảng 1.
Bảng 1. Đặc điểm dân số nghiên cứu (n= 295)
Đặc tính

Giới
Nhóm tuổi
Xơ gan
Genotype
HBeAg
HBV-DNA
(log cps/ml)

nam
≤40
>40
Có
Không
B
C/ B+C
âm
dương
<5
5-8
≥8

n
204
146
149
63
232
198
97
127

168
42
155
98

(%)
68,9
49,5
50,5
21,3
78,7
67,1
32,9
43,1
56,9
14,2
52,5
33,3

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016

187


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Nghiên cứu Y học

So sánh các đặc điểm dân số nghiên cứu
trong nhóm có và không có HCC

Bảng 2 cho thấy phân bố giới và tính chất
HBeAg không khác nhau ở hai nhóm. Các tính
chất có phân bố ưu thế hơn ở nhóm có HCC
gồm: tuổi >40 nhiều hơn (76,9% so với 46,5%,
p<0,001), tỉ lệ có xơ gan cao hơn (33,3% so với

19,5%, p=0,05) so với nhóm không có HCC, tỉ lệ
genotype C nhiều hơn (53,8% so với 29,7%,
p=0,003). Ngược lại, nhóm có HCC có phân bố
HBVDNA thấp hơn (43,6% HBV DNA <5 log
cps/ml so với 9,8%, p<0,001) so với nhóm không
có HCC.

Bảng 2. Phân bố đặc tính dân số trong nhóm có và không có HCC (n= 295)
Đặc tính
Giới
Nhóm tuổi
Xơ gan
Genotype
HBeAg
HBV-DNA(log cps/ml)

Nam
Nữ
≤40
>40
Có
Không
B
C/ B+C

âm
dương
<5
5-8
≥8

Viêm gan B mạn hoạt tính
Không có HCC n(%) (n=256)
Có HCC n(%) n=39
174 (67,9)
30 (76,9)
82 (32,1)
9 (23,1)
137 (53,5)
9 (23,1)
119 (46,5)
30 (76,9)
50 (19,5)
13 (33,3)
206 (80,5)
26 (66,7)
180 (70,3)
18 (46,2)
76 (29,7)
21 (53,8)
107 (41,8)
20 (51,3)
149 (58,2)
19 (48,7)
25 (9,8)

17 (43,6)
134 (52,3)
21 (53,8)
97 (37,9)
1 (2,6)

P
0,259
< 0,001
0,05
0,003
0,265
< 0,001

Phân bố đột biến vùng BCP ở 2 nhóm có và không có HCC

Biểu đồ 1. Phân bố đột biến A1762T/G1764A, A1762T/G1764A/T1753V và G1896A ở dân số nghiên cứu và ở
các nhóm có và không có HCC (n=295)
(74/295 ca). Điểm đặc biệt là có gần phân nửa
Ba đột biến thuộc vùng gen basal core
trường hợp có đột biến kép này mang cùng lúc
promoter (BCP) chiếm tỷ lệ hàng đầu là tại vị trí
đột biến T1753V. Tỷ lệ có cả 3 đột biến chiếm
nucleotide 1762, 1764 và 1753. Tỉ lệ hiện diện
23,1% trong toàn dân số nghiên cứu (biểu đồ 1).
đột biến kép (A1762T/G1764A) là 48,8%
(144/295 ca). Kế đến là đột biến T1753V (25,1%)

188

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016
Liên quan giữa đột biến vùng BCP ở 2
nhóm có và không có HCC
Biểu đồ 1 cho thấy đột biến kép
A1762T/G1764A ở nhóm HCC hiện diện nhiều
hơn so với nhóm không có HCC (71,8% so với
45,3%, p=0,002). Riêng tỉ lệ có kết hợp 3 đột biến
điểm A1762T/G1764A/T1753V cũng hiện diện
nhiều hơn ý nghĩa (43,6% ở nhóm HCC so với
19,9% ở nhóm không HCC, p=0,002). Ngược lại,
biểu đồ cũng cho thấy không có khác biệt ý
nghĩa về tỷ lệ có đột biến G1896A ở nhóm có và
không có HCC.
Kết quả so sánh mức độ liên quan của ba
nhóm kết hợp các biến đổi gen vùng BCP trên
với nguy cơ HCC trình bày trong bảng các tỷ lệ
và trong bảng phân tích hồi quy đơn biến. Kết
quả bảng 3 cho thấy tỷ lệ có HCC tăng dần. Tỉ lệ
HCC trong dân số không có cả 3 điểm đột biến
là 7,3%, tăng lên 14,5% ở nhóm có đột biến kép
và đến 25% trong nhóm có cả 3 đột biến
(p=0,002, Bảng 3).
Bảng 3. Phân bố các kiểu kết hợp đột biến điểm vùng
BCP ở nhóm có và không có HCC (n= 295)
Kiểu kết hợp

Không đột biến ở cả 3 vị trí

(A1762/G1764/T1753)
Chỉ có đột biến kép
T1762/A1764
Có cả 3 đột biến
(T1762/A1764/V1753)

Viêm gan B mạn
hoạt tính
Không có Có HCC
HCC n(%) n(%)
(n=256)
(n=39)

P

140 (92,7) 11 (7,3) 0,002
65 (85,5) 11 (14,5)
51 (75)

17 (25)

Kết quả phân tích đơn biến nguy cơ HCC
của các kiểu kết hợp các đột biến vùng BCP có
thể thấy nhóm có đột biến kép A1762T/G1764A
tăng nguy cơ đột biến gấp 2,1 lần (KTC 95% 0,9 5,2, p=0,09) so với nhóm mang HBV hoang dại.
Nhóm có hiện diện kết hợp cả 3 đột biến
A1762T/G1764A/T1753V tăng nguy cơ HCC gấp
4,2 lần (KTC 95% 1,9 - 9,7, p=0,001) (Bảng 4).
Bảng 4. Liên quan giữa đột biến vùng BCP với HCC
– Phân tích đơn biến (n=295)

OR

(95% CI)

p

Nghiên cứu Y học

Không đột biến ở cả 3 vị trí
(A1762/G1764/T1753)

1

Chỉ có đột biến kép
T1762T/A1764

2,1

0,9 - 5,2

0,09

Có cả 3 đột biến
(T1762/A1764/V1753)

4,2

1,9 - 9,7

0,001

Sử dụng phân tích đa biến để xác định các
yếu tố và mức độ ảnh hưởng trên diễn biến
HCC bằng mô hình sử dụng các yếu tố có liên
quan ở mức ý nghĩa p<0,1 trong phân tích đơn
biến như mật độ HBV DNA, nhóm tuổi,
genotype, tình trạng có xơ gan và đột biến vùng
BCP. Kết quả cho thấy chỉ còn 3 yếu tố có liên
quan độc lập với HCC là: có đột biến vùng BCP
(cả 3 đột biến), HBVDNA <5 log IU/ml và nhóm
tuổi >40 (Bảng 5).
Bảng 5. Các yếu tố virus và ký chủ có liên quan với
HCC – Phân tích đa biến (n=295)
Biến số
Tuổi
< =40
>40
HBV DNA
> 5 log
< 5log
Đột biến vùng BCP
Không đột biến
(A1762/G1764/T1753)
T1762/A1764
Kết hợp cả 3 đột biến
T1762/A1764/V1753

OR
1
2,63

1
8,99

(95% CI)

p
0,029

1,1-6,24
< 0,001
3,69 21,93
<0,001

1
2,59
7,64

0,96- 7,03 0,061
2,86<0,001
20,37

BÀN LUẬN
Dân số nghiên cứu gồm bệnh nhân viêm
gan B mạn có hoạt tính có hay không kèm HCC.
Tính chất 68,9% nam, 49,5% ≤40 tuổi, 67,1%
nhiễm genotype B, 56,9% HBeAg dương, 85,8%
có HBV DNA >5 log cps/ml, tương tự với các
dân số nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm HBV
ở Việt Nam. Riêng tỉ lệ có xơ gan (23,1%) cao
hơn có lẽ do mẫu phân tầng chọn hết bệnh nhân

HCC trong thời gian nghiên cứu nên có số ca
HCC nhiều hơn tỉ lệ có HCC thật sự trong cộng
đồng. Sự khác biệt về tỉ lệ HBeAg âm giữa 2
nhóm không đủ mức ý nghĩa. Tuy vậy vẫn còn
47,8% trường hợp HCC có HBeAg còn dương
cho thấy vai trò của HBV trong diễn biến ung
thư gan.

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016

189


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Các yếu tố về tuổi, genotype C, mật độ HBV
DNA, và các đột biến thuộc vùng BCP ở nhóm
có HCC có phân bố khác với nhóm không HCC.
Về tính chất tuổi lớn hơn nhiều hơn đã được đa
số tác giả thừa nhận do tuổi bệnh nhân càng lớn
thì thời gian nhiễm HBV càng đủ dài, tăng nguy
cơ có đột biến trên bộ gen của HBV liên quan
với tính sinh ung thư. Genotype C có liên quan
với đột biến BCP nên cũng thường gặp nhiều ở
bệnh nhân HCC như đề cập trong y văn. Tuy
vậy, khi phân tích đa biến có thể có tương tác
gây nhiễu lẫn nhau giữa hai yếu tố đột biến
vùng BCP và genotype, có thể gây giảm đi mức

ảnh hưởng của từng yếu tố.
Tỉ lệ đột biến A1762T/G1764A hiện diện ở
48,8% dân số chung. Đột biến bộ ba
A1762T/G1764A /T1753V chiếm 23,1%. Ở nhóm
HCC đột biến kép A1762T/G1764A hiện diện
nhiều hơn (71,8% so với 45,3%, p=0,002), đột
biến kết hợp bộ ba đột biến điểm
A1762T/G1764A/T1753V cũng hiện diện nhiều
hơn (43,6% so với 19,9%, p=0,002). Tỷ lệ HCC ở
nhóm có đột biến bộ ba chiếm đến 25%, cao hơn
gấp 4,2 lần so với nhóm không có đột biến ở cả 3
điểm có ý nghĩa thống kê.
Kết quả này tương tự như công bố của
nhóm tác giả Bai X. (2011). Theo nhóm nghiên
cứu này, tỉ lệ đột biến A1762T/G1764A không
khác biệt ý nghĩa giữa 2 nhóm có và không có
HCC, nhưng tỉ lệ T1753V ở nhóm có HCC nhiều
hơn (28,3% so với 14,7%, p=0,005). Tuy vậy, khi
xét đến ảnh hưởng của phối hợp các đột biến,
Bai X. cũng nhận thấy tỉ lệ có cả 3 đột biến ở các
vị trí A1762T/G1764A, T1753V và T1653 cũng
cao hơn ý nghĩa ở nhóm HCC (52,8% so với
36,8%, p=0,01). Cũng theo Bai, thì đột biến
A1762T/G1764A xuất hiện trước, các đột biến
T1653, T1753V, T1766 hay A1768 xuất hiện sau
và gần thời điểm được chẩn đoán HCC hơn(1).
Đột biến A1762T/G1764A/T1753V được
nhóm nghiên cứu Parekh chứng minh gây tăng
sao chép và giảm biểu hiện HBeAg nhiều hơn
so với chỉ có đột biến A1762T/G1764A(6). Cũng

theo Tangkijvanich thì chỉ riêng đột biến

190

A1762T/G1764A có thể không đủ gây tiến triển
u gan. Vai trò sinh ung thư gan còn liên quan
đến các đột biến ở vùng gen enhancerII và gen
X là gen vốn có vùng trùng lắp với gen basal
core promoter (BCP)(9). Thật vậy, các đột biến
vùng BCP trùng lắp với đột biến trên vùng gen
X (H94Y, I127T/N/S, K130M, V131I, F132Y) làm
thay đổi cấu trúc acid amin và thay đổi chức
năng của protein X (HBx), vốn được xem là một
protein có vai trò trong điều hoà sự tăng sinh và
chuyển dạng của tế bào(3).
Khi phân tích đa biến tìm các yếu tố virus
và ký chủ có liên quan đến HCC thì tuổi > 40,
HBV DNA < 5log và hiện diện đột biến bộ ba
A1762T/G1764A/T1753V tăng nguy cơ HCC.
Kết quả phân tích đa biến này không còn thấy
ảnh hưởng của genotype trong diễn biến
HCC, có lẽ do bản thân bộ ba đột biến này vốn ưu thế ở genotype C - là nguyên nhân
chính gây nên ảnh hưởng của genotype C với
HCC; Trong phân tích đa biến với các đồng
yếu tố genotype và đột biến kép (thay vì phân
tích đột biến bộ ba như bài bào này) thì yếu tố
genotype vẫn còn ảnh hưởng có ý nghĩa với
HCC trong công bố của nhóm chúng tôi(5).
Như vậy, vai trò của tích lũy thêm đột biến
V1753 có lẽ có ý nghĩa quan trọng hơn cả

T1762/A1764 trong diễn biến HCC, phù hợp
với nhận định của Qu hay Bai như trên(1,8).
Mặt khác, HCC chiếm nhiều hơn ý nghĩa có
HBV DNA thấp (<5 log cps/ml) cũng chứng
minh rằng chất lượng của quần thể HBV mang
mạn tính quan trọng hơn là số lượng trong
quần thể HBV trong diễn biến HCC ở người
mang HBV tuổi lớn. Ngoài ra, ảnh hưởng tăng
hay giảm sao chép cần được khảo sát thêm,
nhưng phân bố HBVDNA về hướng thấp hơn ở
bệnh nhân HCC có thể liên quan với khả năng
sao chép thay đổi ở nhóm có đột biến và cần
được nghiên cứu tiếp.

KẾT LUẬN
Đột biến vùng BCP thường gặp ở 3
nucleotide gồm A1762T, G1764A và T1753V.

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016
Các đột biến này, nhất là gặp tỉ lệ cao hơn ở
nhóm viêm gan B mạn hoạt tính có HCC. Đột
biến T1753V thường xảy ra trên bệnh nhân có
đột biến kép A1762T/G1764A và gây tăng ý
nghĩa nguy cơ HCC, nhất là trên bệnh nhân lớn
tuổi và có HBVDNA không cao.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.

2.

3.

4.

5.

Bai X., Zhu Y., Jin Y., Guo X., et al. (2011). Temporal
acquisition of sequential mutations in the enhancer II and
basal core promoter of HBV in individuals at high risk for
hepatocellular carcinoma. Carcinogenesis, 32(1): 63-68.
Dunford L., Carr M. J., Dean J., et al. (2012). A multicentre
molecular analysis of hepatitis B and blood-borne virus
coinfections in Viet Nam. PLoS One, 7(6): e39027.
Guo X., Jin Y., Qian G. & Tu H. (2008). Sequential
accumulation of the mutations in core promoter of hepatitis B
virus is associated with the development of hepatocellular
carcinoma in Qidong, China. J Hepatol, 49(5): 718-725.
Liao Y., Hu X., Chen J., Cai B., Tang J., Ying B., et al. (2012).
Precore mutation of hepatitis B virus may contribute to
hepatocellular carcinoma risk: evidence from an updated
meta-analysis. PLoS One, 7(6): e38394.
Nguyễn Thị Cẩm Hường, Phạm Thị Lệ Hoa (2016). Liên quan
giữa đột biến basal core promoter và biến chứng xơ gan, ung

6.

7.

8.

9.

10.

Nghiên cứu Y học

thư gan ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn. Y học TP. Hồ Chí
Minh, Phụ bản tập 20, số 1: 267-272.
Parekh S., Zoulim F., Ahn SH., Tsai A., Li J., Kawai S., et al.
(2003). Genome replication, virion secretion, and e antigen
expression of naturally occurring hepatitis B virus core
promoter mutants. J Virol, 77(12): 6601-6612.
Pujol FH., Navas MC., Hainaut P. & Chemin I. (2009).
Worldwide genetic diversity of HBV genotypes and risk of
hepatocellular carcinoma. Cancer Lett, 286(1): 80-88.
Qu LS., Zhu J., Liu TT., Shen XZ., Chen TY., Ni ZP., et al.
(2014). Effect of combined mutations in the enhancer II and
basal core promoter of hepatitis B virus on development of
hepatocellular carcinoma in Qidong, China. Hepatol Res,
44(12): 1186-1195.
Tangkijvanich P., Sa-Nguanmoo P., Mahachai V.,
Theamboonlers A. & Poovorawan Y. (2010). A case-control
study on sequence variations in the enhancer II/core
promoter/precore and X genes of hepatitis B virus in patients
with hepatocellular carcinoma. Hepatol Int, 4(3): 577-584.
Wong GL., Chan HL., Yiu KK., Lai JW., Chan VK., Cheung

KK., et al. (2013). Meta-analysis: The association of hepatitis B
virus genotypes and hepatocellular carcinoma. Aliment
Pharmacol Ther, 37(5): 517-526.

Ngày nhận bài báo:

10/03/2016

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

15/03/2016

Ngày bài báo được đăng:

25/03/2016

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2016

191