Bài giảng Kháng sinh đơn trị liệu hay trị liệu phối hợp trong thực hành lâm sàng - PGS.TS Trần Quang Bính

KHÁNG SINH
Đơn trị liệu hay trị liệu phối hợp
trong thực hành lâm sàng
ANTIBIOTICS
Monotherapy or Combination therapy
in clinical practice

PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH
Bệnh viện Chợ Rẫy
2016


Tiếp cận Rx bệnh nhân nhiễm trùng:
- Đơn trị liệu KS?
- Điều trị phối hợp KS?
Lợi ích & bất lợi?
Cơ cở chứng cứ?


Những bất lợi khi phối hợp kháng sinh


Có 5 bất lợi lớn khi điều trị phối hợp
kháng sinh
Đối kháng kháng sinh (antagonism)
 Cảm giác “an toàn giả tạo”
 Tăng độc tính
 Nhiễm trùng bội nhiễm, nhiễm nấm
 Tăng chi phí


Những tình huống cần phối hợp
kháng sinh


Có 4 tình huống rõ ràng cần điều trị phối
hợp kháng sinh:
Để tạo ra hiệp đồng kháng sinh (synergism)
 Để phòng ngừa xuất hiện chủng vi khuẩn
kháng thuốc
 Để điều trị nhiễm khuẩn phối hợp như áp xe
não, viêm phúc mạc và nhiễm khuẩn vùng
chậu
 Để điều trị những nhiễm khuẩn nặng.



Cơ sở của phối hợp kháng sinh
kháng CR-GNB


Rx phối hợp KS điều trị CR-GNB trên cơ sở:


KS nền tảng (cornerstone antibiotic): còn nhạy
cảm VK in vitro.




Colistin (polymixin E) & polymixin B

KS thêm vào (adjuvant antibiotic): có thể không
hiệu quả khi Rx đơn độc, nhưng vẫn đem lại lợi
ích tăng hiệu quả diệt khuẩn hoặc phòng ngừa
kháng thuốc khi phối hợp với thuốc nền tảng.


Carbapenem, tigecycline, fosfomycin, aminoglycoside
& rifampicin


Tại sao phải phối hợp kháng sinh?


Số liệu của RCTs chứng minh ưu thế của
Rx phối hợp so với đơn Rx?




2 RCTs đầu tiên không chứng minh được lợi
ích của colistin+ rifampicin vs colistin đơn trị
kháng lại A. baumanii.*

Số liệu meta-analysis trong nhiều thập
niên qua cho thấy:
Đơn Rx thích hợp cho những NT nhẹ và vk
còn nhạy cảm với thuốc.
 Rx phối hợp tối ưu mang lại lợi ích lớn cho

những NT nặng nghiêm trọng.


* Durane M.E et al 2013. Clini Inf. Dis 57(3), 349-356
* Aydemir H et al 2013. Epidemiol . Infect 141(6), 1214-1222


Tại sao phải phối hợp kháng sinh?




Phần lớn Rx phối hợp theo kinh nghiệm
không trên cơ sở tối ưu hợp lý có hệ thống
in vitro hoặc mô hình thực nghiệm sau đó
có chuyển dịch sang mô hình trên người.
Hiện nay mô hình NK in vitro và mô hình
ĐV thực nghiệm cho thấy sự phối hợp KS
trên cơ sở hợp lý kháng lại các phân lập
kháng carbapenem là tối ưu và mở rộng
diệt khuẩn, phòng ngừa VK phát triển lại
và giảm thiểu đề kháng.
* Expert review Anti Infect Ther 2013- MEDSCAPE


Phối hợp kháng sinh






Nhu cầu cần một chiến lược mới để chống
lại sự đề kháng của vi khuẩn.
Viễn cảnh được chú ý: trị liệu nhiễm khuẩn
với một bộ thuốc hơn là những thuốc riêng
lẻ.
Cơ sở chứng cứ phối hợp kháng sinh: ??


Thực trạng của việc phối hợp
kháng sinh hiện nay


KHẢO SÁT THỰC TRẠNG PHỐI HỢP KHÁNG SINH
TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI NGƯỜI LỚN TẠI 1
BỆNH VIỆN TUYẾN TRUNG ƯƠNG

Mục tiêu: Khảo sát thực trạng phối hợp kháng sinh
trong điều trị viêm phổi người lớn tại một bệnh viện
tuyến trung ương.
Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu trên 315 bệnh án
của 315 bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi, điều trị
nội trú tại Viện Lao và bệnh phổi Trung ương từ tháng
1/2001 đến hết tháng 12/2002. Các tiêu chí đánh giá
bao gồm: loại kháng sinh chỉ định, số loại kháng sinh
phối hợp, kiểu phối hợp kháng sinh.
Kết quả: Kháng sinh được sử dụng nhiều nhất
là cephalosporin thế hệ 3, chloramphenicol và
quinolon. Sự phối hợp kháng sinh rất đa dạng (40 kiểu

phối hợp) và nhiều trường hợp thiếu hợp lý. Phối hợp
nhiều (≥ 3) kháng sinh chiếm 13,1%. Phối hợp các
kháng sinh có tác dụng đối kháng in vitro chiếm tỷ lệ
cao, hay gặp nhất là phối hợp cephalosporin với
chloramphenicol (41,3%).
Kết luận: Việc sử dụng kháng sinh trong điều trị tại
bệnh viện và thời điểm nêu trên chưa hợp lý. Cần có
tập huấn, đào tạo lại về sử dụng kháng sinh cho các
thầy thuốc để việc điều trị và sử dụng kháng sinh đạt
hiệu quả hơn.

Lê Thị Luyến, Mai Thanh Hà
2010


Nguyên tắc điều trị kháng sinh










Nguyên tắc 1: Hoạt phổ kháng khuẩn
Nguyên tắc 2: Dược động học và thể tích phân
bố
Nguyên tắc 3: Độc tính kháng sinh

Nguyên tắc 4: Vấn đề hiệp đồng và đối kháng
(Synergism và Antagonism)
Nguyên tắc 5: Chi phí kháng sinh và đường dùng
kháng sinh
…….


Vấn đề Rx phối hợp kháng sinh





Hiệu quả tăng cường cần cho trị liệu
Cải thiện kết quả Rx trên BN nặng
Phòng ngừa kháng thuốc
Mở rộng phổ kháng khuẩn để bao
phủ trong Rx theo kinh nghiệm

Lịch sử




Rx phối hợp theo kết quả In Vitro






Tác động hiệp cộng (không khác biệt): hoạt tính
phối hợp 2 thuốc bằng tổng số 2 thuốc (hoặc 1
phần tổng số) của hoạt tính độc lập khi nghiên
cứu riêng lẻ từng loại
Tác động hiệp đồng: hoạt tính phối hợp 2 thuốc
lớn hơn tổng số hoạt tính độc lập của chúng khi
nghiên cứu riêng biệt
Tác động đối kháng: hoạt tính của 2 thuốc phối
hợp kém hơn tổng số (hoặc một phần tổng số)
hoạt tính của từng thuốc riêng biệt khi nghiên cứu
riêng biệt


Hiệu quả hiệp đồng (Synergist)
Hiệp đồng
Aminoglycoside + β-lactam
Sulfamethoxazol + Trimethoprim
Log No. Vaiable Organisms

8

7
6
5

Drug A

4

A+B
Drug B

3

2
1
0
2

4

6

8

10

12

14

Hours

16

18

20

22

24


Hiệu quả đối kháng (Antagonist)
Đối kháng
Tetracyclin + β-lactam

Log No. Vaiable Organisms

8
7
6
5

Drug A

4

A+B

3

Drug B

2
1
0
2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 22 24
Hours


Hiệu quả hiệp cộng (không khác biệt)
Log No. Vaiable Organisms

8
7
6
5

Drug A

4

A+B

3

Drug B

2
1
0

2

4

6

8

10

12

14

Hours

16

18

20

22

24


Chọn kháng sinh tạo hiệp đồng
NGUYÊN TẮC JAWETZ CHỌN KHÁNG SINH


Jawetz đưa ra từ những năm 1950’s
KS diệt khuẩn + KS diệt khuẩn = Hiệp đồng
Penicillin + Streptomycin
KS diệt khuẩn + KS kềm khuẩn = Đối kháng
Penicillin + Tetracycline
KS kềm khuẩn làm vi khuẩn không hoạt động do vậy cản
trở KS diệt khuẩn



Hiện nay nguyên tắc này đúng với một số kháng
sinh cũ nhưng không phải đúng với tất cả các
trường hợp nhất là với các kháng sinh mới.


Chọn kháng sinh tạo hiệp đồng
NGUYÊN TẮC CHUNG






Không phối hợp các KS cùng họ vì có chung cơ chế và
đích tác động (phối hợp các cephalosporin với nhau hay
aminoglycoside hoặc macrolide với nhau)
Phối hợp các KS mà cơ chế có thể hiệp đồng (phối hợp lactam với polypeptide vì polypeptide làm rối loạn chức
năng màng nhờ vậy -lactam vượt qua màng ngoài vào
trong tế bào vi khuẩn dễ hơn, hay

sulfonamide/trimethoprim là hai KS có hai bước tác động
liên kết nhau)
Sử dụng các phối hợp đã có chứng cứ có hiệp đồng
(colistin+carbapenem điều trị A. baumannii, hay
ciprofloxacin+cephalosporin 3rd cho P. aeruginosa)


Phối hợp kháng sinh về khía cạnh vi sinh
PHƯƠNG PHÁP ĐĨA ĐÔI

Hiệp đồng

Đối kháng

A

A

B

B


Phối hợp kháng sinh về khía cạnh vi sinh
PHƯƠNG PHÁP ĐĨA KẾT HỢP

A
B

A

B

A
B

Độc lập

Hiệp đồng


Phối hợp kháng sinh về khía cạnh vi sinh
PHƯƠNG PHÁP MIC VÀ TÍNH CHỈ SỐ FIC

Phân xuất nồng độ ức chế - FIC
(Fractional Inhibition Concentration)
FIC(A)
FIC(B)
FIC index

=
=
=

MIC(A khi có hiện diện B)/MIC(chỉ A)
MIC(B khi có hiện diện A)/MIC(chỉ B)
FIC(A) + FIC(B)

Hiệp đồng (synergism)
Hiệp cộng (additive)

Độc lập (independent)
Đối kháng (antagonism)

FIC index là ≤ 0,5
FIC index là > 0,5 - 1
FIC index là > 1 - <4
FIC index là ≥ 4


Phối hợp kháng sinh về khía cạnh vi sinh
PHƯƠNG PHÁP MIC BẰNG E-TEST

E-test A
E-test B

MIC(A)

MIC(B)

E-test B

MIC(B có A)

E-test A

MIC(A có B)


Cơ sở VI SINH
Giảm thiểu phát

sinh đề kháng

Tối ưu hiệu quả
diệt khuẩn

Hiệp đồng theo
3 cơ chế ngăn
cản kháng thuốc

Ức chế trực tiếp
cơ chế kháng: lactamase, bơm
tống thuốc

Hiệp đồng trên các dưới nhóm vi
khuẩn: kháng sinh A diệt vi khuẩn
kháng hoặc dung nạp (sẵn có hoặc
hình thành trong quá trình điều trị) với
kháng sinh B và ngược lại

Ức chế biểu hiện
quá mức cơ chế
kháng thuốc: như
thông qua ức chế
tổng hợp protein

Hiệp đồng diệt khuẩn:
tăng tốc độ diệt khuẩn
do tác động đa cơ chế
Tăng tiếp cận đích
tác dụng: kháng sinh

A phá vỡ màng tế bào,
tăng khả năng tiếp cận
đích tác dụng của
kháng sinh B

Hiệp đồng cơ chế:
tăng tốc độ diệt
khuẩn do tấn công
đồng thời nhiều
đích của vi khuẩn

Hiệu quả trung gian
Rút ngắn thời gian điều trị khi phối
hợp thuốc có độc tính cao
(colistin, aminoglycoside)
Rút ngắn thời gian
thoái lui nhiễm trùng

Giàm tỷ lệ tử vong
do nhiễm trùng

Ức chế tốc độ phát triển của vi khuẩn và sản xuất
độc tố giúp giảm thiểu độc tính trên bệnh nhân,
tăng thêm thời gian cho hệ miễn dịch

Tăng hiệu quả lâm sàng và
đáp ứng vi sinh

Giảm nguy cơ
tái nhiễm

Tăng tốc độ làm
sạch khuẩn

Dự phòng xuất hiện đề kháng
trong quá trình điều trị

Dự phòng gieo rắc
chủng đề kháng


Chỉ định phối hợp Kháng Sinh
trong lâm sàng






Tạo hiệu quả hiệp đồng
Phòng ngừa xuất hiện các vi khuẩn kháng
thuốc
Nhiễm đa vi khuẩn
Điều trị khởi đầu theo kinh nghiệm trong
nhiễm khuẩn nặng


Hiệp đồng: tăng hiệu quả điều trị
 Phối hợp KS với các đặc tính dược lực học
KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ:

Beta-lactam + aminoglycoside
(cải thiên tỉ lệ sống và phòng ngừa xuất hiện kháng thuốc)
Diệt khuẩn nhanh, phụ
thuộc tỷ số Cmax/MIC

Tác dụng diệt khuẩn chậm
nhưng kéo dài, tác dụng
tăng khi số lượng VK
trong ổ nhiễm trùng giảm