Tương quan và tương hợp nồng độ LDL-C định lượng trực tiếp và ước tính bằng công thức de Cordova

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018

TƯƠNG QUAN VÀ TƯƠNG HỢP NỒNG ĐỘ LDL-C
ĐỊNH LƯỢNG TRỰC TIẾP VÀ ƯỚC TÍNH BẰNG CÔNG THỨC
DE CORDOVA
Nguyễn Minh Hà*, Nguyễn Ngọc Tâm**

TÓM TẮT
Mở đầu: định lượng trực tiếp nồng độ LDL-c chính xác và tin cậy nhưng có chi phí cao, khó áp dụng thường
quy tại một số phòng xét nghiệm. Công thức "kinh điển" Friedewald không áp dụng được ở mẫu có nồng độ
triglycerid trên 4,5 mmol/L. Nhu cầu cần phát triển hoặc thẩm định trên dân số Việt Nam một công thức ước
tính mới, tin cậy và khắc phục nhược điểm của công thức cũ.
Mục tiêu: khảo sát mối tương quan và tương hợp giữa nồng độ LDL-c định lượng trực tiếp (LDLĐLTT) và
ước tính theo công thức de Cordova (LDLde Cordova).
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu phân tích cắt ngang trên 912 người Việt Nam có làm
xét nghiệm lipid máu 4 thông số (cholesterol toàn phần, LDL-c, HDL-c và triglycerid). Mẫu được chia thành các
phân nhóm theo nồng độ triglycerid. Nồng độ LDLĐLTT và LDLde Cordova được phân tích tương quan Pearson với hệ
số tương quan r và phương trình hồi qui và độ tương hợp bằng biểu đồ Bland-Altman.
Kết quả: Nồng độ LDLde Cordova tương quan tuyến tính thuận, mức độ mạnh , tương hợp tốt với LDLĐLTT ở
mức nồng độ triglycerid ≤ 15 mmol/L, với hệ số tương quan r đều lớn hơn 0,90 và hệ số góc của phương trình hồi
qui từ 0,82 - 1,09 (p < 0,001), giá trị tuyệt đối trung bình sự khác biệt LDL-c (mean LDLdiff) giữa hai phương
pháp dao động từ 0,129 - 0,706 mmol/L, độ lệch chuẩn từ 0,18 - 0,55 mmol/L, khoảng tin cậy 95% hẹp, và %
trung bình sự khác biệt từ 3,2 - 18,4% . Cần khảo sát thêm với cỡ mẫu lớn hơn, đặc biệt ở mức nồng độ TG rất
cao (>15 mmol/L) và sự ảnh hưởng của nồng độ cholesterol toàn phần và HDL-c.
Từ khóa: định lượng trực tiếp (LDLĐLTT), định lượng trực tiếp nồng độ LDL-c, công thức de Cordova (LDLde
Cordova), giá trị tuyệt đối trung bình.

ABSTRACT
CORRELATION AND AGREEMENT BETWEEN LDL-CHOLESTEROL CONCENTRATION BY

DIRECT MEASUREMENT AND DE CORDOVA FORMULA

Nguyen Minh Ha, Nguyen Ngoc Tam.
Ho Chi Minh City Journal of Medicine *Vol. 22 - No 4- 2018: 344 – 352.
Background: Although direct measurements of LDL-c were precise and reliable, its high expenditures made
it hard to apply in several laboratories. The "gold" Friedewald formula was recommended not to be used in over4.5 mmol/L-triglyceride blood samples. It is necessary to develop or validate a new, reliable formula, which may
overcome the disadvantages of the old one.
Objectives: to investigate the correlation and agreement of LDL-c level by using direct method (LDLdirect) and
de Cordova formula (LDLde Cordova).
Patients and Methods: a cross sectional study was conducted in 912 patients with blood lipid testing,
including total cholesterol, LDL-c, HDL-c and triglyceride (TG). The samples were divided into subgroups
depending on TG levels. LDLdirect and LDLde Cordova were analyzed by Pearson correlation and Bland-Altman plot.
*Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, ** Bệnh viện Nguyễn Tri Phương.
Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Ngọc Tâm ĐT: 0984510289
Email:

344


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018

Nghiên cứu Y học

Results: There were a strong, positive correlation and good agreement between LDLde Cordova and LDLdirect at
under 15 mmol/L-TG levels. Correlation indexes were over 0.9 and the slopes of linear regression equation were
from 0.82 to 1.09 (p<0.001), mean LDLdiff were from 0.129 to 0.706 mmol/L, %mean LDLdiff were from 3.2 to
18.4%. It was needed to further investigate with more specimens, in particular at very high TG level (over 15
mmol/L), and the influences of total cholesterol and HDL-c levels on the LDLde Cordova.
Key words: direct method (LDLdirect), direct measurements of LDL-c, de Cordova formula (LDLde Cordova),
mean LDLdiff.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ lâu, nồng độ cholesterol trong
lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-c) đã được
chứng minh là một yếu tố nguy cơ quan trọng
cho bệnh lý mạch vành và xơ vữa động
mạch(1,13). Do đó, việc xác định chính xác nồng
độ LDL-c được đặc biệt quan tâm, bởi cả thầy
thuốc lâm sàng và nhà hoá sinh y học, kỹ
thuật xét nghiệm y học. Hai kỹ thuật chính
giúp định lượng trực tiếp nồng độ LDL-c là kỹ
thuật siêu ly tâm (tiêu chuẩn vàng(1) và kỹ
thuật đo quang theo nguyên lý enzyme.
Phương pháp enzym định lượng LDL-c huyết
thanh được phát triển bởi nhiều hệ thống,
ngày càng đa dạng, không ngừng cải tiến và
hoàn thiện. Trong đó, phương pháp Denka
Seiken(7) vẫn là phương pháp được sử dụng ở
nhiều phòng xét nghiệm ở Việt Nam cho đến
thời điểm này.
Định lượng trực tiếp nồng độ LDL-c tuy
chính xác và tin cậy nhưng có chi phí cao (gồm
thiết bị tiên tiến, thuốc thử, dung dịch hiệu chỉnh
và dung dịch nội kiểm), gây khó khăn cho việc
áp dụng thường quy tại một số phòng xét
nghiệm. Vì vậy, nhiều công thức giúp ước lượng
LDL-c từ nồng độ một số lipid khác trong máu
đã được nghiên cứu. Công thức "kinh điển"
Friedewald được mô tả vào năm 1972, ước tính
nồng độ LDL-c thông qua cholesterol toàn phần

(TC), triglycerid (TG) và HDL-c huyết thanh.
Công thức này được sử dụng hầu hết ở các
phòng xét nghiệm không định lượng LDL-c trực
tiếp bởi tính đơn giản, tin cậy và chi phí thấp.
Tuy nhiên, LDL-c ước tính sẽ không chính xác
nếu: mẫu huyết thanh tăng chylomicron, tăng
lipoprotein týp III hoặc TG 4,5 mmol/L(4).

Nhiều công thức ước lượng nồng độ LDL-c
đã được phát triển trên toàn thế giới nhằm khắc
phục những nhược điểm của công thức (CT)
Friedewald(9). Mỗi công thức đều có ưu và
khuyết điểm, chủ yếu là tương quan chấp nhận
được với nồng độ LDL-c định lượng trực tiếp
(LDLĐLTT), tuy nhiên lại phụ thuộc vào các thông
số lipid không thông dụng hoặc chỉ mới được
thẩm định trên một dân số chính. CT de
Cordova được đề nghị năm 2013, ước tính LDL-c
dựa trên nồng độ TC và HDL-c từ 10,664 dân số
Brazil, gồm người khỏe mạnh, tăng lipid máu,
mắc bệnn đái tháo đường và hội chứng chuyển
hóa: LDL-c = 3/4 (TC – HDL-c). Công thức này
đơn giản, không phụ thuộc vào TG và tương
quan tốt với LDLĐLTT, đặc biệt ở mức TG trên 4,5
mmol/L (là khoảng nồng độ không áp dụng
được CT Friedewald). Nhóm tác giả đề nghị độ
chính xác của công thức nên được khảo sát trên
các dân số khác nhau(3). Do đó, nhằm góp phần
phát triển phương pháp ước lượng LDL-c mới,
đơn giản, tin cậy, phục vụ cho lâm sàng, khắc

phục những hạn chế của CT Friedewald, đề tài
nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu: Khảo sát
mối tương quan và tương hợp giữa nồng độ LDLĐLTT
và ước tính theo CT de Cordova (LDLde Cordova).

ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Thiết kế nghiên cứu
Phân tích cắt ngang.
Đối tượng nghiên cứu
Người Việt Nam đủ 18 tuổi, có thực hiện xét
nghiệm lipid máu bốn thông số (TC, TG, LDL-c
và HDL-c) tại khoa Xét nghiệm, bệnh viện
Nguyễn Tri Phương, từ tháng 09/2016 đến
04/2017.

345


Nghiên cứu Y học
Cỡ mẫu
Do mục tiêu là đánh giá mức độ tương quan
và tương hợp giữa kết quả từ hai phương pháp
khác nhau, thiết kế nghiên cứu chia mẫu làm ba
nhóm: (1) Nhóm I: TG ≤ 3,37 mmol/L; (2) Nhóm
II: 3,37 mmol/L < TG ≤ 4,5 mmol/L; và (3) Nhóm
III: TG > 4,5 mmol/L. Dùng công thức tính cỡ
mẫu cho kiểm định sự khác nhau giữa hai giá trị
trung bình trong mỗi nhóm:

Với độ lệch chuẩn s là 0,87 và khác biệt nồng

độ LDL-c trung bình giữa hai nhóm mong muốn
∆ là 0,18(10), sai lầm α = 0,05. Như vậy, mỗi nhóm
cần tối thiểu 180 mẫu, toàn nghiên cứu cần tối
thiểu 540 mẫu máu xét nghiệm lipid.
Tiêu chuẩn về kỹ thuật
Mẫu bệnh phẩm chỉ tiến hành định lượng
lipid khi: (1) Kiểm định phương pháp cho các
CV% đạt tiêu chuẩn của NCEP là TC < 3%, TG <
4%, HDL-c < 3% và LDL-c < 4%(13); và (2) Loạt
mẫu nội kiểm hai mức trung bình và cao đều đạt
(nằm trong khoảng giới hạn kiểm soát).
Tất cả các xét nghiệm TC, TG, LDL-c và
HDL-c được tuân thủ cùng một quy trình từ lấy
mẫu đến chạy mẫu và lưu mẫu; trên cùng hệ
thống máy sinh hoá tự động AU680 của hãng
Beckman Coulter (thuốc thử chính hãng). Mẫu
có huyết thanh/ huyết tương đục cần được pha
loãng 10 lần để hạn chế ảnh hưởng của độ đục
mẫu đến kỹ thuật đo quang.

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018
quan Pearson dựa trên hệ số tương quan r và
phương trình hồi qui ŷ = bx + b0; trong đó x là
nồng độ LDLĐLTT (được giả định là biến số cố
định khi không có sai sót trong đo lường); ŷ là
nồng độ LDLde Cordova dự đoán tương ứng với
LDLĐLTT (mức ý nghĩa α=0.01). Đánh giá mức độ
tương hợp giữa phương pháp xác định nồng độ
LDL-c (ĐLTT và ước tính theo công thức de
Cordova) bằng biểu đồ Bland-Altman theo các

tiêu chí sau:
(1) Trung bình sự khác biệt của nồng độ
LDLĐLTT và LDLde Cordova công thức (Mean
LDLdiff);
(2) Độ lệch chuẩn của các dãy số LDLdiff (SD
LDLdiff);
(3) % trung bình sự khác biệt (%Mean LDLdiff);
Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh
Nghiên cứu không can thiệp và không có tác
động có hại nào lên bệnh nhân. Bệnh nhân
không tốn thêm chi phí xét nghiệm cho nghiên
cứu này. Thông tin thu thập trong nghiên cứu
được lấy từ kết quả xét nghiệm, phiếu chỉ định
xét nghiệm và hồ sơ bệnh án nên sẽ không ảnh
hưởng đến chất lượng phục vụ trong suốt quá
trình khám và điều trị của bệnh nhân. Tất cả
thông tin được thu thập chỉ nhằm phục vụ cho
mục đích nghiên cứu. Do đó, nghiên cứu không
vi phạm vấn đề y đức.

KẾT QUẢ
Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

Các mẫu huyết tương được định lượng 4
thông số lipid bằng kỹ thuật đo quang theo
nguyên lý enzyme, trong đó, LDL-c được sử
dụng phương pháp Denka Seiken (LDLĐLTT) và
ước tính theo CT de Cordova (LDLde Cordova).

Từ tháng 11/2016 đến 05/2017, có tổng cộng

912 bệnh nhân thực hiện xét nghiệm lipid máu
tại Khoa Xét Nghiệm, bệnh viện Nguyễn Tri
Phương được đưa vào nghiên cứu. Nhằm khảo
sát tình trạng tương quan và tương hợp giữa hai
phương pháp được chặt chẽ hơn, các nhóm I và
III được chia nhỏ thành các phân nhóm IA, IB và
IIIA, IIIB, IIIC theo nồng độ TG (Bảng 1).

Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS
version 20.0. Các nồng độ lipid máu là biến định
lượng, được trình bày dưới dạng số trung bình
và độ lệch chuẩn. Xác định mối tương quan giữa
LDLĐLTT và LDLde Cordova theo phân tích tương

Sự phân bố hai giới nam và nữ tương đối
đồng đều trong toàn nghiên cứu. Trong nhóm I,
tỷ lệ nữ cao hơn nam và trong nhóm III, tỷ lệ
nam cao hơn nữ. Tuổi trung bình trong nghiên
cứu là 55,7 tuổi, tương đồng nhau giữa các

Thu thập và xử lý số liệu

346


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018
nhóm. Bệnh nhân nhỏ nhất là 18 tuổi và lớn nhất
là 93 tuổi.
Phương pháp định lượng trực tiếp (ĐLTT)
trên hệ thống AU680 (Beckman Coulter) có CV%

đều thỏa yêu cầu theo khuyến cáo của NCEP.
Giá trị trung bình (GTTB) và độ lệch chuẩn của
nồng độ TC và TG tăng dần theo các nhóm từ IA
đến IIIC, trong khi đó GTTB nồng độ HDL-c lại
giảm dần tương ứng. Ở hầu hết các phân nhóm,
GTTB của LDLde Cordova đều nhỏ hơn GTTB của
LDLĐLTT. Riêng ở phân nhóm IIIB và IIIC: GTTB
của LDLde Cordova lớn hơn GTTB của LDLĐLTT, vì
GTTB của TC tăng cao hơn hẳn các nhóm khác,
dẫn đến khi ước tính bằng CT de Cordova sẽ
được nồng độ LDL-c cao nhiều. Có 30 mẫu
huyết thanh đục hoặc rất đục (3,3%), tương ứng
với có nồng độ TG > 4,5 mmol/L (nhóm III), số
lượng tăng dần qua từng nhóm IIIA, IIIB và IIIC
(Bảng 2).
Bảng 1: Phân bố số lượng bệnh nhân vào các nhóm
nghiên cứu
Nhóm
I (n=327)

Phân nhóm

IIIC (tương ứng với nồng độ TG rất thấp và rất
cao) có số lượng bệnh nhân ít hơn các phân
nhóm còn lại.
Bảng 2: Số lượng các mẫu bệnh phẩm có huyết thanh
đục trong các nhóm
Nhóm

IA IB II

IIIA

IIIB

IIIC

Tổng số

Số mẫu có
huyết thanh
02/20188 13/105 15/22 30/912
0 0 0
đục hoặc
(1,1%) (12,4%) (68,2%) (3,3%)
rất đục (%)

Tương quan giữa LDLĐLTT và LDLde Cordova
Mối tương quan nồng độ LDLĐLTT và LDLde
Cordova được khảo sát thông qua hệ số tương quan
r và phương trình hồi qui (bảng 3).
Bảng 3: Tương quan giữa LDLĐLTT và LDLde Cordova ở
các nhóm
Hệ số tương
quan (r)

Phương trình hồi
qui

p

Toàn NC

0,727

ŷ = 0,85x + 0,44

< 0,001

IA

0,996

ŷ = 0,82x – 0,008

< 0,001

IB

0,979

ŷ = 0,85x + 0,07

< 0,001

II

0,985

ŷ = 0,87x + 0,17

< 0,001

IIIA

0,926

ŷ = 0,92x + 0,15

< 0,001

Nhóm

IA

TG ≤ 1,2 mmol/L

63

IIIB

0,91

ŷ = 1,09x + 0,34

< 0,001

IB

1,2 < TG ≤ 3,37 mmol/L

264

IIIC

-0,29

ŷ = -0,48x + 8,37

0,97

3,37 < TG ≤ 4,5 mmol/L

274

IIIA

4,5 < TG ≤ 7,0 mmol/L

184

IIIB

7,0 < TG ≤ 15,0 mmol/L

105

IIIC

TG > 15,0 mmol/L

II (n=274)
III (n=311)

Số lượng

Nghiên cứu Y học

Tổng số

22
912

Nhận xét: Số bệnh nhân ở nhóm I, II và III lần
lượt là 327; 274 và 311, thỏa điều kiện cỡ mẫu tối
thiểu (180 bệnh nhân/nhóm). Phân nhóm IA và

Nhận xét: Mối tương quan giữa LDLĐLTT và
LDLde Cordova được xem xét bằng phương trình hồi
quy tuyến tính và hệ số tương quan r đều có độ
mạnh p < 0,001 và r dương cao, biểu thị mối
tương quan thuận, mạnh. Chỉ riêng trong phân
nhóm IIIC, rĐLTT-de Cordova là -0,29 thể hiện mối
tương quan nghịch, yếu.

Bảng 4 Tươnghợp giữa phương pháp ĐLTT và ước tính nồng độ LDL-c
Mean LDLdiff

% số mẫu nằm ngoài
khoảng giới hạn tương hợp

%Mean

(mmol/L)

SD LDLdiff
(mmol/L)

Toàn NC

ĐLTT và CT de Cordova

0,109

0,91

2,96%

3,01%

IA

ĐLTT và CT de Cordova

0,542

0,18

3,17%

18,4%

IB

ĐLTT và CT de Cordova

0,406

0,22

3,03%

11,7%

II

ĐLTT và CT de Cordova

0,293

0,21

5,84%

11,6%

IIIA

ĐLTT và CT de Cordova

0,129

0,42

5,43%

3,2%

IIIB

ĐLTT và CT de Cordova

-0,706

0,55

6,67%

-18%

IIIC

ĐLTT và CT de Cordova

-3,894

3,12

9,09%

-129%

Nhóm

Phương pháp so sánh

Nhận xét: Đối với giá trị Mean LDLdiff : trên
toàn nghiên cứu và ở hầu hết các phân nhóm,

LDLdiff

các giá trị Mean LDLdiff đều > 0 chứng tỏ nồng
độ LDLĐLTT > LDLước tính. Chỉ trừ ở phân nhóm

347


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018

Nghiên cứu Y học
IIIB và IIIC, LDLde Cordova > LDLĐLTT, dẫn đến
Mean LDLdiff (ĐLTT-CT de Cordova) < 0.
Đối với giá trị SD LDLdiff : giá trị độ lệch
chuẩn của dãy số liệu LDLdiff của cặp phương
pháp tăng dần qua các nhóm nghiên cứu. Riêng

trong nhóm IIIC, giá trị SD LDLdiff là khá cao.
Đối với %trung bình sự khác biệt: xét trên
toàn nghiên cứu, %mean LDLdiff (ĐLTT-CT de Cordova) là
3,01%, phù hợp với tiêu chuẩn ≤ ±12.

15

14

10

= 0,85x + 0,44
B: 0,85 (0,79;0,89)
Bo: 0,44 (0,25;0,64)

ŷ = -0,48x + 8,37
B: -0,48(-1,22;0,24)
B0: 8,37(5,91;10,82)

12

10

5

8

6

r = 0,727

r = -0,29

4

0

2

4

6

0

dlt

0

2

4
cor

dltt

6

8

cor

10

Fitted values

Fitted values

Biểu đồ 1: Tương quan giữa LDLĐLTT và LDLde Cordova
trên toàn nghiên cứu.

Nhận xét: ở nhóm IIIC, giữa LDLĐLTT và
LDLde Cordova có mối tương quan nghịch, mức độ
yếu (r = -0,29).
2/22 = 9.09% outside the limits of agreement
Mean difference -3.894
95% limits of agreement (-10.134, 2.346)
Averages lie between 3.214 and 8.104
5

Nhận xét: trên toàn nghiên cứu, LDLĐLTT
tương quan thuận, mức độ mạnh với
LDLde Cordova, với hệ số tương quan r là 0,727.
Xét phương trình hồi qui tuyến tính, cặp đại
lượng tương quan LDLĐLTT-de Cordova có độ dốc b
ở mức tốt (0,85).

Biểu đồ 2: Tương quan giữa LDLĐLTT và LDLde Cordova ở
nhóm IIIC.

5

1,96*sd: 1,933

Difference (dltt-cor)

-10
-5
0

Mean: 0,109
-1,96*sd: -1,714

Difference (dltt-cor)
-10
-5
0

1,96*sd: 2,346

27/912 = 2.96% outside the limits of agreement
Mean difference 0.109
95% limits of agreement (-1.714, 1.933)
Averages lie between 0.900 and 9.929

Mean: -3,894

-1,96*sd: -10,134

-15

%Mean LDLdiff: -129%
3.21375

-15
.9

9.92875
Average of dltt and cor

Biểu đồ 3 Biểu đồ Bland-Altman so sánh độtương
hợp nồng độ LDLĐLTT-CT de Cordova ở toàn nghiên cứu.
Nhận xét: Mean LDLdiff (ĐLTT-CT de Cordova) có giá
trị là khá nhỏ, 0,109 mmol/L.
%Mean LDLdiff (ĐLTT-CT de Cordova) là 3,01%, thoả
tiêu chuẩn ≤ ±12%. Cặp phương pháp ĐLTTCT de Cordova có độ tương hợp tốt khi xét
trên toàn nghiên cứu.

348

8.10375
Average of dltt and cor

%Mean LDLdiff: 3.01%

Biểu đồ 4 Biểu đồ Bland-Altman so sánh độ tương
hợp nồng độ LDLĐLTT-CT de Cordova nhóm IIIC
Nhận xét:
Mean LDLdiff (ĐLTT-CT de Cordova) là khá cao, với giá
trị âm là -3,894 mmol/L.
%Mean LDLdiff (ĐLTT-CT de Cordova) là -129%, không
thoả tiêu chuẩn ≤ ±12%.
Ở phân nhóm IIIC, công thức ước tính de
Cordova không tương hợp với phương pháp
ĐLTT nồng độ LDL-c.

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018
BÀN LUẬN
Do lấy CT Friedewald làm tham chiếu,
nghiên cứu phân nhóm dựa trên nồng độ TG
trong các mẫu bệnh phẩm. Các mốc nồng độ TG
được tham khảo từ các nghiên cứu trong nước
và trên thế giới(3,5,8,10,11) và từ các kết quả thô của
nghiên cứu này.
Cho đến hiện tại, do mới ra đời, CT de
Cordova mới được khảo sát lại trên một số ít dân
tộc khác như Bangladesh(12), Nam Phi(6,10), Thái
Lan(2), Ấn Độ(11)... Hầu hết các nghiên cứu đều
khẳng định mức độ tương quan rất tốt giữa
nồng độ LDLde Cordova với LDLĐLTT ở mức nồng độ
TG < 4,5 mmol/L (tương tự như CT Friedewald).
Ở mức nồng độ TG trên 4.5 mmol/L, mức độ
tương quan tuy không được như nhóm trên
nhưng cũng rất tốt (hệ số r dao động từ 0,9 0,95). Tuy nhiên, rất ít công bố kết quả khảo sát
lại trên dân số châu Á, đặc biệt là Đông Nam Á.
Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào thẩm
định lại công thức này.
Hệ số tương quan r
Trong nghiên cứu này, khi xét tổng thể tất cả
các mức nồng độ TG, kết quả cho thấy nồng độ
LDLde Cordova có mối tương quan thuận, chặt chẽ
với nồng độ LDLĐLTT, với hệ số tương quan r là
0,727 (p < 0,001). Kết quả này tương tự nghiên
cứu của Patil M và cs trên dân số Ấn Độ (r =
0,661; p < 0.001)(11), và nghiên cứu của

Dansethakul P và cs trên dân số Thái Lan (r =
0,785; p < 0.001)(2). Tuy nhiên, hệ số tương quan
rĐLTT-CT de Cordova của nghiên cứu này thấp hơn khi
so với các nghiên cứu khác trên thế giới (Bảng 5).
Sự tương tự hoặc chênh lệch về hệ số tương
quan này có thể do các nguyên nhân sau:

Thứ nhất, có sự khác biệt về chủng tộc của các
dân số nghiên cứu.
Dân số khảo sát trong nghiên cứu này là
người Việt Nam, thuộc vùng Đông Nam Á,
trong khi đó các nghiên cứu khác khảo sát trên
các dân tộc ở châu Mỹ La Tinh (Brazil), hoặc
châu Phi (Nam Phi, Algeri (Bắc Phi), hoặc Nam

Nghiên cứu Y học
Á (Ấn Độ, Bangladesh) (bảng 4). Sự khác biệt về
chủng tộc này có thể dẫn đến sự khác biệt các
thông số lipid được định lượng, dẫn đến sự khác
nhau về nồng độ LDLde Cordova so với nồng độ
LDLĐLTT. Sự tương đồng giữa nghiên cứu này và
nghiên cứu của tác giả Dansethakul P và Patil M
có thể do dân số khảo sát đều thuộc khu vực
Đông Nam Á (Việt Nam, Thái Lan, Ấn Độ).

Thứ hai, có sự khác biệt về đặc điểm dịch tễ và
lâm sàng của dân số khảo sát.
Dân số được khảo sát trong nghiên cứu này
dao động từ 18 đến 93 tuổi, trung bình là 55 tuổi.
Đây là độ tuổi được xem là thường có những rối

loạn về chuyển hóa lipid. Ngoài ra, sự khác biệt
về giới tính cũng có những ảnh hưởng nhất
định. Nghiên cứu này chưa khảo sát tác động
của các đặc điểm này đến kết quả nghiên cứu.
Trong nghiên cứu của một số tác giả khác, dân
số khảo sát được chia nhóm gồm những người
khỏe mạnh, hoặc có rối loạn lipid máu, hoặc có
đái tháo đường, viêm gan hoặc hội chứng
chuyển hóa(2); hoặc trên dân số khoẻ mạnh có
phân nhóm giới tính(10). Kết quả các nghiên cứu
trên cho thấy mức độ tương quan giữa LDLde
Cordova và LDLĐLTT không có sự khác biệt đáng kể
theo giới tính. Tuy nhiên, ghi nhận sự khác biệt
trên các nhóm đối tương bệnh lý khác nhau, đặc
biệt là các tình trạng có gia tăng đáng kể nồng độ
TG (như đái tháo đường, hội chứng thận hư...).
Thứ ba, có sự khác biệt về điểm cắt nồng độ TG
khi chia các phân nhóm và % lượng mẫu ở các
phân nhóm ở các nghiên cứu khác nhau.
Sự khác biệt về các đặc điểm này ảnh hưởng
mạnh đến kết quả đánh giá tương quan r và xây
dựng phương trình hồi qui, đặc biệt là ở các
phân nhóm nồng độ TG cao (TG>4,5 mmol/L).
Nghiên cứu của de Cordova và cs có khảo sát
phân nhóm TG cao có khoảng nồng đồ qui ước
rộng, từ 2,11 - 29,06 mmol/L, không tương xứng
với phân nhóm TG thấp có khoảng nồng độ qui
ước hẹp hơn, từ 2,11 - 4,5 mmol/L(3). Việc lựa
chọn điểm cắt dựa trên nồng độ các thông số
lipid còn lại cũng chưa được trình bày rõ ràng và

349


Nghiên cứu Y học
chưa có sự đồng thuận. Việc chọn phân chia
nhóm dựa trên nồng độ TG, được khảo sát ở
nhiều nghiên cứu, chủ yếu dựa trên nền tảng so
sánh với CT Friedewald, trong khi CT de
Cordova lại phụ thuộc vào nồng độ của TC và
HDL-c. Hơn nữa, việc chọn điểm cắt chưa được
xác lập dựa trên một bằng chứng phân tích
thống kê mà chủ yếu là từ kinh nghiệm, kết quả
quan sát từ số liệu thô hoặc các dữ liệu rời rạc từ
nhiều nghiên cứu khác nhau.
Một số nghiên cứu khác lại có sự chênh lệch
lớn về số lượng mẫu ở các phân nhóm, như có
đến 81% số lượng mẫu tập trung ở vùng nồng
độ TG thấp(5,10,11). Điều này làm cho các kết quả r
ở các phân nhóm nồng độ TG không mang tính
đại diện và có độ tin cậy không cao, trong khi ở
các mức nồng độ TG thấp và trung bình thì kết
quả hệ số tương quan r là khá tin cậy do cỡ mẫu
lớn. Như vậy, để tăng mức tin cậy của hệ số
tương quan r, cần tiến hành chia nhỏ các khoảng
khảo sát với nhiều mức nồng độ TG khác nhau
kèm theo cỡ mẫu đủ lớn, có ý nghĩa thống kê ở
mỗi nhóm và tương xứng giữa các nhóm.
Riêng trong phân nhóm IIIC, dù không phụ
thuộc vào nồng độ TG khi tính toán, LDLdeCordova

vẫn không tương quan với LDLĐLTT vì nồng độ
TG quá cao, số mẫu huyết thanh đục chiếm đến
68,2% (bảng 2) gây ảnh hưởng lớn đến LDLĐLTT
vốn được đo bằng kỹ thuật đo quang. Do đó, ở
mức nồng độ TG này, bản thân phương pháp
ĐLTT không còn là phương pháp tin cậy nữa.
Đồng thời, số mẫu được khảo sát ở phân nhóm
này còn ít hơn nhiều so với các phân nhóm khác
trong nghiên cứu, chỉ có 22/912 mẫu, chiếm 2,4%.
Để khắc phục hiện tượng này và để khảo sát
chính xác hơn độ tương quan của LDLCT de Cordova
với LDLĐLTT, nên tiến hành đo bằng LDLĐLTT
phương pháp siêu ly tâm, đồng thời tăng số mẫu
cho phân nhóm này để tăng độ tin cậy của dữ liệu.

Cuối cùng là sự không đồng nhất về phương
pháp và/hoặc hệ thống xét nghiệm (thiết bị,
hoá chất) định lượng các lipid máu giữa các

350

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018
nghiên cứu.
Sự khác nhau về phương pháp trên các hệ
thống máy phân tích khác nhau, có thể dẫn đến
các biến thiên trong đo lường, độ lặp và độ chính
xác của các thông số lipid cũng khác nhau, gây
khó khăn khi so sánh kết quả giữa các nghiên
cứu. Việc đánh giá liên nghiên cứu chỉ chính xác
khi các số liệu được thực hiện cùng nguyên lý,

trên cùng hệ thống máy phân tích và thuốc thử.
Điều này không dễ đạt được trong một thị
trường thiết bị xét nghiệm phong phú hiện nay.
Tuy nhiên, với sự phát triển của khoa học kỹ
thuật thì các hệ thống phân tích trong những
năm gần đây đã được cải tiến rất nhiều cả về độ
lặp và độ chính xác phân tích, đều đạt yêu cầu
của NCEP và có thể chấp nhận được so với
“chuẩn vàng” là phương pháp siêu ly tâm.
Bảng 5 So sánh hệ số tương quan (r) giữa LDLĐLTT và
LDLde Cordova ở các nghiên cứu
Nghiên cứu

Cỡ mẫu

Dân số

r

p

Patil M và cs
1020
Ấn Độ
0,661 0,0001
(11)
(2016)
Hichem B và cs
Algeri (Bắc
725

0,919 0,0001
(5)
(2016)
Phi)
Dansethakul P và
1786
Thái Lan 0,785 < 0,001
(3)
cs (2015)
Siddique AH và cs
400 Bangladesh 0,9525 < 0,001
(12)
(2014)
Onyenekwu CP và
587
Nam Phi
0,97 < 0,001
(10)
cs (2013)
de Cordova và cs
10664
Brazil
0,934 < 0,001
(2)
(2013)
Martins J và cs
14219
Nam Phi
0,90 < 0,001
(6)

(2013)
Nghiên cứu này
912
Việt Nam 0,727 < 0,001
(2017)

Phương trình hồi qui
Kết quả nghiên cứu cho thấy, phương trình
hồi qui giữa ĐLTT và CT de Cordova có hệ số
góc (độ dốc) dao động từ 0,85 - 1,09, đều nằm
trong khoảng tiêu chuẩn chấp nhận (0,85 ≤ b ≤
1,15) với khoảng nồng độ TG dao động từ 1,2
đến < 15 mmol/L. Phân nhóm IIC thì lại có độ
dốc khá thấp -0,48. Nguyên nhân hệ số góc tốt
là vì CT de Cordova không phụ thuộc vào nồng
độ TG để ước tính LDL-c khi nồng độ TG tăng
lên cao, mà chỉ phụ thuộc vào hai thông số TC và


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018
HDL-c. Tuy nhiên, với những mẫu huyết thanh
đục hoặc rất đục cũng ảnh hưởng đến quá trình
đo quang khi định lượng các thông số lipid, đặc
biệt ở phân nhóm IIIC số lượng những mẫu này
là khá cao 15/22 mẫu khảo sát. Để khắc phục
hoặc hạn chế tình trạng này, nghiên cứu đề nghị
pha loãng mẫu tự động trên máy phân tích hoặc
sử dụng phương pháp siêu ly tâm để định lượng
các thông số lipid là lựa chọn tối ưu nhất.
Tương hợp giữa LDLĐLTT và LDLde Cordova

Nhìn chung, nồng độ LDL-c ước tính theo
CT de Cordova có tương quan tốt với nồng độ
LDL-cĐLTT. Tuy nhiên, hệ số tương quan cao
không nói lên được mức độ tương hợp giữa các
phương pháp. Chính vì vậy, nghiên cứu kết hợp
đánh giá mức độ tương hợp kết quả nồng độ
LDL-c giữa phương pháp ĐLTT và ước tính
bằng CT de Cordova, bằng công cụ là biểu đồ
Bland-Altman và các thông số đi kèm. Tương tự
đánh giá độ tương quan, việc đánh giá mức độ
tương hợp cũng được thực hiện trên từng mức
nồng độ TG (các phân nhóm từ IA đến IIIC).
Trong từng phân nhóm có mối tương quan
mạnh, hai phương pháp xác định nồng độ LDL-c
được xem là tương hợp khi %mean LDLdiff phải
thoả tiêu chuẩn của NCEP là: nồng độ LDLước tính
chỉ được phép dao động trong khoảng ±12% so
với nồng độ LDLĐLTT(1). Kết quả thu được %mean
LDLdiff của cặp phương pháp ĐLTT-de Cordova
là 3,01%. Điều này cho thấy phương pháp ước
tính bằng CT de Cordova được xem là tương
hợp với phương pháp ĐLTT. Khi so sánh với
phương pháp ĐLTT, %mean LDLdiff de Cordova thoả
tiêu chuẩn ở các phân nhóm IB (11,7%), II
(11,6%) và IIIA (3,2%) (Bảng 4). Có thể thấy,
nồng độ LDLde Cordova tương hợp với LDLĐLTT ở
mức nồng độ TG từ 1,2 - 7,0 mmol/L, tương hợp
kém ở mức nồng độ TG rất thấp (nhóm IA với
18,4%) và trung bình cao (nhóm IIIB với -18,4%)
và hầu như không tương hợp ở mức TG > 15,0

mmol/L. Nguyên nhân có thể do phương pháp
ĐLTT theo kỹ thuật đo quang bị ảnh hưởng bởi
tình trạng đục của huyết thanh/huyết tương.

Nghiên cứu Y học
Không có nhiều nghiên cứu khảo sát và công
bố thông số %mean LDLdiff khi xem xét mức độ
tương hợp của một CT ước tính và phương pháp
ĐLTT. Nghiên cứu của tác giả Siddique sử dụng
khoảng chấp nhận là ±10%; của tác giả
Onyenekwu sử dụng khoảng chấp nhận là ±12%
so với nồng độ LDLĐLTT nhưng không công bố
%mean LDLdiff đạt được của toàn nghiên cứu
cũng như ở từng phân nhóm(10,12). Nghiên cứu
này khảo sát và công bố thông số này giữa CT
ước tính de Cordova -ĐLTT và ở từng phân
nhóm nồng độ TG, nhằm giúp cung cấp các dữ
liệu chi tiết và hữu ích hơn, từ đó phòng xét
nghiệm và bác sỹ lâm sàng có thêm cơ sở vững
chắc để sử dụng CT de Cordova.
Bảng 6 So sánh trung bình sự khác biệt nồng độ
LDL-c và % số mẫu nằm ngoài khoảng giới hạn
tương hợp giữa phương pháp định lượng trực tiếp và
ước tính ở một số nghiên cứu
Nghiên cứu

ĐLTT – CT de Cordova
% số mẫu nằm
Cỡ mẫu Mean LDLdiff ngoài khoảng
giá trị tương

(mmol/L)
hợp

Onyenekwu CP
587
(10)
và cs (2013)
Martins J và cs
14219
(6)
(2013)
Sidiqque và cs
400
(12)
(2014)
Nghiên cứu này
912
(2017)

0,18

-

0,174

-

0,13

19%

0,109

2,96%

Kết quả nghiên cứu cho thấy cặp phương
pháp ĐLTT - CT de Cordova có mức độ tương
hợp tốt khi xét tổng thể tất cả các mức nồng độ
TG. Giá trị mean LDLdiff ĐLTT-de Cordova là 0,109
mmol/L. Mean LDLdiff ĐLTT-de Cordova của nghiên
cứu này tương tự với một số nghiên cứu khác
trên thế giới (bảng 6), là CT de Cordova ước
tính nồng độ LDL-c cao hơn phương pháp
ĐLTT khoảng 0,1 mmol/L(6,10,12). Xem xét % số
mẫu nằm ngoài khoảng giá trị tương hợp, kết
quả trong nghiên cứu này là 2,96%, tương ứng
với ước tính bằng CT de Cordova. Thông số
này trong nghiên cứu của tác giả Siddique là
19%(12). Một số nghiên cứu khác không công bố
số liệu này. Nhìn chung, các dữ liệu hiện có

351


Nghiên cứu Y học
đều thống nhất CT de Cordova có mức tương
hợp tốt với phương pháp ĐLTT.

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018

5.

KẾT LUẬN
Nồng độ LDLde Cordova tương quan tuyến tính
thuận, mức độ mạnh với LDLĐLTT ở mức nồng độ
TG ≤ 15 mmol/L, với hệ số tương quan r đều lớn
hơn 0,90 và hệ số góc của phương trình hồi qui
từ 0,82 - 1,09 (p < 0,001).
Phương pháp ước tính nồng độ LDL-c theo
công thức de Cordova tương hợp tốt với phương
pháp định lượng trực tiếp ở các mức nồng độ TG
≤ 15 mmol/L, với giá trị tuyệt đối trung bình sự
khác biệt LDL-c (mean LDLdiff) giữa hai phương
pháp dao động từ 0,129 - 0,706 mmol/L, độ lệch
chuẩn từ 0,18 - 0,55 mmol/L, khoảng tin cậy 95%
hẹp, và % trung bình sự khác biệt từ 3,2 - 18,4%.
Cần khảo sát thêm với cỡ mẫu lớn hơn, đặc
biệt ở mức nồng độ TG rất cao (>15 mmol/L) và
sự ảnh hưởng của nồng độ TC và HDL-c.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

Bachorik PS and Ross JW (1995). National Cholesterol Education
Program recommendations for measurements of low-density
lipoprotein cholesterol: executive summary. National
Cholesterol Education Program Working Group on lipoprotein
measurements. Clin Chem, 41:1414–20.
Dansethakul P, Thapanathamchai L, Saichanma S et al (2015).
Determining a new formula for calculating low-density
lipoprotein cholesterol: data mining approach. EXCLI Journal,
14:478-83.
de Cordova CMM, de Cordova MM (2013). A new accurate,
simple formula for LDL-cholesterol estimation based on directly
measured blood lipids from a large cohort. Annals of Clinical
Biochemistry, 50:13-19.
Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS (1972). Estimation of
the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in

352

13.

Plasma, without use of Preparative Ultracentrifuge. Clinical
Chemistry, 18(6):499-502.
Hichem B, Mouna Z, Radia S et al (2016). The best formula for
estimating the lowdensity lipoprotein cholesterol on a North
African population. Posted online Oct. 26, 2016; doi:
/>Martins J, Olorunju SAS, Murray LM et al (2015). Comparision
of equations for the calculation of LDL-cholesterol in
hospitalized patients. Clinica Chimiaca Acta, 444:137-142.
Nauck M, Warnick GR, Rifai N et al (2002). Methods for
measurement of LDL-cholesterol: a critical assessment of direct
measurement by homogeneous assays versus calculation. Clin
Chem., 48(2):236-254.
Nguyễn Thị Cẩm Châu, Vũ Quang Huy (2010). So sánh hai
phương pháp định lượng LDL-c trực tiếp và gián tiếp. Tạp chí Y
học TP.HCM, 14(3):163-168.
Nigam PK., (2014). Calculated Low Density LipoproteinCholesterol: Friedewald’s Formula versus Other Modified
Formulas. Int J Life Sci Med Res, 4:25-31.
Onyenekwu CP, Hoffmann M, Smit F et al (2014). Comparision
of LDL-cholesterol estimate using the Friedewald formula and
newly proposed de Cordova formula with a directly measured
LDL-cholesterol in a healthy South African population. Ann Clin
Biochem, 51(6): 672-679.
Patil M, Jayaram S (2016). Asseement of various calculation
methods for measurement of LDL-Cholesterol. Int J Clin Biochem
Res, 3(4):402-408.
Siddique AH, Saiedullah M, Chowdhury N et al (2014).
Evaluation of performance of the newly developed de

Cordova’s formula for calculation of low-density lipoprotein
cholesterol without use of triglycerides. J Enam Med Coll, 4(1):1014.
Third Report of the National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment
of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)
final report (2002). Circulation, 106: 3143 – 3421.

Ngày nhận bài báo:

20/05/2018

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

28/05/2018

Ngày bài báo được đăng:

30/06/2018