Chẩn đoán và điều trị thành công một trường hợp sơ sinh non tháng bị hội chứng thực bào thể gia đình type 3 tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 thành phố Hồ Chí Minh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

Nghiên cứu Y học

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ THÀNH CÔNG MỘT TRƯỜNG HỢP
SƠ SINH NON THÁNG BỊ HỘI CHỨNG THỰC BÀO THỂ GIA ĐÌNH
TYPE 3 TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Nguyễn Thị Minh Tâm*, Nguyễn Minh Tuấn*, Lê Bích Liên*, Nguyễn Thanh Hùng*, Nguyễn Kiến Mậu*,
Nguyễn Thị Thanh Hương*, Dương Thị Mỹ Lệ*, Ngô Thị Hồng Đào*, Cao Trần Thu Cúc*,
Hoàng Anh Vũ**, Lâm Thị Mỹ**

TÓMTẮT
Đặt vấn đề: Hội chứng thực bào máu (HCTBM) thể gia đình (familial hemophagocytic lymphohistiocytosis,
FLH) ở trẻ sơ sinh rất hiếm được báo cáo vì sự phức tạp trong chẩn đoán và điều trị.
Mục tiêu: Tăng cường kiến thức và kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị hội chứng thực bào máu ở trẻ
sơ sinh.
Phương pháp: Mô tả ca lâm sàng.
Kết quả: Ngay những ngày đầu khi nhập viện bệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1), bệnh nhân được chẩn đoán
là HCTBM sơ sinh non tháng kèm theo nhiễm trùng huyết, và nhiễm trùng bệnh viện dựa vào dấu hiệu lâm sàng
lừ đừ, vàng da nặng và kéo dài, gan lách to, thiếu máu, Hb 5,3 g/dL, giảm tiểu cầu, số tiểu cầu 3x103 /μL, tăng
ferritin máu 3263μg/L, hiện tượng thực bào trong phết tủy xương, và cấy máu dương tính với tác nhân Serratia
marcessns. Đây là bệnh nhân nữ 30 ngày tuổi đẻ non được chuyển viện đến BVNĐ1 với chẩn đoán nhiễm trùng
huyết, vàng da tăng bilirubin trực tiếp kéo dài, và không đáp ứng sau 30 ngày điều trị tại bệnh viện phụ sản Từ
Dũ (BVTD). Ngay sau chẩn đoán HCTBM, bệnh nhân này đã được điều trị lập tức theo phác đồ HCTBM- 94
gồm có truyền tĩnh mạch immunoglobulin (IVIG), dexamethasone, và meropenem phối hợp vancomycin. Bệnh
nhân có đáp ứng tốt sau 6 tuần điều trị, và được ngưng dexamethasone sau 10 tuần với kết quả xét nghiệm cải
thiện: tiểu cầu 273x103/μL, Hb 11g/dL, ferritin máu 693 μg/L, triglyceride 2,91μmol/L. Khi 6 tháng tuổi bệnh
nhân được phát hiện bị chẩn đoán bị HCTBM thể gia đình type 3 dựa vào xét nghiệm di truyền có đột biến gen
UNC 13 ở vị trí IVS31-12delC (Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type3, FHL3). Hiện nay, bệnh
nhân được 7 tháng tuổi, cân nặng 5,8kg, chiều cao 66cm và không tái phát sau xuất viện.
Kết luận: Chẩn đoán nhanh và điều trị sớm HCTBM với phác đồ HCTBM-94 (dexamethasone, và IVIG) đã

cải thiện được bệnh nhân sinh non bị HCTBM thể gia đình type 3 (FHL3). Hơn thế nữa khảo sát xét nghiệm di
truyền về HCTBM thể gia đình rất cần thiết cho trẻ sơ sinh bị HCTBM để phòng các nguy cơ về tiến triển trầm
trọng của bệnh trong tương lai.
Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, trẻ sơ sinh, sinh non.

ABSTRACT
DIAGNOSIS AND SUCCESSFUL TREATMENT OF A PREMATURE NEWBORN WITH TYPE 3
FAMILIAL HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS AT THE CHILDREN HOSPITAL N1, HO
CHI MINH CITY
Nguyen Thi Minh Tam, Nguyen Minh Tuan, Le Bich Lien, Nguyen Thanh Hung,
Nguyen Kien Mau, N guyen Thi Thanh Huong, Duong Thi My Le, Ngo Thi Hong Dao,
Cao Tran Thu Cuc, Hoang Anh Vu, Lam Thi My
*Bệnh viện Nhi đồng 1,
** Trường Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thị Minh Tâm, ĐTDĐ: 0909 867 827 Email:

234

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

Nghiên cứu Y học

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 22 - No 4- 2018: 234 – 241
Introduction: Familial Hemophagocytic lymphohistiocytosis in newborn is rarely reported because of the
complexity in diagnosis and treatment.
Objectives: Increase the knowledge and experience of diagnosis and treatment of FHL in preterm newborn.
Methods: Case report.

Results: Immediately during the initial days of hospitalization at the CH1, the patient was diagnosed with a
premature newborn with HLH associated with septicemia and nosocomial infection due to factors include the
moderate lethargy, severe and prolonged jaundice, hepatosplenomegaly, anemia Hb 5.3 g/dL, thrombocytopenia,
platelets 3x103/μL, hyperferritinemia 3263μg/L, hemophagocytosis in the bone marrow aspiration, and positive
blood culture with Serratia marcescens. This was a -30 day-old premature female newborn who was transferred to
the CH 1 with the diagnosis of septicemia, prolonged and conjugated hyperbilirubinemia, and no response after 30
days of therapy in the hospital of obstetrical and gynecological hospital Tu Du. As soon as the diagnosis of HLH
the patient was treated according to the HLH - 94 guideline include intravenous gamma globulin (IVIG),
dexamthasone, and vancomycine combined with meropenem. The patient had a good response to this treament
after 6 weeks, and she was stopped dexamethasone therapy after 10 weeks with laboratory results improved PTL
273 x103/μL, Hb 11g/dL, ferritin 693μg/L, triglyceride 2.91μmol/L. At 6 months of age, the patient was revealed
FHL type 3 based on the mutation of UNC13 D gene by DNA sequencing, the patient had a heterozygous
mutation in IVS 31 - 12 del. Now, she is 7 months of age, weight 5.8 kg and no recurrence after the discharge.
Conclusions: The rapid diagnosis and early treatment with HLH - 94 (dexamethasone and IVIG)
ameliorated the preterm infant with type 3 FHL. Moreover, genetic assessments of FLH are required for newborn
with HLH to prevent the risk of severe clinical evolution in the future.
Key words: Hemophagocytic lymphohistiocytosis, neonatal, premature.
(cytotoxic T cell, CTL)), nhóm này tới nay có 5
ĐẶTVẤNĐỀ
thể là FHL1 đến FHL5. Ngoài ra HCTBM tiên
Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là một
phát do các bệnh đột biến gen tạo các protein
tình huống tăng phản ứng viêm quá ngưỡng
chịu trách nhiệm dẫn truyền các lysosomes gây
kiểm soát gây tổn thương đa cơ quan và có thể
ra các triệu chứng phụ thuộc kèm theo HCTBM
đưa đến tử vong. Theo hội bệnh mô bào thế giới
thì được xếp vào nhóm HCTBM thể gia đình có
(The Histiocyte Society) HCTBM có thể phân loại
bạch

tạng
(FHL
syndromes
with
theo bệnh sinh, HCTBM tiên phát (primary
hypopigmentation) như hội chứng ChediakHemophagocytic Lymphohistiocytosis) khi phát
Higashi, hay Griscelli 2. HCTBM tiên phát còn
hiện ra các đột biến di truyền trên con đường sản
bao gồm các đột biến gen gây rối loạn hoạt động
xuất ra các cytokine của các tế bào miễn dịch hay
của các tế bào T điều hòa miễn dịch (Regulatory
HCTBM thứ phát (secondary Hemophagocytic
cells defect)(2). HCTBM xảy ra ở cả hai giới nam,
Lymphohistiocytosis) khi xuất hiện sau một hiện
nữ và mọi lứa tuổi, tuy nhiên thể HCTBM gia
tượng nhiễm trùng, miễn dịch hay ác tính(8).
đình thường xuất hiện trong năm đầu đời, đôi
Hiện nay, HCTBM tiên phát được xếp vào nhóm
khi có thể hiện trong tử cung và xuất hiện triệu
HCTBM thể gia đình (Familial HLH, hay FLH
chứng khi sanh(3). Theo y văn thế giới thì
syndromes) khi có đột biến gen ảnh hưởng lên
HCTBM trẻ sơ sinh chỉ được báo cáo rải rác qua
các protein trách nhiệm tạo và dẫn truyền
các ca lâm sàng, trong khi đó tử vong ở trẻ sơ
perforin và granzymes trong tế bào diệt tự nhiên
sinh lại chiếm hàng đầu trong các bệnh lý trẻ em,
(natural killer cell (NK) và lympho bào gây độc
điều này cho thấy sự phức tạp trong chẩn đoán

Chuyên Đề Nhi Khoa

235


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

HCTBM và điều trị HCTBM ở sơ sinh. Chúng tôi
báo cáo một trường hợp sơ sinh non tháng được
chẩn đoán HCTBM di truyền (Familial
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (FHL)
type 3 do đột biến gen nhằm mục đích tăng
cường kiến thức chẩn đoán và kinh nghiệm điều
trị HCTBM ở sơ sinh.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Mô tả ca lâm sàng

KẾT QUẢ
Bệnh nhân nữ, 30 ngày tuổi được chuyển từ
bệnh viện Phụ sản Từ Dũ (BVTD) đến bệnh viện
Nhi Đồng 1 với lý do nhiễm trùng huyết, vàng
da ứ mật, sanh non. Bệnh nhân đã được điều trị
liên tục từ sau sanh cho đến 30 ngày tuổi tại khoa
sơ sinh BVTD.
Bệnh nhân có tiền sử khi sanh là tuổi thai 33
tuần, cân khi sanh 1700g, sinh mổ vì vỡ ối sớm,
Apgar khi sanh sau 1 phút là 7 và sau 5 phút là 8.

Tiền sử mẹ mang thai lần ba, mẹ có phá thai hai
lần lúc thai 4, 5 tuần tuổi vì hoàn cảnh gia đình.
Khi mang thai kỳ này mẹ có theo dõi thai định
kỳ tại địa phương, lúc thai được 7-8 tuần mẹ bị
ra huyết âm đạo, được chẩn đoán dọa sẩy thai,
và được điều trị dưỡng thai trong 4 tuần, sau đó
theo dõi tại bệnh BVTD từ tuần thứ 22 cho đến lúc
sinh. Gia đình họ nội và ngoại không ghi nhận
bệnh lý huyết học hay bệnh mãn tính, cha và mẹ
bệnh nhân không có quan hệ cùng huyết thống.
Diễn tiến sau sanh: Ngày thứ hai sau sanh
bệnh nhân có dấu hiệu suy hô hấp, vàng da đậm
và gan to. Xét nghiệm giảm 2 dòng hồng cầu và
tiểu cầu, bilirubin máu trực tiếp cao, siêu âm
bụng không thấy dãn đường mật trong gan và
ngoài gan. Bệnh nhân được chẩn đoán Viêm
phổi, Nhiễm trùng huyết và vàng da tăng
bilirubin trực tiếp nặng, nên được điều trị với
thở NCPAP, truyền hồng cầu lắng, truyền tiểu
cầu, huyết tương tươi cùng với nhiều kháng sinh
phối hợp, nhưng không thành công. Bệnh nhân
được chỉ định dùng meropenem, vancomycin và
nuôi ăn bằng đường tĩnh mạch trước khi chuyển

236

viện sang BVNĐ1.
Tình trạng khi nhập viện BVNĐ1
(11/12/2017), bệnh nhân đúng 30 ngày tuổi, cân
nặng 1.850g, tỉnh, tổng trạng đừ nhiều, da vàng

sậm, gan 3 cm dưới bờ sườn. Kết quả xét nghiệm
có giảm ba dòng tế bào máu với số bạch cầu (BC)
3,390 x 103/μL, bạch cầu đa nhân trung tính
(BCĐNTT) 2,09 x 103 /μL, Hb 5,3 g/dL, và tiểu
cầu (TC) 3 x 103/μL,bilirubin trực tiếp (B.TT)
331,4 μmol/L; bilirubin gián tiếp (B.GT)
362μmol/L, bilirubin toàn phần (B.TP) 694
μmol/L. AST là 113 U/L, ALT 20 U/L, GGT 28,7
U/L, triglycerid 1,14 mmol/L, Ferritin máu 3263
μg/L. CRP 70,4 mg/dL. Kết qủa cấy máu ra tác
nhân Serratia marcescens nhạy với meropenem.
Các xét nghiệm huyết thanh tầm soát nhiễm
trùng bào thai nhóm như TORCH (Toxoplasma,
Others, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes simplex ),
DNA CMV và DNA EBV đều âm tính. Ngoài ra
xét nghiệm khảo sát giang mai, viêm gan siêu vi
B, viêm gan siêu vi C, HIV đều âm tính. Test
huyết thanh HIV và HBV ở mẹ cũng âm tính.
Bệnh nhân được chẩn đoán là Nhiễm trùng
huyết, Vàng da ứ mật, sinh non, theo dõi
HCTBM. Bệnh nhân được điều trị với kháng
sinh meropenem và vancomycin, nuôi ăn tĩnh
mạch hoàn toàn, truyền hồng cầu lắng và tiểu
cầu. Diễn tiến bé không sốt, lừ đừ, da tái xấu,
gan 4cm, lách độ 3, xét nghiệm tiểu cầu không
đáp ứng sau truyền liên tục tiểu cầu 4 lần trong 2
ngày (bảng 1). Bệnh nhân cũng được chẩn đoán
phân biệt bệnh lý ứ sắt sơ sinh
(Hemochromatosis ) và bệnh rối loạn chuyển
hóa lipid là một trong những bệnh hiếm có tần

suất mắc bệnh cao, tuy nhiên kết quả xét nghiệm
đã loại trừ được bệnh. Sau 24 giờ nhập viện và
điều trị, bệnh nhân được chẩn đoán HCTBM
nặng vì bé có tổng trạng kém, lách to; Hb 5,3
g/dL, tiểu cầu 3 x103/μL, ferritin tăng 3263g/L,
triglyceride 1,14 mmol/L, nên bệnh nhân được
quyết định điều trị truyền IVIG, tiếp tục truyền
tiểu cầu, và thực hiện tủy đồ vào ngày hôm sau,
kết quả tủy giảm sản kèm hiện tượng thực bào
máu. Bệnh nhân được xác định HCTBM nặng

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018
với lâm sàng lừ đừ, ferritin 3171g/L, TC 10.0
x103/μL sau khi truyền tiểu cầu bốn đợt, và dùng
IVIG, cũng như đã dùng kháng sinh theo kết quả
kháng sinh đồ là meropenem và vancomycine.
Tiếp tục theo dõi diễn tiến lâm sàng còn nặng
chúng tôi quyết định cho điều trị phác đồ
HCTBM - 94 là dùng dexamethasone và quyết
định không dùng Etoposide vì đẻ non, nhẹ cân
và bilirubin máu tăng rất cao.
Trong 2 tuần đầu điều trị, dấu hiệu lâm sàng
ổn, bớt vàng da, tiểu cầu đã tăng 51x103/μL,
bilirubin, AST, ALT đã giảm (bảng 1), tuy nhiên
ferritin còn cao (5711g/L) và triglyceride cao
(5,2 mmol/L). Do đó bệnh nhân vẫn được tiếp
tục dùng dexamethasone giảm liều bậc thang

theo phác đồ HCTBM - 94.
Điều trị sang tuần 3 (ngày 2/01/2018) thì dấu
hiệu lâm sàng nặng hơn với bé lừ đừ dù không
sốt, Hb giảm 8g/dl, TC giảm còn 18 x103/μL,
ferritin tăng 6672 g/L (Bảng 1), cấy máu dương
tính với Candida Albicans nhạy Amphotericin B,
Fluconazole. Bệnh nhân được điều trị thêm
Amphotericin B. Sau điều trị kháng nấm (2 tuần)
da giảm vàng, gan còn 2cm, lách độ 1, TC tăng
222 x103/μL, BCĐNTT đạt 4,17 x103/μL, Hb ổn
định 10g/d, tuy nhiên ferritin ở mức độ 2159
μg/L, triglyceride và 3,01 mmol/L.

Nghiên cứu Y học

Vào đầu tuần thứ 6 (23/01/2018) của điều trị
HCTBM, bệnh nhân đạt 72 ngày tuổi thì được
xuất viện, được tái khám mỗi tuần, và được tiếp
tục điều trị dexamethasone giảm liều.
Khi tái khám tuần 10, bệnh nhân có tổng
trạng ổn định, gan còn mấp mé, BCĐNTT 2,57
x103/μL, TC 273x103/μL, Hb 11 g/dL, ferritin 693
μg/L, triglyceride 1,75 mmol/L. Bệnh nhân được
xác định HCTBM có đáp ứng tốt, nên quyết định
ngưng dexamethasone.
Khi tái khám tuần 22 (29/05/2018), lúc 6
tháng tuổi, bệnh nhân được làm xét nghiệm
khảo sát di truyền, khảo sát trình tự DNA của
gen UNC13D (exon 1-32) bệnh HCTBM, kết quả
cho thấy bệnh nhân có đột biến IVS31-12 delC

trong vùng intron 31 của gen UNC13D.
Khi tái khám tuần thứ 26, bệnh nhân đạt 7
tháng tuổi, cân nặng 5,8 kg, chiều cao 66cm, dinh
dưỡng bằng sữa mẹ hoàn toàn và bắt đầu tập ăn
dặm, không còn gan lách to, khám mắt định kỳ
không bệnh lý võng mạc sinh non, và xét
nghiệm về bình thường (Bảng 1). Bệnh nhân
được xác định chẩn đoán là HCTBM thể gia đình
FLH type 3.

Bảng 1. Diễn tiến lâm sàng, xét ngiệm của bệnh nhân bị FHL trong quá trình điều trị
Ngày
Tháng 12
2017

11/12/17
Tuần 1 Tuân 2 Tuần 3 Tuần 4 Tuần 5 Tuần 6 Tuần 7 Tuần 8
Nhập viện 14- 20/12 21-27 28- 3/01 4-10/01 11-17/01 18-24/01 25-31/01 1-7/02
BVNĐ1
Xuất
viện
CĐ/ĐT
NTH/VD/S Tuần 1 Tuân2 Tuần 3 Tuần 4 Tuần5 Tuần 6 Tuần 7 Tuần 8
non
HCTBM HCTBM
T/d HCTB
Truyền HCL,
HCL 1
TC 3
TC

TC 1
TC 4
TC 2
HCL 2
Điều trị
.IVIG
14/12: IVIG
.Dexa
19/12;Dex
Bạch cầu x 3,39-3,35
4,07
6,55
4,24
8,87
6,97
7,3
7,0
3
10 /µL
BCĐN
2,07-2,28
2,89
4,76
3,13
6,85
4,17
3,64
2,84
3/
X10 /µL

Tiểu cầu x
3-10
4-13
51
18
167
222
185
230
3
10 /µL
Hb: g/dL
5,3-8,3
11,8-8,6 13,9
8,0
11,7
10
10,1
10,2

Chuyên Đề Nhi Khoa

Tuẩn 10 Tuần 26
8-14/02 7-13/6
15-21/02
Tuần 10 Tuần 26

Ngưng
Dexa
8,00

10,98

2,57

3,14

273

317

11

12,7

237


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

Nghiên cứu Y học
Ngày
Tháng 12
2017
Tủy đồ
Ferritin
μg/L
Triglyceride
mmol/L
Fibrinogen

g/dL
Bilirubin
Toàn phần
μmol/L
Bilirubin trực
tiếp μmol/L
Bilrubin gián
tiếp μmol/L
ALT U/L
AST U/L
LDH U/L
CRP Mg/L
TORCH
HBV, HCV
HIV
Gen

11/12/17
Tuần 1 Tuân 2 Tuần 3 Tuần 4 Tuần 5 Tuần 6 Tuần 7 Tuần 8
Nhập viện 14- 20/12 21-27 28- 3/01 4-10/01 11-17/01 18-24/01 25-31/01 1-7/02
BVNĐ1
Xuất
viện
TBM (+)
32635711
6672
3251
2159
625
502

3171
1,14- 1,99
1,71
694,2

331,4362,8
20,01
113,2
70,4
neg
neg

5,2

3,01

3,15

95

309,250,7
266,1
291,344,3
237,7
15,9- 7,76 40,9
85,1 60,7 78,2
164,2
261,4
71,1
9,1-

693

101

3,01

2,9

2,9

2,91

1,75

2,7

2,84

2,8

2,86

2,10

49,75

10,2

8,94

7,2

5,8

19,59

3,07

2,85

1,9

1,1

30,16

7,14

6,09

5,3

4,7

111,7
84,2

82
43

208

50,49
75,3
275
3,5

73,9
53,3
226

30,6
44,2
297

2,4
600,5503,8

Tuẩn 10 Tuần 26
8-14/02 7-13/6
15-21/02

278
167,8

222

UNC13 D

HCL 1,2: truyền HCL lần 1,2; TC 1,2,3,4: truyền tiểu cầu lần 1,2,3,4.

Hình 1. Hình ảnh tủy đồ có hiện tượng thực bào máu

BÀN LUẬN
Khởi đầu khi mới nhập BVNĐ1, bệnh nhân
được chẩn đoán nghĩ nhiều HCTBM sau khi
điều trị liên tục tại khoa sơ sinh bệnh viện phụ
sản từ ngày hai sau sanh cho đến 30 ngày tuổi.

238

Sau cùng, khi được điều trị thành công và được 6
tháng tuổi thì bệnh nhân mới được xác định
chẩn đoán là HCTBM thể gia đình type 3. Quá
trình chẩn đoán kéo dài cho thấy vấn đề phức
tạp và khó khăn của các bác sĩ nhi khoa trong
giai đoạn nhiễm trùng sơ sinh. Bệnh nhân này có

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018
các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng chu sinh vì mẹ
bị vỡ ối sớm, sanh mổ, thai 33 tuần, cân 1700g,
Apgar khi sanh 5 và 7. Do đó, đến ngày hai sau
sanh bệnh nhân có dấu hiệu suy hô hấp, vàng da
đậm được chẩn đoán Viêm phổi, nhiễm trùng
huyết, vàng da tăng bilirubin trực tiếp là có sơ
sở. Trong quá trình điều trị tại BVTD, bệnh nhân
đã được điều trị tích cực với biện pháp hỗ trợ hô

hấp (NCPAP), truyền hồng cầu lắng, tiểu cầu,
huyết tương tươi, kháng sinh phối hợp...
Sau 30 ngày điều trị tích cực tại BVTD,
bệnh nhân được chuyển sang BVNĐ1 vì đáp
ứng kém với điều trị. Bệnh nhân đã được chẩn
đoán nhiễm trùng huyết, vàng da, sanh non,
theo dõi HCTBM sơ sinh dựa vào các dấu hiệu
thiếu máu, vàng da đậm, gan to, thiếu máu
(Hb 5,3g/dL) giảm tiểu cầu nặng (TC 3 x
103/μL) và tổn thương gan với bilirubin TP rất
cao 694,2 μmol/L ( BT < 34,0 μmol/L), Bilirubin
TT 331,4μmol/L (BT< 10, 6μmol/L), AST 113,2
U/L (BT15-60 U/L), ALT 20,01 U/L (BT<50
U/L). Vì theo khuyến cáo của hội Mô bào,
HCTBM có triệu chứng lâm sàng xuất hiện
không đồng bộ và diễn tiến phức tạp ở trẻ nhũ
nhi, đặc biệt ở sơ sinh do đó vấn đề chẩn đoán
và can thiệp cần phối hợp dựa vào tình huống
thực tế của bệnh nhân. Dựa vào xét nghiệm
khả thi để hỗ trợ chẩn đoán HCTBM tại
BVNĐ1 là ferritin > 3263μg/L cùng với tủy đồ
có hiện tượng tủy giảm sản kèm thực bào máu
đã giúp chẩn đoán HCTBM ở bệnh nhân. Cấy
máu cho kết quả dương tính với Serratia
marcescens nhạy với meropenam. Nhiễm
Serratia marcescens là một trong tác nhân
nhiễm trùng bệnh viện phổ biến nhất ở khoa
hồi sức sơ sinh, đặc biệt đối trẻ sanh non, nằm
hồi sức lâu ngày, được thở máy, dùng kháng
sinh kéo dài. Các biểu hiện của nhiễm Serratia

marcescens là nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng
tiểu, viêm phổi, viêm màng não...(4). Bệnh nhân
này có đủ các yếu tố nguy cơ trên, kèm theo
triệu chứng lâm sàng nặng kéo dài nên nhiễm
trùng bệnh viện là không thể loại trừ. Chẩn

Chuyên Đề Nhi Khoa

Nghiên cứu Y học

đoán HCTBM nặng kèm theo nhiễm trùng
bệnh viện là phù hợp, đưa đến quyết định
điều trị kháng sinh theo kháng sinh đồ. Ngoài
ra với tình huống vàng da sớm, nặng do tăng
bilirubin trực tiếp và ferritin máu cao, cũng
cần lưu ý đến bệnh lý ứ sắt sơ sinh (neonatal
hemochromatosis) và bệnh rối loạn chuyển
hóa ở sơ sinh. Tuy nhiên các bệnh trên có thể
phân biệt về lâm sàng vì tình huống bệnh
nhân có các triệu chứng khác kèm theo ngay
khi sanh (đẻ non, vỡ ối sớm, suy hô hấp, tổn
thương đa cơ quan).
Đối với HCTBM thể tiên phát hay thứ phát
thì giai đoạn ban đầu cần phối hợp hóa trị liệu và
thuốc ức chế miễn dịch, bước kế mới là biện
pháp ghép tủy. Tuy nhiên bệnh nhân khi nghĩ
nhiều tới HCTBM và tình trạng lâm sàng kém thì
cần chọn biện pháp điều trị ngay trước khi chờ
kết quả xác định(5). Bệnh nhân đã được chỉ định
dùng phác đồ HCTBM-94 là dùng IVIG và

dexamethasone vì sẽ giảm tác dụng của
cytokines(6), nhưng chưa chỉ định etoposide vì trẻ
non tháng và bilirubin toàn phần cao
600,5μmol/L (BT <34,0 μmol/L) và AST 85,1 U/L
(BT: <50U/L).
Trong hai tuần đầu điều trị, bệnh nhân có
đáp ứng không toàn toàn, vì ferritin còn cao
5711μg/L (BT 6μ g/L) và triglyceride 5,2 μmol/L
(BT:0.4-1.7 μmol/L). Tiếp tục điều trị sang tuần 3
thì bệnh nhân lừ đừ mặc dù không sốt kèm theo
Hb và TC giảm, ferritin và triglyceride tăng cao.
Khi điều trị HCTBM mà diễn tiến lâm sàng và
xét nghiệm xấu hơn thì xem lại khả năng nhiễm
trùng do nằm viện và do sử dụng thuốc ức chế
miễn dịch, tác dụng thuốc ức chế không đạt
ngưỡng ức chế bệnh, khả năng tủy giảm sản do
độc tính của thuốc. Kết qủa cấy máu cho thấy
bệnh nhân bị nhiễm nấm Candida Albicans, nhạy
với Amphotericin B, Fluconazole. Bệnh nhân được
bổ sung kháng nấm Amphotericin B trong 2 tuần,
kèm theo tiếp tục dexamethasone và kháng sinh
phối hợp. Tình trạng nhiễm nấm là một cảnh báo
của các chuyên gia về điều trị HCTBM, do đó

239


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

bệnh nhân đã được theo dõi sát và can thiệp
kháng nấm kịp thời.
Bệnh nhân được xuất viện vào 72 ngày tuổi,
sau nằm viện điều trị HCTBM được 6 tuần, bệnh
nhân được đánh giá hồi phục về lâm sàng, gan
lách mấp mé, trị số huyết học về bình thường TC
222 x103/μL, Hb 10g/dL, tuy ferritin còn cao 2159
μg/L và triglyceride cao 3,01 μmol /L. Bệnh nhân
được điều trị tiếp theo dexamethasone giảm liều,
đến tuần 10 thì ngưng dexamethasone khi
ferritin tiếp tục giảm 693,0 μg/L và triglyceride
còn 2,9 μmol/L.
Bệnh nhân được chẩn đoán HCTBM thể gia
đình type 3 vì dựa vào kết quả khảo sát di truyền
phát hiện có đột biến gen IVS31-12delC trong
vùng intron 31 của gen UNC13D. Theo y văn
HCTBM thể gia đình thường hay phát hiện ở trẻ
nhũ nhi, qua khảo sát của Nhật cho thấy
HCTBM thể gia đình ở trẻ sơ sinh chiếm 30%
(6/20)(16). HCTBM thể gia đình có 5 type do đột
biến các gen liên quan tới chức năng độc bào của
tế bào NK và lympho T gây độc như FHL 1
(không rõ gene đột biến), FHL 2(PRF1), FHL3
(UNC13D), FHL4 ( STX11), và FHL 5 (STXBP2).
Tần suất của các thể FHL tùy theo khu vực và
chủng tộc(3), trong số đó FHL2 và FHL3 có tần
suất cao tại Nhật(10) và Hàn(6). Bệnh nhân có đột
biến gen UNC13D được xếp vào FHL3 là bệnh
HCTBM gia đình do đột biến ở trên nhiễm sắc

thể 17q25, chịu trách nhiệm mã hóa tạo protein
Munc13-4. Protein Munc13-4 cần cho các hạt nội
bào phóng ra ngoài. Bệnh nhân thể FHL3 có
chứa perforin và granzymes Avà B, tuy nhiên
thiếu protein Munc 13-4 làm cho các hạt chứa
perforin và granzymes bị mất khả năng hòa
màng và phóng hạt sang tế bào đích(3). Bệnh
nhân của chúng tôi xác định có một đột biến gen
ở một vị trí IVS31-12delC trong vùng intron 31
của UNC13D, nhưng xuất hiện triệu chứng lâm
sàng rất sớm từ sau sanh. Như vậy có sự tương
ứng giữa vị trí gen đột biến và độ nặng lâm sàng
không? Theo y văn, bệnh FHL3 di truyền theo
kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường (Autosomal
recessive), bệnh nhân thể nặng hay đồng hợp tử

240

thường có triệu chứng lâm sàng sốt cao, gan lách
to, giảm ba dòng rất sớm trong hai năm đầu đời;
bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng rất sớm
trong năm đầu tiên, bệnh rất trầm trọng và tử
vong cao. Nhóm này được xếp vào FHL3 thể
điển hình (typical familial hemophagocytic
lymphohistiocytosis). Ngoài ra còn thể HCTBM
thể không điển hình ( atypical FHL) để chỉ các
trường hợp xuất hiện triệu chứng lâm sàng
muộn sau hai tuổi. Bệnh nhân chúng tôi có đặc
điểm sanh non, vỡ ối sớm, xuất hiện lâm sàng
nặng từ ngay sau sanh và diễn tiến trầm trọng

kéo dài, bệnh nhân chỉ có đột biến gen dạng dị
hợp tử và có đáp ứng với dexamethasone trong
10 tuần đầu. Như vậy, FHL type 3 là bệnh nền
gây ra toàn bộ bệnh cảnh lâm sàng như sanh
non, vỡ ối, viêm phổi, nhiễm trùng huyết,...hay
FHL type 3 chỉ bộc phát trên cơ sở nhiễm trùng
chu sinh, đẻ non. Vì qua khảo sát gene thì bệnh
nhân chỉ bị đột biến kiểu dị hợp tử, ngoài ra
bệnh nhân có đáp ứng tốt với dexamethsone và
không cần etoposide. Vì vậy bệnh nhân cần theo
dõi, tái khám để xem diễn tiến có bị tái phát, có
ổn định hoàn toàn không, có vấn đề phát triển
thể chất tâm thần? Theo y văn thể FHL nặng
thường tái phát, bệnh trầm trọng và cần ghép
tủy để điều trị hiệu quả hoàn toàn. Ngoài ra nên
kiểm tra thêm xét nghiệm di truyền của mẹ và
cha, xét nghiệm CD107a để đánh giá mức độ
phóng hạt của tế bào NK, lympho T gây độc.

KẾT LUẬN
Bệnh nhân sơ sinh được chẩn đoán HCTBM
thể di truyền type 3 (FHL-3) với quá trình chẩn
đoán dựa vào các triệu chứng lâm sàng như gan
lách to, vàng da, giảm ba dòng tế bào máu, đáp
ứng không hoàn toàn toàn với kháng sinh và
dịch truyền, ferritin máu tăng cao, và tủy đồ có
hiện tượng thực bào máu. Cần khảo sát gen chẩn
đoán thể HCTBM gia đình, xét nghiệm di truyền
sẽ giúp cho các bác sĩ tham vấn cho gia đình về
bệnh sinh, đồng thời tiềp tục tăng cường theo

dõi diễn tiến trong tương lai của bệnh nhân.

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

Gholam C et al (2011), Familial haemophagocytic
lymphohistiocytosis: advances in the genetic basis,
diagnosis and management. Clin Exp Immunol,. 163(3): p.
271-83.
Ishii E (2016). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in
Children: Pathogenesis and Treatment. Front Pediatr, 4: p.
47.
Maeba S et al (2015). Successful Treatment of Corticosteroid
with Antiviral Therapy for a Neonatal Liver Failure with
Disseminated Herpes Simplex Virus Infection. AJP Rep,.
5(2): p. e089-92.

Nagai K et al (2010). Subtypes of familial hemophagocytic
lymphohistiocytosis in Japan based on genetic and
functional analyses of cytotoxic T lymphocytes. PLoS One,.
5(11): p. e14173.
Picard C et al (2018). International Union of Immunological
Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases
Committee Report on Inborn Errors of Immunity. J Clin
Immunol,. 38(1): p. 96-128.
Seo JY et al (2013). Founder effects in two predominant
intronic mutations of UNC13D, c.118-308C>T and c.7541G>C underlie the unusual predominance of type 3 familial

Chuyên Đề Nhi Khoa

7.

8.

9.

Nghiên cứu Y học

hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3) in Korea. Ann
Hematol,. 92(3): p. 357-64.
Suzuki N1 MA, Ohga S, Kudo K, Ishida Y, Ishii E (2009).
HLH/LCH Committee of the Japanese Society of Pediatric
Hematology.,
Characteristics
of
hemophagocytic
lymphohistiocytosis in neonates: a nationwide survey in

Japan. J Pediatr,. 155(2): p. 235-8.
Weitzman, S (2011). Approach to hemophagocytic
syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program,
2011.: p. 178-83.
Zingg W et al (2017). Management and investigation of a
Serratia marcescens outbreak in a neonatal unit in
Switzerland - the role of hand hygiene and whole genome
sequencing - R1, ARIC-D-17-00143. Antimicrob Resist Infect
Control, 6: p. 125.

Ngày nhận bài báo:

14/06/2018

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

14/07/2018

Ngày bài báo được đăng:

30/08/2018

241