Tỉ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout dị ứng da do điều trị Allopurinol

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019

TỈ LỆ MANG ALEN HLA-B*58:01 TRÊN BỆNH NHÂN GOUT DỊ ỨNG DA
DO ĐIỀU TRỊ ALLOPURINOL
Đỗ Duy Anh*, Lê Gia Hoàng Linh**, Đỗ Đức Minh**, Mai Phương Thảo***

TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Allopurinol đang được sử dụng rộng rãi trong điều trị gout, đồng thời là thuốc hàng đầu gây
dị ứng da nặng với tiên lượng xấu. Biến thể gen HLA-B*58:01 được báo cáo có khả năng dự đoán tình trạng này.
Tuy nhiên độ mạnh của mối liên hệ rất thay đổi, phụ thuộc vào kiểu hình dị ứng và chủng tộc.
Mục tiêu: Xác định tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh nhân gout đang điều trị với allopurinol, và mối
liên hệ của alen với tình trạng dị ứng da nặng và dị ứng da nhẹ do thuốc này.
Đối tượng - Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang mô tả sử dụng kỹ thuật PCR phân tích alen HLAB*58:01 trong mẫu máu ngoại vi của 158 đối tượng, bao gồm 128 người dung nạp, 7 người dị ứng nhẹ và 7
người dị ứng nặng với allopurinol.
Kết quả: 100% (7/7) trường hợp dị ứng nặng đều mang alen, trong khi tỷ lệ này ở nhóm dung nạp là
7,0% (9/128), OR 188,68 (95% CI 9,99-3562,05; p < 0,001). Không tìm thấy mối liên hệ của alen này với dị
ứng da nhẹ.
Kết luận: Nghiên cứu khẳng định mối liên hệ rõ rệt giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da nặng do allopurinol
trên người Việt Nam, gợi ý việc tầm soát alen trước khi dùng allopurinol trên bệnh nhân gout sẽ giúp giảm thiểu
biến cố dị ứng nặng do thuốc này gây ra.
Từ khóa: HLA-B*58:01, allopurinol, gout, dị ứng thuốc, dược di truyền học

ABSTRACT
THE PREVALENCE OF ALLELE HLA-B* 58:01 IN VIETNAMESE GOUT PATIENTS WITH
ALLOPURINOL-INDUCED SKIN REACTIONS
Đo Duy Anh, Le Gia Hoang Linh, Đo Đuc Minh, Mai Phuong Thao
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 23 - No 1- 2019: 80-84
Background: Allopurinol is widely used as an effective treatment in gout and the leading cause of severe
cutaneous adverse drug reactions (SCAR). Recent studies have suggested the potential genetic marker of HLAB*58:01 for this life-threatening condition. However, this association is variable depending on clinical phenotypes

and ethnics.
Objectives: This study investigated: (1) the prevalence of HLA-B*58:01 carrier in a Vietnamese gout
patients treated with allopurinol, and (2) the relationship between this allele and allopurinol-induced cutaneous
adverse drug reactions, both mild and severe phenotypes.
Materials and methods: Blood samples of158 gout patients included allopurinol-induced SCAR (n=7),
allopurinol-induced mild cutaneous reactions (n=23) and allopurinol-tolerant patients (n=128) were analyzed
using PCR-SSP technique to detect the allele HLA-B*58:01.
Results: All SCAR patients (100%) carried the HLA-B∗58:01 allele, compared to only 7.0% in the tolerant
group, yielding the odds ratio 188.68 (95% CI = 9.99-3562.05; p < 0.001). No association between mild cutaneous
*Bộ môn Sinh Lý-Sinh Lý Bệnh-Miễn Dịch Học, trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch,
Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh;
***Bộ môn Sinh Lý-Sinh Lý Bệnh Miễn Dịch, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
Tác giả liên lạc: TS.BS. Mai Phương Thảo ĐT: 0918329999
Email:
**

80


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019

Nghiên cứu Y học

reactions and HLA-B*58:01 was established.
Conclusion: A strong association between HLA-B*58:01 and allopurinol-induced SCAR was observed in
Vietnamese population, indicating that screening for this allele in gout patients who will be treated with
allopurinol would be practically helpful in minimizing the risk of SCAR.
Keywords: HLA-B*58:01, allopurinol, gout, drug hypersensitivity, pharmacogenomics
tích mối liên hệ của alen với tình trạng dị ứng da
ĐẶT VẤN ĐỀ

nặng và dị ứng da nhẹ do thuốc này.
Gout là dạng viêm khớp phổ biến nhất và
đang có xu hướng gia tăng tại nhiều quốc gia
trên thế giới(12). Allopurinol là thuốc hạ acid uric
máu được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị
gout(10), đồng thời cũng là tác nhân hàng đầu gây
dị ứng da nặng, với tỷ lệ tử vong từ 25 đến
30%(3,6,15). Tác giả Hung (2005) đã tìm ra mối liên
hệ chặt chẽ giữa dị ứng da nặng do allopurinol
và alen HLA-B*58:01 trên người Đài Loan(7). Cụ
thể, 100% bệnh nhân dị ứng nặng có mang alen
HLA-B*58:01, trong khi tỷ lệ này ở nhóm dung
nạp chỉ là 15% (OR 580,3)(7). Các khảo sát trên
người Trung Quốc, Hồng Kông, Hàn Quốc và
Thái Lan đều cho kết quả tương tự(1,3,9,18), trong
khi nghiên cứu tại Nhật Bản và châu Âu lại cho
tỷ lệ mang alen thấp hơn và mối liên hệ yếu
hơn(5,13,19). Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) năm 2012
khuyến cáo thực hiện tầm soát HLA-B*58:01 trên
một số chủng tộc nguy cơ cao gồm người Hán,
Hàn Quốc và Thái Lan(10).
Tại Việt Nam, tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga
(2015) khảo sát 22 trường hợp dị ứng da nặng do
allopurinol và 75 người khỏe mạnh, cho tỷ lệ
mang alen lần lượt là 95,5% và 18,7%(4). Kết quả
này bước đầu gợi ý Việt Nam cũng thuộc nhóm
chủng tộc châu Á nguy cơ cao, và việc tầm soát
gen nhằm dự phòng dị ứng da nặng sẽ có hiệu
quả. Tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu nào tập
trung vào bệnh nhân gout vốn là đối tượng

thường xuyên được kê toa allopurinol, cũng như
chưa có nghiên cứu khảo sát mối liên hệ giữa
HLA*B58:01 và dị ứng da nhẹ trên người Việt.
Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu
xác định tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 trên bệnh
nhân gout đang điều trị với allopurinol, và phân

ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU
Thiết kế nghiên cứu
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cắt ngang
mô tả có phân tích trên đối tượng mắc bệnh gout
được điều trị với allopurinol tại Phòng khám
Viện Gút Thành phố Hồ Chí Minh và khoa Bệnh
Nhiệt Đới bệnh viện Chợ Rẫy từ 01/10/2017 đến
31/5/2018.
Đối tượng
Nghiên cứu chọn vào đối tượng có chẩn
đoán gout, có thời gian sử dụng allopurinol với
liều hiện tại từ 90 ngày trở lên và không ghi
nhận phản ứng da, hoặccó thời gian sử dụng
allopurinol với liều hiện tại dưới 90 ngày và có
phản ứng da trong khoảng thời gian này. Đối
tượng bị loại ra khi có ít nhất một trong các tiêu
chí sau đây: (1) sử dụng các loại thuốc khác có
khả năng cao gây dị ứng, (2) từng có khoảng thời
gian sử dụng allopurinol ngắt quãng trước đây,
(3) không đồng ý tham gia nghiên cứu. Nghiên
cứu áp dụng chọn mẫu thuận tiện với cỡ mẫu tối
thiểu 150. Các chẩn đoán bệnh lý và thông tin
lâm sàng được thu thập dựa trên hồ sơ bệnh án

và sổ khám bệnh của đối tượng.
Để phân tích mối liên quan, mẫu nghiên cứu
được chia thành 3 nhóm: nhóm“Dung nạp” gồm
các đối tượng không có phản ứng dị ứng,
nhóm“Dị ứng nhẹ” gồm đối tượng bị dị ứng
không kèm triệu chứng toàn thân, nhóm “Dị
ứng nặng” gồm các đối tượng được chẩn đoán
hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử thượng
bì độc tính (TEN) hoặc hội chứng phát ban da do
thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng
toàn thân (DRESS).

81


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019

Nghiên cứu Y học
Xác định gen HLA-B*58:01
Máu tĩnh mạch ngoại biên của đối tượng
được giữa trong ống chống đông EDTA và đem
đến Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử, Đại học Y
Dược Tp. Hồ Chí Minh trong vòng 12 giờ để
phân tích kiểu gen. Nghiên cứu áp dụng kỹ
thuật PCR-SSP sử dụng bộ kit PG5801 của nhà
sản xuất Pharmigene Inc. (Đài Bắc, Đài Loan)
nhằm xác định sự có mặt của biến thể 58:01 tại
locus HLA-B nằm trên nhiễm sắc thể số 6. Kết
quả gồm “dương tính” (có ít nhất một trong hai
alen là HLA-B*58:01) hoặc “âm tính” (không có

alen nào là HLA-B*58:01).
Xử lý và phân tích số liệu

Haldane khi cần thiết nhằm khắc phục trường
hợp b hoặc c trong bảng 2×2 có giá trị bằng 0. Sự
khác biệt được xem là có ý nghĩa thống kê khi
giá trị p hai đuôi < 0,05. Các giá trị tiên đoán âm
và dương được tính toán với tần suất dị ứng
nặng do allopurinol trong nhóm tiếp xúc ước
tính là 0,02%(2,17).

KẾT QUẢ
Đặc điểm của mẫu nghiên cứu
Có 158 đối tượng tham gia nghiên cứu, gồm
128 bệnh nhân thuộc nhóm dung nạp, 23 bệnh
nhân thuộc nhóm dị ứng nhẹ và 7 bệnh nhân
thuộc nhóm dị ứng nặng (Hình 1). Toàn bộ đối
tượng đều là người Việt Nam với nam giới
chiếm đa số (98,7%). Các đặc điểm về dịch tễ
gồm tuổi, giới tính, dân tộc, liều dùng và thời
gian tiếp xúc với allopurinol, cũng như một số
tình trạng bệnh lý đi kèm được trình bày trong
Bảng 1.

Số liệu được xử lý bằng phần mềm Stata®
phiên bản 14.0 (StataCorp Inc., Texas, Hoa Kỳ).
Mối liên hệ được đánh giá bằng cách so sánh tỷ
lệ mang alen của nhóm dị ứng so với nhóm
dung nạp thông qua tỷ số odds (OR) và khoảng
tin cậy 95% (95% CI). OR được hiệu chỉnh

DUNG NẠP
MẪU
(128)
NGHIÊN CỨU
(N = 158)
DỊ ỨNG DA

DỊ ỨNG NHẸ a
(23)

(30)
DỊ ỨNG NẶNG b
(7)
Hình 1. Sơ đồ tóm tắt phân nhóm đối tượng trong mẫu nghiên cứu.
23 đối tượng thuộc nhóm dị ứng nhẹ gồm 16 trường hợp phát ban dạng dát sẩn, 7 trường hợp ngứa da do thuốc;
7 đối tượng thuộc nhóm dị ứng nặng gồm 6 trường hợp hội chứng Stevens-Johnson, 1 trường hợp hội chứng StevensJohnson chồng lắp với hoại tử thượng bì độc tính.

a

b

Bảng 1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu
Đặc điểm

Dung nạp Dị ứng nhẹ
(N = 128) (N = 23)

Dị ứng
nặng
(N = 7)

43,5
Tuổi (năm), trung bình
46,3
49,0
(min-max)
(22 - 74)
(19 - 76)
(26 - 64)
Giới tính, nam / nữ
128 / 0
23 / 0
5/2
Dân tộc, n (%)
Kinh
128 (100) 22 (95,7)
7 (100)
a
Dân tộc khác
0 (0)
1 (4,3)
0 (0)
Liều dùng allopurinol
300
300
300
(mg/ngày), trung vị
(150 - 900) (150 - 600) (150 - 600)
(min-max)
260,5

15
18
Thời gian tiếp xúc với
b
(92 - 946)
(3 - 69)
(10 - 25)
allopurinol (ngày),

82

Đặc điểm

Dung nạp Dị ứng nhẹ
(N = 128) (N = 23)

trung vị (min-max)
Bệnh lý đi kèm, n (%)
Tăng huyết áp
21 (16,4)
4 (17,4)
Rối loạn lipid máu
35 (27,3) 12 (52,2)
Đái tháo đường
5 (3,9)
1 (4,3)
Bệnh mạch vành
2 (1,6)
0 (0)

Dị ứng
nặng
(N = 7)

3 (42,9)
5 (71,4)
0 (0)
2 (28,6)

Có 01 đối tượng dân tộc Khmer thuộc nhóm dị ứng
nhẹ; b Theo tiêu chuẩn chọn mẫu của nghiên cứu, đối
tượng thuộc nhóm dung nạp sẽ có thời gian tiếp xúc với
allopurinol tối thiểu là 90 ngày, đối tượng thuộc hai
nhóm dị ứng sẽ có thời gian tiếp xúc với allopurinol
a


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019

Nghiên cứu Y học

không quá 90 ngày.

BÀN LUẬN

Tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01

Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Đỗ Thị
Quỳnh Nga (2015) tại phía Bắc đã chứng minh
mối liên hệ rõ rệt giữa HLA-B*58:01 và dị ứng da

nặng do allopurinol (OR = 91,5)(4). Nghiên cứu
của chúng tôi được thực hiện tại phía Nam và
khẳng định được mối liên hệ này trên người Việt
(OR = 188,7). Mối liên hệ tương tự đã được báo
cáo trên người Hán, Thái Lan và Hàn Quốc
(Bảng 3), vốn được Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR)
xem là ba nhóm chủng tộc nguy cơ cao(10), và
việc tầm soát alen trước khi kê toa được chứng
minh có hiệu quả phòng bệnh lẫn hiệu quả chi
phí trên lâm sàng(8,11,14,16).

Trong tổng số 128 đối tượng dung nạp, có 09
đối tượng dương tính với HLA-B*58:01, cho tỷ lệ
mang alen trong nhóm này là 7,0%. Trong khi
đó, toàn bộ 07 đối tượng dị ứng nặng đều dương
tính và cho tỷ lệ mang alen là 100%. Khi so sánh
với nhóm dung nạp, có mối liên hệ rõ rệt giữa
HLA-B*58:01 và dị ứng da nặng do allopurinol
với OR = 188,68 (95% CI 9,99-3562,05; p < 0,001),
độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 100% và
92,97%, giá trị tiên đoán âm và giá trị tiên đoán
dương lần lượt là 100% và 2,77%.
Bảng 2. Mối liên hệ giữa kiểu gen HLA-B*58:01 và
các dạng dị ứng da
Nhóm

HLA-B*58:01
N dương tính
n
%

Nhóm
128
dung nạp
Dị ứng nhẹ 23
Dị ứng
7
nặng

OR

95% CI

giá trị
p

-

-

9

7,0

-

2

8,7

1,26

7

100 188,68 9,99-3562,05 <0,001

0,12 - 6,72 0,7773

Trong nhóm dị ứng nhẹ, có 02 trường hợp
dương tính trên tổng số 23 đối tượng, cho tỷ lệ
mang alen là 8,7%. Khi so sánh với nhóm dung
nạp, không có mối liên hệ giữa HLA-B*58:01 và
dị ứng da nhẹ (OR = 1,26; 95% CI 0,12-6,72; p =
0,7773) (Bảng 2).

Trên thế giới, các báo cáo về dị ứng da nhẹ
do allopurinol còn rất ít. Nghiên cứu của chúng
tôi là khảo sát đầu tiên thực hiện tại Việt Nam và
cho thấy không có mối liên hệ giữa HLA-B*58:01
và dị ứng da nhẹ do allopurinol. Kết quả này
tương đồng với báo cáo tại Hàn Quốc, Úc và Bồ
Đào Nha, không tương đồng với báo cáo tại
Trung Quốc và Thái Lan. Sự khác biệt này có thể
do chủng tộc hoặc thể bệnh dị ứng. Do đó khác
với dị ứng da nặng, HLA-B*58:01 có thể không
đủ đặc hiệu với các dạng dị ứng da nhẹ do
allopurinol (Bảng 2).

Bảng 3. Tỷ lệ mang alen HLA-B*58:01 và mối liên hệ với dị ứng da nặng trong các nghiên cứu tương tự trên
thế giới

Nghiên cứu
(7)

Hung (2005)
(18)
Tassaneeyakul (2009)
(9)
Kang (2011)
(3)
Chiu (2012)
(4)
Đỗ Thị Quỳnh Nga (2015)
Chúng tôi (2018)

a Các giá trị p < 0,05

Quốc gia

Kiểu hình dị ứng nặng

Đài Loan
Thái Lan
Hàn Quốc
Hồng Kông
Việt Nam
Việt Nam

SJS-TEN DRESS
SJS-TEN
SJS-TEN DRESS

SJS-TEN DRESS
SJS-TEN DRESS
SJS-TEN

HLA-B*58:01dương tính, %
Nhóm dị ứng nặng Nhóm dung nạp
100
14,8
100
13,0
92,3
10,5
100
13,0
b
95,4
18,6
100
7,0

a

OR

580,3
348,3
97,8
229,7
91,5
188,7

b Tỷ lệ mang alen trên người khỏe mạnh

Xét về giá trị chẩn đoán, HLA-B*58:01
trong nghiên cứu của chúng tôi có độ nhạy và
giá trị tiên đoán âm đạt 100%, tức mọi đối
tượng xét nghiệm âm tính đều không xảy ra dị
ứng nặng. Tuy nhiên giá trị tiên đoán dương
chỉ đạt 2,77%, tức phần lớn các trường hợp

dương tính cũng không xảy ra dị ứng nặng.
Một tỷ lệ dương tính trên người không mang
bệnh (tức mang alen HLA-B*58:01 nhưng
dung nạp với allopuriol) càng thấp sẽ càng gia
tăng giá trị của xét nghiệm tầm soát trên nhóm
đối tượng đó. Điểm đáng lưu ý trong nghiên

83


Nghiên cứu Y học
cứu của chúng tôi là tỷ lệ mang alen trong
nhóm dung nạp (7,0%) thấp hơn rất nhiều so
với nghiên cứu của tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga
(18,6%) cũng như các chủng tộc Châu Á nguy
cơ cao khác (Bảng 3). Bên cạnh những yếu tố
khách quan về cỡ mẫu và thời điểm lấy mẫu,
thì nguyên nhân có thể do sự khác biệt trong
chính đối tượng nghiên cứu: chúng tôi tập
trung thực hiện trên bệnh nhân gout với nam

giới chiếm đa số. Như vậy trên nhóm đối
tượng này, tỷ lệ người không mang alen, tức
xét nghiệm âm tính, lên đến 93% với giá trị
tiên đoán âm gần như tuyệt đối.

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019
4.

5.

6.

7.

8.

9.

KẾT LUẬN
Nghiên cứu đã khẳng định mối liên hệ rõ rệt
giữa HLA-B*58:01 và tình trạng dị ứng da nặng
do allopurinol. Với những hiểu biết hiện tại,
người Việt Nam rất có khả năng thuộc nhóm
chủng tộc nguy cơ cao. Trước khi kê toa
allopurinol, nhà lâm sàng có thể tư vấn cho bệnh
nhân, đặc biệt là nam giới mắc bệnh gout, về xét
nghiệm HLA-B*58:01 và khả năng giảm thiểu
biến cố dị ứng nặng do thuốc này gây ra. Nghiên
cứu của chúng tôi có nhược điểm là cỡ mẫu nhỏ
và nam giới chiếm ưu thế. Cần có những khảo

sát về HLA-B*58:01 trên quy mô lớn và toàn diện
hơn, cũng như cần đánh giá hiệu quả phòng
bệnh và hiệu quả chi phí của việc tầm soát trước
khi kê toa allopurinol tại Việt Nam.
LỜI CẢM ƠN: Chúng tôi xin chân thành cảm ơn GS.
Thomas Bardin, Trung tâm Nghiên Cứu Bệnh Gút và Các
Bệnh Mãn Tính, Tp. Hồ Chí Minh và tổ chức Viggo ART,
Cộng Hòa Pháp đã hỗ trợ nghiên cứu. Chúng tôi cũng xin gửi
lời tri ân sâu sắc đến tất cả bệnh nhân đã tham gia nghiên cứu này.

10.

11.

12.
13.

14.

15.

16.

17.

18.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

Cao ZH et al (2012). "HLA-B*58:01 allele is associated with
augmented risk for both mild and severe cutaneous adverse
reactions induced by allopurinol in Han Chinese".
Pharmacogenomics, 13(10):pp.1193-1201.
Cheng L et al (2015). "HLA-B*58:01 is strongly associated with
allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions in Han
Chinese patients: a multicentre retrospective case-control
clinical study". Br J Dermatol, 173(2):pp.555-558.
Chiu ML et al (2012). "Association between HLA-B*58:01 allele
and severe cutaneous adverse reactions with allopurinol in Han
Chinese in Hong Kong". Br J Dermatol, 167 (1):pp.44-49.

84

19.

Đỗ Thị Quỳnh Nga et al (2015). "Khảo sát liên quan giữa HLAB*58:01 và nguy cơ mắc các phản ứng dị ứng nặng do điều trị
allopurinol tại bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội". Tạp chí Y học dự
phòng, 25 (8 (168)):pp.396-400.
Goncalo M et al (2013). "HLA-B*58:01 is a risk factor for
allopurinol-induced
DRESS
and
Stevens-Johnson
syndrome/toxic epidermal necrolysis in a Portuguese
population". Br J Dermatol, 169(3):pp.660-665.

Halevy S et al (2008). "Allopurinol is the most common cause of
Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in
Europe and Israel". J Am Acad Dermatol, 58(1):pp.25-32.
Hung SI et al (2005). "HLA-B*5801 allele as a genetic marker for
severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol". Proc
Natl Acad Sci U S A. 102(11):pp.4134-4139.
Jutkowitz E et al (2017). "The cost-effectiveness of HLA-B*5801
screening to guide initial urate-lowering therapy for gout in the
United States".Semin Arthritis Rheum, 46(5):pp.594-600.
Kang HR et al (2011). "Positive and negative associations of
HLA class I alleles with allopurinol-induced SCARs in
Koreans". Pharmacogenet Genomics, 21(5):pp.303-307.
Khanna D et al (2012). "2012 American College of
Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1:
systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic
approaches to hyperuricemia". Arthritis Care Res (Hoboken).
64(10):pp.1431-1446.
Ko TM et al (2015). "Use of HLA-B*58:01 genotyping to prevent
allopurinol induced severe cutaneous adverse reactions in
Taiwan: national prospective cohort study". BMJ, 351:pp.h4848.
Kuo CF et al. (2015). "Global epidemiology of gout: prevalence,
incidence and risk factors". Nat Rev Rheumatol. 11(11):pp.649-662.
Lonjou C et al (2008). "A European study of HLA-B in StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five
high-risk drugs".Pharmacogenet Genomics. 18(2):pp.99-107.
Park DJ et al (2015). "Cost-effectiveness analysis of HLA-B5801
genotyping in the treatment of gout patients with chronic renal
insufficiency in Korea". Arthritis Care Res (Hoboken),
67(2):pp.280-287.
Ramasamy SN et al (2013). "Allopurinol hypersensitivity: a
systematic review of all published cases, 1950-2012". Drug Saf,

36(10):pp.953-980.
Saokaew S et al (2014). "Cost-effectiveness analysis of HLAB*5801 testing in preventing allopurinol-induced SJS/TEN in
Thai population". PLoS One, 9 (4):pp.e94294.
Sukasem C et al (2016). "HLA-B (*) 58:01 for AllopurinolInduced Cutaneous Adverse Drug Reactions: Implication for
Clinical Interpretation in Thailand". Front Pharmacol, 7:pp.186.
Tassaneeyakul W et al (2009). "Strong association between HLAB*5801 and allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and
toxic epidermal necrolysis in a Thai population". Pharmacogenet
Genomics, 19(9):pp.704-709.
Tohkin M et al (2013). "A whole-genome association study of
major determinants for allopurinol-related Stevens-Johnson
syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients".
Pharmacogenomics J, 13(1):pp.60-69.

Ngày nhận bài báo:
Ngày phản biện nhận xét bài báo:

08/11/2018
10/12/2018

Ngày bài báo được đăng:

10/03/2019