Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Nghiên cứu Y học

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA ATORVASTATIN
Hà Thanh Tú*, Nguyễn Mạnh Huy*, Huỳnh Trúc Thanh Ngọc*, Nguyễn Thiện Hải*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Atorvastatin là thuốc điều trị rối loạn lipid huyết, thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh
dược học nên có tính tan kém, sinh khả dụng thấp.Trong số các phương pháp cải thiện tính tan và sinh khả dụng,
với nhiều ưu điểm nổi trội, hệ vi tự nhũ (Self Emulsifying Drug Delivery System - SMEDDS) được chọn để
nghiên cứu. Đề tài được thực hiện với mục tiêu tìm kiếm, sàng lọc một hệ công thức SMEDDS chứa atorvastatin
bền, ổn định, có độ hòa tan cao; tiến tới bào chế viên nang, viên nén chứa hệ SMEDDS atorvastatin cho độ giải
phóng hoạt chất (GPHC) cao hơn viên đối chiếu Lipitor® (Pfizer).
Phương pháp nghiên cứu: Độ tan của atorvastatin trong một số tá dược có khả năng điều chế SMEDDS
chứa atorvastatin được khảo sát từ đó chọn lựa các tá dược có tiềm năng để xây dựng công thức, phương pháp
bào chế, khảo sát đánh giá SMEDDS atorvastatin. Tiến hành hóa rắn SMEDDS atorvastatin và bước đầu nghiên
cứu bào chế viên nang, viên nén chứa SMEDDS atorvastatin có độ GPHC cao hơn viên đối chiếu. Hàm lượng
atorvastatin trong các công thức và môi trường khảo sát được định lượng bằng phương pháp UV.
Kết quả: Trong các pha dầu, atorvastatin tan tốt trong labrafil, oleic acid, capryol 90, plurol 497 CC và nói
chung tan tốt trong các chất diện hoạt - đồng diện hoạt. Hệ công thức SMEDDS atorvastatin được tạo thành đạt
các yêu cầu về cơ lý với thành phần gồm capryol 90, cremophor RH40 và transcutol HP. Quy trình định lượng
SMEDDS atorvastatin bằng phương pháp UV tại 249 nm đạt độ đặc hiệu, độ đúng, độ chính xác, tính tuyến
tính. Hóa rắn SMEDDS atorvastatin bằng Syloid FP 244 và xây dựng được công thức sơ bộ viên nang, viên nén
SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin cho độ GPHC cao hơn viên đối chiếu.
Kết luận: Đề tài đã xây dựng và bào chế thành công hệ SMEDDS atorvastatin và sơ bộ xây dựng được công
thức viên nang, viên nén SMEDDS chứa atorvastatin đạt các yêu cầu đề ra.
Từ khóa: Vi nhũ tương, Hệ vi tự nhũ (SMEDDS), Hệ vi tự nhũ rắn (S-SMEDDS), atorvastatin

ABSTRACT
FORMULATION AND EVALUATION OF SELF-MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEMS

(SMEDDS) CONTAINING ATORVASTATIN
Ha Thanh Tu, Nguyen Manh Huy, Huynh Truc Thanh Ngoc, Nguyen Thien Hai
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 2 - 2016: 261 - 269
Objectives: Atorvastatin, a drug used in treatment of hyperlipidemia, has low water solubility and low
bioavailability being a BCS class II agent. Amongst methods used for the purpose of improving the solubility and
absorption of poorly water soluble drug, SMEDDS with significant potential was chosen. The aim of the study is
to prepare stable atorvastatin loaded SMEDDS and later formulate into capsules or tablets with better dissolution
ability than the reference product, Lipitor® (Pfizer).
Methods: Atorvastatin solubility in several SMEDDS excipients was determined and from that SMEDDS
and atorvastatin loaded SMEDDS was formulated, prepared and evaluated. Atorvastatin loaded SMEDDS was
solidified and preliminary formulated capsules and tablets with better dissolution ability than the reference
product.UV method was developed and validated for determination of SMEDDS atorvastatin.
Results: Atorvastatin’s solubility was high in labrafil, oleic acid, capryol 90, plurol 497 CC and generally in
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679

Chuyên Đề Dược

Email:

261


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

all surfactants - cosurfactants screened. The selected components for atorvastatin loaded SMEDDS were capryol
90, cremophor RH40 and transcutol HP. UV absorption method at 249 nm used for the determination of
SMEDDS atorvastatin was proven to meet the requirements of a pharmaceutical analytical procedure.

Atorvastatin loaded SMEDDS was solidified with Syloid FP 244 and making SMEDDS capsules or tablets
containing 10 mg atorvastatin showed better dissolution ability than the reference product, Lipitor® (Pfizer).
Conclusion: Successfully prepared atorvastatin loaded SMEDDS and preliminary prepared capsules or
tablets of atorvastatin loaded SMEDDS meeting required standard.
Key words: Microemulsion, SMEDDS (Self Micro-Emulsifying Drug Delivery System), S-SMEDDS
(Solid - Self Micro-Emulsifying Drug Delivery System), atorvastatin,
dập viên tâm sai (TDP6 SINGLE PUNCH –
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trung Quốc), Cân phân tích, cân kỹ thuật
Atorvastatin là thuốc điều trị rối loạn lipid
(Sartorius – Đức), máy ly tâm (Eppendorf
huyết, thuộc nhóm II theo phân loại BCS nên có
minispin – Đức).
tính tan kém và sinh khả dụng thấp. Trong số
Phương pháp nghiên cứu
các phương pháp cải thiện tính tan và sinh khả
Khảo sát độ tan của atorvastatin trong các tá
dụng, với nhiều ưu điểm nổi trội, hệ vi tự nhũ
dược
(SMEDDS - Self Micro-Emulsifying Drug
Delivery System) được chọn để nghiên cứu. Đề
Độ tan của atorvastatin trong các pha dầu,
tài được thực hiện với mục tiêu tìm kiếm, sàng
chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt được xác
lọc một hệ công thức SMEDDS chứa atorvastatin
định bằng phương pháp quá bão hòa từ đó lựa
bền, ổn định, có độ hòa tan cao; tiến tới bào chế
chọn các tá dược có tiềm năng dùng để điều chế
viên nang, viên nén chứa hệ SMEDDS
SMEDDS.

atorvastatin cho độ giải phóng hoạt chất (GPHC)
Xây dựng công thức và phương pháp bào chế
cao hơn viên đối chiếu Lipitor® (Pfizer).
SMEDDS chứa atorvastatin

ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Nguyên vật liệu - trang thiết bị
Nguyên vật liệu
Atorvastatin calcium (Ấn Độ), tá dược cung
cấp bởi công ty Gattefosse (Labrasol, Labrafil,
Transcutol HP, Capryol 90); tá dược cung cấp
bởi công ty BASF (Cremophor RH40,
Cremophore EL), PEG 400, propylene glycol,
Tween 20 (Trung Quốc), Syloid FP 244 (Grace –
Mỹ). Các tá dược trên cùng dung môi, tá dược
cần thiết khác đạt tiêu chuẩn dược dụng hay tiêu
chuẩn nhà sản xuất.
Trang thiết bị
Bể cách thủy có dàn lắc (Memert WNB 22 –
Đức), bể siêu âm (Elma T840DH – Đức), máy
quang phổ UV – VIS (Shimadzu UV-1601PC –
Nhật), máy vortex (Labnet VX100 – Mỹ), máy đo
độ hòa tan (Pharmatest PTWS3C - Đức), máy

262

- Khảo sát giản đồ pha từ các tá dược được
chọn bằng cách sàng lọc và đánh giá các giản đồ
pha tham khảo từ các nghiên cứu về SMEDDS
trên thế giới(1-3,5-7). Từ các giản đồ pha sẵn có, tiến

hành lặp lại bằng cách chọn 5 điểm trong giản đồ
pha, đánh giá sự tạo thành vi nhũ tương nền
thông qua độ bền khi pha loãng 100 lần trong
nước cất, chọn ra các hệ tá dược tạo SMEDDS
tiềm năng để tải hoạt chất.
- Khảo sát khả năng tải hoạt chất trên các hệ
tá dược tiềm năng với các tỷ lệ 5%, 7,5% và 10%.
Đánh giá qua việc pha loãng các hệ tải dược chất
bằng cách pha loãng 100 lần trong nước cất
- Xây dựng phương pháp bào chế SMEDDS
chứa atorvastatin.

Khảo sát, đánh giá SMEDDS chứa
atorvastatin
- Khảo sát độ bền các công thức đã chọn
bằng pha loãng 100 lần trong các môi trường pH

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016
1,2; 4,5 và 6,8.
- Xác định độ bền của vi nhũ tương hình
thành bằng các chỉ tiêu cơ lý (ly tâm, nóng lạnh,
đông – rã đông)
- Xây dựng và thẩm định quy trình định
lượng hoạt chất trong hệ SMEDDS chứa
atorvastatin bằng phương pháp quang phổ UVVis.

Hóa rắn SMEDDS chứa atorvastatin

Khảo sát các tá dược dùng để hóa rắn hệ vi
tự nhũ (SMEDDS) chứa atorvastatin.
Sơ bộ nghiên cứu bào chế viên nang, viên nén
SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin
Đóng nang hệ SMEDDS chứa 10 mg
atorvastatin
Khảo sát khả năng dập viên nén SMEDDS
chứa 10 mg atorvastatin bằng phương pháp dập
thẳng.
Xây dựng phương pháp bào chế, khảo sát độ
lặp lại và đánh giá sơ bộ viên nén SMEDDS chứa
atorvastatin.
So sánh khả năng giải phóng hoạt chất của
hệ vi tự nhũ được hóa rắn, viên nang, viên nén
thử nghiệm và viên đối chiếu (Lipitor® 10 mg).
lượng S-SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin được
cho vào nang cứng số 1. Tiến hành theo hướng
dẫn của Dược điển Nhật (JP XVI) sử dụng cánh
khuấy 75 vòng/ phút, khảo sát ở 3 môi trường

Nghiên cứu Y học

pH 1,2; 4,5 và 6,8 (thể tích 900 ml), nhiệt độ môi
trường 37 ± 0,5oC. Thời điểm lấy mẫu 5, 10, 15,
30, 45 và 60 phút, thể tích lấy mẫu 10 ml bù lại
lượng dịch tương ứng sau khi lấy mẫu. Mẫu
được lọc qua màng 0,45 μm rồi đem định lượng
bằng UV ở bước sóng 249 nm(4).

KẾT QUẢ

Kết quả khảo sát độ tan của atorvastatin
trong các tá dược tạo SMEDDS
Kết quả độ tan của atorvastatin trong pha
dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt được
thể hiện trong Hình 1.
Từ kết quả thu được ở hình 1, labrafil (Labf),
capryol 90 (Cap) được dung làm pha dầu;
Cremophor RH40 (Crem RH), Cremophore EL
(Crem EL), Tween 20 (T 20) làm chất diện hoạt
(DH) và Transcutol HP (Trans HP), Propylen
glycol (PG), PEG 400 (PEG), Labrasol (Labs) làm
chất đồng diện hoạt (ĐDH) được lựa chọn để
khảo sát giản đồ pha.

Kết quả xây dựng công thức và phương
pháp bào chế SMEDDS atorvastatin
Kết quả khảo sát các giản đồ pha nền:
Các giản đồ pha được sàng lọc, lựa chọn từ
các nghiên cứu trên thế giới. Các công thức khi
pha loãng đạt yêu cầu được thể hiện qua Bảng 1.

Hình 1: Biểu đồ so sánh độ tan của atorvastatin trong các tá dượctạo SMEDDS

Chuyên Đề Dược

263


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Nghiên cứu Y học

Bảng 1: Kết quả khảo sát, sàng lọc các giản đồ pha nền từ các nghiên cứu trên thế giới(1-3,5-7)
Công thức

Tỷ lệ % (Pha dầu: chất DH: Đồng DH)

LCP 1
LCP 2
LCP 4
LCP 6
CTT 1
CTT 2
CTT 10
CTT 11
CTT 12
CRT 1
CRT 2
CRT 3
CRT 4
CRT 5
CRT 6
CRT 7

Labf:Crem RH:PG (20 : 40 : 60)
Labf:Crem RH:PG (20 : 53,3 : 26,7)
Labf:Crem RH:PG (25: 50 : 25)
Labf:Crem RH:PG (33,3 : 44,4 : 22,3)
Cap: Crem RH:Trans HP (10 : 32 : 58)
Cap: Crem RH:Trans HP (15 : 31 : 54)

Cap: Crem RH:Trans HP (10 : 36 : 54)
Cap: Crem RH:Trans HP (15 : 34 : 51)
Cap: Crem RH:Trans HP (20 : 32 : 48)
Cap: Crem RH:Trans HP (10 : 60 : 30)
Cap: Crem RH:Trans HP (20 : 40 : 40)
Cap: Crem RH:Trans HP (30 : 40 : 30)
Cap: Crem RH:Trans HP (20 : 20 : 60)
Cap: Crem RH:Trans HP (20 : 30 : 50)
Cap: Crem RH:Trans HP (20 : 50 : 30)
Cap: Crem RH:Trans HP (20 : 60 : 20)

Công
thức
CET 2
CET 7
CET 8
CET 4
CET 5
CRL 1
CRL 2
CRL 3
CTP 1
CTP 2
CTP 3
CCLT 1

(7)

(2)

(2,5)

Cap: Crem EL:Trans HP (25 : 25 : 50)
Cap: Crem EL:Trans HP (37,5 : 25 : 37,5)
Cap: Crem EL:Trans HP (50 : 37,5 : 12,5)
Cap: Crem EL:Trans HP (10 : 40 : 50)
Cap: Crem EL:Trans HP (20 : 40 : 40)
Cap: Crem EL:Labs (20 : 40 : 40)
Cap: Crem EL:Labs (20 : 45 : 35)
Cap: Crem EL:Labs (25 : 40 : 35)
Cap: Crem EL:PEG (25 : 37,5 : 37,5)
Cap: Crem EL:PEG (20 : 40 : 40)
Cap: Crem EL:PEG (15 : 42.5 : 42,5)
(*)
Cap: Crem EL:Labs-Trans HP
(17 : 19 : 29: 45)
(*)

Cap: Crem EL:Labs-Trans HP
(16 : 17 : 17: 50)

CCLT 2

Hệ tham khảo: LCP , CTT , CRT , CET , CRL ,
CTP(3), CCLT(5)
(1)

Tỷ lệ % (Pha dầu: chất DH: ĐDH)

(6)

(*)

Dùng làm hỗn hợp đồng diện hoạt

Từ các công thức chọn được ở trên, tiến hành
khảo sát khả năng tải dược chất với các tỉ lệ 5%,
7,5% và 10%. Kết quả được thể hiện trong Bảng
2.

Kết quả khảo sát khả năng tải dược chất trên
các hệ SMEDDS tiềm năng
Bảng 2: Kết quả khảo sát khả năng tải atorvastatin của các công thức vi tự nhũ nền
Công thức
LCP1, LCP2
LCP4, LCP6

5%
Tan - Trong
Tan – Không trong

CTT1, CTT2, CTT10, CTT11, CTT12, CCLT2,
CTP1, CTP2, CTP3

Tan - Trong

CET2, CET5

Tan - Trong

CET4, CET7, CET8
CRT1, CRT3, CCL1, CCL2, CCL3
CRT2, CRT4, CRT5
CRT6, CRT7

Tan - Trong
Không tan
Tan - Trong
Tan – Trong

CCLT 1

Tan - Trong

Với tỷ lệ 5%, các hệ đều tải được tuy nhiên
đến 7,5% và 10% chỉ có một số hệ. Ở tỷ lệ 10%
các hệ đều không bền về thời gian. Từ kết quả
trên, chọn tỷ lệ tải dược chất là 7,5% với các công
thức nhóm CTT(1, 2, 10, 11, 12), CTP (1, 2, 3),
CET (2, 5) và CRT (2, 4, 5) , CCLT2 để thực hiện
các khảo sát tiếp theo.

Phương pháp điều chế hệ SMEDDS chứa
atorvastatin

264

7,5%
Không tan
Không tan

10%
Không tan
Không tan
Tan – Trong –
Tan – Trong
Tạo gel sau 5 phút
Tan – Trong –
Tan – Trong
Tạo gel sau 10 phút
Không tan
Không tan
Không tan
Không tan
Tan – Trong
Không tan
Tan – đục
Không tan
Tan – Trong mờ ánh xanh - Tan – Trong mờ ánh xanh
Tủa gel sau 15 phút
- Tủa gel sau 5 phút

Phương pháp điều chế hệ SMEDDS chứa
atorvastatin được thể hiện trong Hình 2.

Kết quả khảo sát, đánh giá SMEDDS chứa
atorvastatin
Kết quả khảo sát độ bền vi nhũ tương hình
thành từ các công ở trong các môi trường
khác nhau

Kết quả cho thấy 2 công thức CRT2 và CRT5
tạo được hệ vi nhũ tương bền trong các môi

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016
trường pH 1,2; 4,5 và 6,8. Kết quả cụ thể được

Nghiên cứu Y học

thể hiện trong Bảng 3.

Hình 2: Sơ đồ điều chế SMEDDS chứa atorvastatin
Bảng 3: Kết quả đánh giá độ bền các công thức vi tự nhũ trong các môi trường pH (n=3)
CT
CRT2
CRT5

1 giờ
Trong
Trong

(*) AX: ánh xanh

pH 1,2
2 giờ
AX (*)
AX

4 giờ
AX
HĐ (**)

1 giờ
Trong
AX

pH 4,5
2 giờ
Trong
AX

(**) HĐ: hơi đục

Kết quả khảo sát độ bền trong các môi
trường pH, CRT2 và CRT5 đạt yêu cầu đề ra.

Khảo sát độ bền của các công thức vi tự nhũ
trong thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm
Kết quả khảo sát độ bền của các công thức vi
tự nhũ trong thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm
trình bày trong Bảng 4.
Kết quả từ bảng 3 và bảng 4 cho thấy các
công thức SMEDDS CRT2 và CRT5 đạt độ ổn
định cao trong các môi trường pH khác nhau
trong khi các vi nhũ tương từ CTT1, CTT2, CTP3
đạt độ ổn định cao trong các thử nghiệm sốc
nhiệt. Vì atorvastatin là 1 chất kém bền với môi
trường acid, điều này là quan trọng khi thuốc

được đưa vào cơ thể qua đường tiêu hóa thì phải
đi qua dạ dày với môi trường có pH rất thấp.
Trong khi các điều kiện bảo quản khắc nghiệt
đối với vi nhũ tương tạo thành lại không áp
dụng thực tế. Trong thực tế có thể bảo quản dưới
dạng SMEDDS hoặc S-SMEDDS, lúc này các
công thức CRT2 và CRT5 vẫn bền với các thử
nghiệm về nhiệt. Do đó CRT2 và CRT5 tỏ ra ưu
thế hơn các mẫu còn lại. Giữa 2 công thức này thì
CRT2 bền hơn CRT5 (mẫu CRT5 hơi đục trong
pH1,2 sau 4 giờ, trong khi mẫu CRT2 vẫn trong).

Chuyên Đề Dược

4 giờ
Trong
AX

1 giờ
Trong
Trong

2 giờ
Trong
Trong

pH 6,8
4 giờ
Trong
Trong

8 giờ
Trong
Trong

24 giờ
Trong
Trong

Như vậy CRT2 là công thức tốt nhất và được
chọn cho các thử nghiệm tiếp theo.
Bảng 4: Độ bền của các công thức vi tự nhũ trong các
thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm
Hệ vi nhũ tương tạo
thành
CT
Nóng - Đông Nóng - Đông - rã
Ly tâm
Ly tâm
lạnh rã đông
lạnh
đông
Không
CTT 1 Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
đạt
Không

CTT 2 Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
đạt
Không Không
CRT 2 Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
đạt
đạt
Không Không
CRT 4 Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
đạt
đạt
Không Không
CRT 5 Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
đạt
đạt
Không Không
CET 5 Đạt
Đạt

Đạt
Đạt
đạt
đạt
Không
CTP 3 Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
đạt
Hệ SMEDDS

Kết quả đo phân bố kích thước giọt
Kết quả đo kích thước giọt của công thức
CRT2 được thể hiện trong hình 3.Vi nhũ tương
tạo thành từ công thức CRT2 có kích thước hạt
phân bố trong khoảng 15 – 65 nm với tỉ lệ cao ở
khoảng 30 nm.

265


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Nghiên cứu Y học

FP244), lựa chọn tỷ lệ Syloid FP244:S-MEDDS
là 2,2:1 (theo khối lượng) và 194 mg bột tương
đương 10 mg atorvastatin. Bột tạo thành có chỉ

số Hausner là 1,4; Carr’s index là 28,5%. Các
chỉ số này cho thấy bột có tính trơn chảy
tương đối, có thể đóng nang cứng và cần cải
thiện thêm để dập viên nén.

Hình 3: Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt công
thức CRT 2

Kết quả định lượng atorvastatin trong
SMEDDS bằng phương pháp quang phổ UVVis
Thẩm định quy trình định lượng
atorvastatin trong SMEDDS bằng phương
pháp quang phổ UV-Vis tại bước sóng 249 nm
đạt tính đặc hiệu, độ đúng và độ chính xác.
Kết quả định lượng atorvastatin trong
SMEDDS cho thấy lượng atorvastatin trong
SMEDDS
đạt
yêu
cầu
thiết
kế
(Ctb: 7,48% ± 0,30 (n = 3) so với lý thuyết
Clý thuyết: 7,5%.

Hóa rắn SMEDDS chứa atorvastatin
Sau khi khảo sát với nhiều tá dược hút
khác nhau (tinh bột, avicel, lactose, Syloid

Sơ bộ nghiên cứu bào chế viên nang, viên

nén SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin
Bào chế viên nang
Thành phần công thức viên nang gồm 194
mg S-SMEDDS (tương đương 10 mg
atorvastatin), 5 mg natri starch glycolat và 1 mg
aerosil. Đóng nang bằng tay, khối lượng đóng
nang 200 mg. Nhìn chung cốm chảy tốt, quá
trình đóng nang dễ dàng, viên nang đạt yêu cầu
đề ra. Kết quả độ hòa tan của viên nang chứa SSMEDDS atorvastatin trong 3 môi trường pH
1,2; 4,5 và 6,8 được trình bày ở bảng 7 và hình 5.
Bào chế viên nén
Khảo sát khả năng dập viên nén chứa 10 mg
atorvastatin bằng phương pháp dập thẳng
Các công thức nghiên cứu được thể hiện
trong Bảng 5. Dập viên bằng máy tâm sai, bộ
chày cối 10 mm.

Bảng 5: Khảo sát các công thức bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin
Mẫu

1

2

3

4

S-SMEDDS
Avicel pH102

Crosscarmellose
Dicalci phosphat
PVP K30
Aerosil
Magie stearat
Tổng

194 mg
54 mg
2 mg
250 mg

194 mg
57 mg
56 mg
15 mg
3 mg
325 mg

194 mg
84 mg
84 mg
22 mg
4 mg
450 mg

194 mg
121 mg
100 mg
50 mg

25 mg
5 mg
5 mg
500 mg

Kết quả

Viên chưa đạt độ Hỗn hợp bột không Viên không đạt độ cứng
Viên đạt độ cứng
cứng (30 N),
trơn chảy tốt. Viên (25 N) dù đã tăng lực (50 N ± 5), độ rã (7 phút
không đạt độ rã
mềm, vỡ khi bóp
nén, có thể bẻ viên dễ trong nước cất và 3 phút
(>30 phút)
nhẹ.
dàng.
trong pH 1,2).

Công thức 4 đã thể hiện được sự cải tiến rõ
rệt về các chỉ tiêu cơ bản của viên nén tạo thành.
Công thức này được lựa chọn để đánh giá độ lặp
lại

266

Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại và đánh giá
sơ bộ viên nén SMEDDS chứa atorvastatin
Bột hoàn tất dùng để dập viên được bào chế
theo sơ đồ dưới đây.

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Nghiên cứu Y học

Công thức viên nén trên có tính lặp lại. Tuy
nhiên, độ mài mòn chưa đạt, điều này có thể cải
thiện ở các nghiên cứu cải tiến về sau.
So sánh sơ bộ viên đối chiếu (Lipitor®) và viên thử
nghiệm, kết quả thể hiện ở Bảng 6.
Bảng 6: Kết quả so sánh sơ bộ viên đối chiếu và viên
thử nghiệm
Tính chất
Viên đối chiếu Viên thử nghiệm
Khối lượng trung bình
100 mg
500 mg
(N = 10)
Độ cứng trung bình
60 N
50 N
(N = 3)
Độ rã trong nước cất
6 phút
7 phút
(N = 3)
Độ rã trong pH 1,2

5 phút
3 phút
(N = 3)
Độ mài mòn (N = 10)
0,2%
2,5%

Hình 4: Sơ đồ bào chế hỗn hợp bột hoàn tất.
Bột hoàn tất có chỉ số Hausner là 1,12; Carr’s
index là 11,1%, đủ điều kiện để tiến hành dập
thẳng. Tiến hành dập thẳng với máy dập viên
tâm sai, bộ cối chày 10 mm.
Kết quả đánh giá sơ bộ tính chất viên:
- Độ cứng (n = 10): 50 N ± 10.

So sánh khả năng GPHC của S-SMEDDS, viên thử
nghiệm và viên đối chiếu

- Độ rã (n = 6): dưới 7 phút trong nước cất và
3 phút trong pH 1,2.

Kết quả độ GPHC trong 3 môi trường của
viên nang, viên nén thử nghiệm và viên đối
chiếu thể hiện ở Bảng 7.

- Độ mài mòn (n = 20): 2,5%.

Bảng 7: Kết quả khảo sát độ GPHC (%) của các chế phẩm (n = 3)
Thời gian
(phút)

Viên nang (S-SMEDDS)

Viên thử nghiệm

Viên đối chiếu

pH 1,2

pH 4,5

pH 6,8

pH 1,2

pH 4,5

pH 6,8

pH 1,2

pH 4,5

pH 6,8

0

0

0

0

0,0

0,0

0

0,0

0,0

0

5

76,6

80,2

82,2

41,4

45,6

51,3

18,0

22,5

36,2

10

89,9

94,4

96,8

47,3

59,3

86

25,5

34,6

69,5

15

92,3

98,3

98,7

50,2

64,3

91,2

30,2

40,0

81,1

30

95,2

99

99,5

54,7

72,8

95,1

37,6

53,4

84

45

97,5

99,5

99,8

56,9

75,5

97,3

39,4

60,3

85,6

60

99,0

99,9

99,9

59,1

76,7

99,1

44,1

66,7

86,7

pH 4,5
pH 1,2
pH 6,8

Hình 5: So sánh độ giải phóng hoạt chất của các chế phẩm ở pH 1,2; 4,5 và 6,8

Chuyên Đề Dược

267


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016

Kết quả khảo sát độ GPHC cho thấy có sự
khác biệt về khả năng GPHC của các chế phẩm
theo thời gian. Nhìn chung độ GPHC tăng khi
pH môi trường tăng, thể hiện cả ở tốc độ và mức
độ phóng thích có thể là do độ tan của hoạt chất
tăng dần theo pH. S-SMEDDS có tốc độ và mức
độ GPHC cao nhất. Trên thực tế S-SMEDDS
phóng thích hoạt chất ngay khi nang chứa vừa rã
(nang rã sau 1 – 2 phút). Tốc độ và mức độ
GPHC ít phụ thuộc vào pH. So sánh giữa viên
thử nghiệm và S-SMEDDS, độ GPHC giảm. Điều
này là do dạng viên nén thường có độ GPHC
thấp hơn dạng bột và viên cần có thời gian để rã.
Viên thử nghiệm và viên đối chiếu có tốc độ và
mức độ GPHC phụ thuộc nhiều vào pH. Độ
GPHC tăng mạnh khi tăng pH, nhưng độ GPHC
của viên thử nghiệm luôn cao hơn viên đối
chiếu. Ở thời điểm 5 phút, viên thử nghiệm có
độ GPHC không thay đổi nhiều khi tăng pH.
Điều này có thể là do độ rã của viên giảm trong
khi mức độ GPHC lại tăng. Ở viên đối chiếu
không có hiện tượng này. Từ thời điểm 10 phút
trở đi, tốc độ GPHC ở viên thử nghiệm và viên
đối chiếu tăng mạnh khi tăng pH (lúc này các
viên đều đã rã hết) và độ GPHC vủa viên thử
nghiệm vẫn luôn lớn hơn viên đối chiếu. pH
càng thấp, sự khác biệt về độ GPHC của các chế
phẩm càng đáng kể, từ thời điểm 10 phút đến 30
phút ở pH 1,2, sự khác biệt là rất lớn. Cả ba chế
phẩm đều không phải dạng bào chế phóng thích

hoạt chất ở ruột do đó sự khác biệt về tốc độ và
mức độ GPHC ở pH 1,2 ảnh hưởng rất nhiều
đến SKD của thuốc.

BÀN LUẬN
Vấn đề bào chế SMEDDS chứa atorvastatin
Việc cải thiện độ tan và sinh khả dụng bằng
kỹ thuật tạo SMEDDS đã được nghiên cứu nhiều
gần đây ở các nước tiên tiến trên thế giới nhờ
những ưu điểm của nó so với các kỹ thuật khác
như tạo hệ phân tán rắn, tạo phức bao với βcyclodextrin. Kết quả nghiên cứu cho thấy các
SMEDDS nền có độ lặp lại cao.

268

Vấn đề cần quan tâm là khả năng tải dược
chất. Kết quả nghiên cứu cho thấy khả năng tải
dược chất của
hệ là 7,5% và có thể lên đến 10%. Với tỷ lệ
7,5%, hệ cho kích thước giọt 15 – 65 nm (tỉ lệ cao
ở khoảng 30 nm) cho thấy kết quả tốt hơn nhiều
so với nghiên cứu của Hai Rong Shen và cộng
sự(1) chỉ tải 5% và kích thước giọt trung bình của
các công thức nghiên cứu từ 72 nm – 106 nm).
Hệ SMEDDS cho thấy công thức ổn định qui
trình lặp lại, có thể ứng dụng cho qui mô lớn và
có thể ứng dụng sản phẩm này vào các dạng bào
chế viên nang mềm, viên nang cứng và viên nén
tạo các sản phẩm có sinh khả dụng cao.

Vấn đề ứng dụng bào chế viên nang cứng
và viên nén.
Đối với viên nang cứng, bột chứa S-SMEDDS
atorvastatin 10 mg thỏa mãn tính chất bột đóng
nang. Khối lượng bột đóng nang nhỏ (khoảng
200 mg) do đó thuận tiện cho việc phát triển viên
nang cứng sau này với các kích thước nang phù
hợp. Độ GPHC của viên nang cứng rất cao, sau
15 phút trên 90% dược chất phóng thích trong cả
ba môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 cho thấy nhiều
triển vọng tạo sản phẩm có sinh khả dụng cao.
Đối với viên nén chứa S-SMEDDS
atorvastatin 10 mg, vấn đề dập viên gặp nhều
khó khăn, cần khối lượng viên lớn lên đến 500
mg (lớn hơn so với viên đối chiếu khoảng 100
mg). Tuy vậy độ GPHC của viên nhanh hơn viên
đối chiếu nhưng thấp hơn so với viên nang do
viên cần thời gian để rã. Vấn đề khối lượng viên
có thể khắc phục giảm khối lượng bằng cách
tăng tỷ lệ tải dược chất, sử dụng tá dược thấm
hút mạnh khác.

KẾT LUẬN
Sau quá trình nghiên cứu, đề tài đã xây
dựng được quy trình điều chế và thiết kế được
công thức SMEDDS chứa atorvastatin bền, ổn
định và sơ bộ xây dựng được công thức và qui
trình bào chế viên nang, viên nén chứa
SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin có độ
GPHC cao hơn viên đối chiếu.

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.
5.

Hai RS, Ming KZ (2006), “Preparation and evaluation of selfmicroemulsifying drug delivery systems (SMEDDS)
containing atorvastatin”, Journal of Pharmacy and Pharmacology,
58, pp. 1187.
Hanaa M, Saleh AS, Shaimaa E (2013), “Design and
optimization of self-nanoemulsifying drug delivery systems of
simvastatin aiming dissolution enhancement, African Journal of
Pharmacy and Pharmacology, 7 (22), pp.1488 – 1489.
Hira C, Bapi G, Sanmoy K, Easha B, Goutam D, Rajib B,
Mahitosh M, Tapan KP (2013), “Improvement of cellular
uptake, in vitro antitumor activity and sustained release
profile with increased bioavailability from a nanoemulsion
platform”, International Journal of Pharmaceutics, 460, pp. 131–
143.
Japanese Pharmacopoeia Convention, Inc (2011), The Japanese
Pharmacopoeia, Sixteenth Edition, CD – ROM.

Lin Z, Weiwei Z, Chunfen Y, Hongxia G, Aihua Y, Jianbo J,
Yan G, Min S, Guangxi Z (2012), “A novel folate-modified
self-micron emulsifying drug delivery system of curcumin for

Chuyên Đề Dược

6.

7.

Nghiên cứu Y học

colon targeting”, International Journal of Nanomedicine, 7, pp.
151 – 162.
Namfa S, Wichan K, Prapaporn B, Narubodee P, Ruedeekorn
W (2013), “Liquid and solid self-microemulsifying drug
delivery systems for improving the oral bioavailability of
andrographolide from a crude extract of Andrographis
paniculata”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 50, pp.
463.
Yogeshwar GB, Vandana BP (2009) “SMEDDS of Glyburide:
Formulation, In Vitro Evaluation, and Stability Studies”,
AAPS PharmSciTech, 10 (2), pp. 482 – 487.

Ngày nhận bài báo:
Ngày phản biện nhận xét bài báo:
Ngày bài báo được đăng:

30/10/2015
20/11/2015

20/02/2016

269