Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa Pantoprazol

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA PANTOPRAZOL
Nguyễn Mạnh Huy*, Nguyễn Thị Thanh Tú*, Tạ Quang Vượng*, Nguyễn Thiện Hải*

TÓMTẮT
Mục tiêu: Pantoprazol (PTP) là một thuốc ức chế bơm proton được sử dụng phổ biến trong điều trị bệnh
viêm loét dạ dày, tá tràng. Do thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học và không bền trong môi
trường acid nên sinh khả dụng đường uống thấp. Trong số các phương pháp cải thiện tính tan và sinh khả dụng,
hệ vi tự nhũ (Self Emulsifying Drug Delivery System - SMEDDS) với nhiều ưu điểm nổi trội được chọn để
nghiên cứu với mục tiêu điều chế công thức SMEDDS chứa PTP bền, ổn định, khả năng hòa tan cao và có triển
vọng ứng dụng vào thực tiễn.
Phương pháp nghiên cứu: Khảo sát độ tan của PTP trong các tá dược có khả năng tạo hệ vi tự nhũ. Xây
dựng giản đồ pha từ các tá dược tiềm năng chọn lựa bằng phương pháp pha loãng với nước và đánh giá cảm quan
vi nhũ tương tạo thành. Khảo sát khả năng tải PTP của các SMEDDS (P-SMEDDS) với tỷ lệ tải 5 - 10% (kl/kl)
và đánh giá các tính chất cơ lý hóa về cảm quan, độ bền, thế zeta, kích thước giọt và khả năng giải phóng hoạt chất
(GPHC) trong 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8. Chọn công thức có khả năng tải phù hợp và bền nhất,
điều chế lặp lại. Hóa rắn P-SMEDDS bằng tá dược thấm hút (SP-SMEDDS), đánh giá tính chất cơ lý hóa và khả
năng GPHC của SP-SMEDDS này so với viên đối chiếu trong 3 môi trường pH. Hàm lượng PTP trong các thử
nghiệm được định lượng bằng quang phổ UV-Vis ở bước sóng 290 nm.
Kết quả: Xây dựng được công thức và qui trình điều chế P-SMEDDS qui mô 200 g đạt các chỉ tiêu đánh giá
gồm Capryol 90 – Labrasol : Cremophor RH40 (1 : 1 và 1 : 2) – Transcutol HP tương ứng 2 công thức lần lượt
với tỉ lệ các pha là 20 : 30 : 50 (CT 506) và 20 : 45 : 35 (CT 609). CT 506 và CT 609 cùng tải được 8% PTP, đạt
được các yêu cầu về tính chất lý hóa (kích thước giọt trung bình lần lượt là 21,57 và 38,61 nm, thế zeta tương
ứng là - 29,8 và - 35,4 mV) và đạt độ bền PTP trong 3 môi trường pH khảo sát. Bên cạnh đó, P-SMEDDS cho
khả năng GPHC nhanh hơn so với nguyên liệu PTP chứng tỏ có sự cải thiện độ tan. Florite R được dùng để hóa
rắn cả 2 công thức này (SP-SMEDDS) với tỉ lệ tương ứng là (1 : 2,5) cho kết quả GPHC và độ bền PTP tương
tự P-SMEDDS. So với viên đối chiếu, SP-SMEDDS cho khả năng GPHC nhanh hơn trong 2 môi trường pH
1,2; pH,4,5 và tương đương pH 6,8. Quy trình định lượng PTP bằng quang phổ UV-Vis tại bước sóng 290 nm

đạt yêu cầu qui trình phân tích.
Kết luận: P-SMEDDS đã được xây dựng và bào chế thành công ở qui mô 200 g. Hệ đạt các chỉ tiêu cơ lý
hóa theo yêu cầu SMEDDS, có độ hòa tan cao. Đây có thể là một giải pháp tiềm năng giúp cải thiện độ tan, độ bền
và đồng thời nâng cao sinh khả dụng đường uống cho PTP.
Từ khóa: Hệ vi tự nhũ (SMEDDS), Pantoprazol, độ hòa tan cao, sinh khả dụng

ABSTRACT
FORMULATION OF SELF-MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM
CONTAINING PANTOPRAZOLE
Nguyen Manh Huy, Nguyen Thi Thanh Tu, Ta Quang Vuong, Nguyen Thien Hai
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 618 – 629
Objectives: Pantoprazole (PTP) is a proton pump inhibitor drug which is commonly used in treatment of
stomach or doudenum ulcers and inflammation. However, it has low oral bioavailability due to the low water
*

Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải

618

ĐT: 0905352679

Email:

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

solubility (being a BCS class II agent) and the degradation in acid environment of gastric. Amongst methods used
for improving the solubility and bioavalability, self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) were
chosen for this study. The aim of the study is to formulate a SMEDDS containing PTP (P-SMEDDS) which is
durable, stable and high dissolution and can can be applied in practice.
Methods: Solubility of PTP in several excipients were investigated. Phase diagrams were
constructed by water dilution method. The SMEDDS that formed clear microemulsions were loaded 5
– 10% PTP (P-SMEDDS) and evaluated the appearance, stability, zeta potential, droplet size and dissolution in
3 different pH buffer media (pH 1.2, pH 4.5 and pH 6.8). The most stable P-SMEDDS having high drug loading
was reprepared. P-SMEDDS was solidified by absorbent (SP-SMEDDS) and evaluated the physico-chemical
properties. The dissolution of the SP-SMEDDS in the 3 different pH media were evaluated and compared with the
reference product. UV method at 290 nm was used for determination of PTP in the experiments.
Results: Two P-SMEDDS formulas (CT506 and CT 609) were successfully prepared in scale of 200 g. The
former is composed of Capryol 90 - Labrasol: Cremophor RH40 (1 : 1) - Transcutol HP in ratio of 20 : 30 : 50,
respectively and the later is Capryol 90 - Labrasol: Cremophor RH40 (1 : 2) - Transcutol HP in ratio of 20 : 45 :
35. Both formulas were loaded 8% PTP and met the SMEDDS physico-chemical properties with average droplet
sizes of 21.57 and 38.61 nm, gausian distribution and zeta potentials of – 29.8 and – 35.4 mV, respectively. PSMEDDS showed the improvement solubility and stability of PTP in 3 different pH media. The Florite R showed
good absorption and was used to solidify P-SMEDDS with the ratio of 1 : 2.5 (SP-SMEDDS). The SP-SMEDDS
showed the dissolution and stability of PTP the same as P-SMEDDS in 3 different pH media. The dissolution
profiles of SP-SMEDDS were higher than that of the refenrence product in pH 1.2; pH 4.5 media and equal in pH
6.8 medium. The UV method at 290 nm for determination of PTP in the experiments met the requirements of an
analytical procedure.
Conclusion: The P-SMEDDS was successfully formulated on a 200 g scale, met the SMEDDS physicochemical properties, has high dissolution. This can be a potential remedy for improvement of solubility, stability
and oral bioavailability of PTP.
Key words: SMEDDS, pantoprazole, high dissolution, bioavalability.
(Micronization technique), hệ tự vi nhũ (SelfĐẶTVẤNĐỀ
Microemulsifying Drug Delivery System Pantoprazol (PTP) là một thuốc ức chế bơm
SMEDDS) cho thấy có nhiều ưu điểm như thành
proton, được sử dụng phổ biến trong điều trị
phần đơn giản, dễ bào chế, nâng cỡ lô, áp dụng

bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng và các chứng
được cho cả dược chất thuộc nhóm II, nhóm IV
tăng tiết acid do hiệu quả điều trị tốt. Tuy nhiên,
theo BCS và có thể sử dụng cả dạng SMEDDS
do PTP thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại
lỏng (đóng nang mềm, nang cứng) hoặc dạng
sinh dược học (Biopharmaceutical Classification
SMEDDS rắn (hóa rắn để đóng nang cứng hay
Sysytem – BCS) và không bền trong môi trường
dập viên). Đây cũng là xu hướng của thế giới
acid nên khả năng giải phóng hoạt chất (GPHC)
hiện nay trong việc nghiên cứu cải thiện độ tan
chất ít ổn định, sinh khả dụng không cao. Việc
các dược chất của hai nhóm này. Bên cạnh đó,
nghiên cứu cải thiện độ tan, cải thiện sinh khả
thuốc trong hệ SMEDDS được bao bởi các hạt
dụng, độ bền của PTP được các nhà bào chế
dầu có kích thước rất nhỏ, nhờ đó có thể bảo vệ
quan tâm hiện nay. Trong số các kỹ thuật cải
dược chất, giảm ảnh hưởng của một số enzym,
thiện độ tan như tạo hệ phân tán nano, hệ phân
môi trường pH trong đường tiêu hóa lên sự
tán rắn, hệ tự nhũ, tạo phức bao với cyclodextrin
phân hủy thuốc. Nghiên cứu này được thực hiện
và dẫn chất, kỹ thuật vi tinh thể hóa
nhằm mục tiêu điều chế được một công thức

Chuyên Đề Dược

619

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

SMEDDS chứa PTP bền, ổn định, có khả năng
hòa tan cao để khắc phục các nhược điểm trên
và có triển vọng ứng dụng vào thực tiễn.

trong 10 phút, lọc qua màng lọc 0,45 µm, pha

ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU

Xác định nồng độ PTP bằng phương pháp đo độ

Nguyên vật liệu - trang thiết bị

hấp thu ở bước sóng 290 nm. Từ kết quả thu

Nguyên vật liệu
Pantoprazol (Ấn độ), capryol 90, lauroglycol
90, transcutol HP, labrasol, labrafac WL1349,
labrafac PG, labrafil M1944CS, labrafil 2125CS,
maisine 35-1, plurol oleic CC497, syloid FP 244,
peceol (Gattefosse - Pháp), cremophor RH40
(BASF - Đức), tween 20, tween 80 (Singapore),
florite R (Nhật). Các tá dược trên cùng dung môi,
hóa chất cần thiết khác cho thí nghiệm đạt tiêu
chuẩn dược dụng hay phân tích.

được, độ tan của PTP trong các tá dược được xác

Trang thiết bị
Bể đun cách thủy có bộ phận lắc (Grant Anh), bể siêu âm (Elma T840 - Đức), máy đo
nano (Zetasizer Nano ZSP - Anh), máy ly tâm
(EPPENDORF MINISPIN - Đức), máy quang
phổ UV-Vis (Axiom SP 8001 - Đức), máy thử độ
hòa tan (ERWEKA - Đức), Vortex (LABNET
VX100 - Mỹ), tủ đông (Toshiba - Nhật Bản), tủ
lạnh (Panasonic - Nhật Bản), tủ ủ ấm (Memmert
- Đức), Máy chụp SEM (JSM 7401F, Nhật Bản).

tiềm năng được dùng để thiết lập công thức (CT)

Phương pháp nghiên cứu

đánh giá cảm quan (Bảng 1)(3). Chọn các hệ tá

Xây dựng công thức và quy trình điều chế
SMEDDS chứa PTP (P-SMEDDS)
Khảo sát độ tan của PTP trong một số tá
dược tiềm năng

dược tạo hỗn hợp trong suốt hoặc trong mờ

Độ tan của PTP trong các pha dầu, chất diện
hoạt và chất đồng diện hoạt có khả năng tạo hệ
vi tự nhũ được khảo sát bằng phương pháp quá
bão hòa.

Lấy một lượng thừa PTP cho vào eppendorf

Dịch thu được đem ly tâm 10.000 vòng/ phút
loãng bằng methanol đến nồng độ thích hợp.

định; từ đó chọn lựa các tá dược có tiềm năng để
điều chế hệ SMEDDS(10).

Xây dựng giản đồ pha
Giản đồ pha được thiết lập để xác định các
vùng có khả năng điều chế SMEDDS nền. Giản
đồ pha được xây dựng theo phương pháp pha
loãng. Dựa trên độ tan của PTP trong pha dầu,
chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt, các tá dược
SMEDDS nền, tỉ lệ pha dầu dao động từ 15%
đến 30%, chất diện hoạt từ 30% đến 50%, chất
đồng diện hoạt từ 35% đến 55%.
Cân từng thành phần pha dầu, chất diện
hoạt, chất đồng diện hoạt theo mỗi CT cho vào
eppendorf 2 ml. Vortex hỗn hợp đến khi đạt sự
đồng nhất và để yên tại nhiệt độ phòng trong 24
giờ. Sau đó, pha loãng hệ 100 lần với nước cất và

trong vùng hình thành vi nhũ tương trên giản
đồ pha; Các hệ này được khảo sát khả năng tải
PTP trong thử nghiệm tiếp theo.
Bảng 1: Phân loại khả năng tự nhũ của hệ
SMEDDS(3)
Nhó
m

I

loại 2 ml có chứa sẵn 1 ml từng loại tá dược. Hỗn

II

hợp thu được đem vortex trong 1 phút, siêu âm

III

trong 10 phút, để yên tại nhiệt độ phòng trong
vòng 24 giờ để đạt độ ổn định trước khi tiến
hành các thử nghiệm tiếp theo.

620

IV
V

Tính chất nhũ tương hình thành*
(*) Hệ SMEDDS nếu đạt mức I hoặc II.
Hình thành nhũ tương nhanh trong vòng 1 phút, nhũ
tương trong suốt hoặc ánh xanh
Hình thành nhũ tương nhanh trong vòng 2 phút, nhũ
tương trong suốt hoặc ánh xanh
Hình thành nhũ tương chậm trong vòng 3 phút và tạo
thành một chất lỏng trắng sữa
Hình thành nhũ tương chậm hơn 3 phút và xuất hiện
vài giọt dầu
Khó hình thành nhũ tương, xuất hiện giọt dầu

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Khảo sát khả năng tải của hệ SMEDDS nền
đã được thiết lập
Đối với mỗi hệ tá dược được chọn, các
SMEDDS tiềm năng được khảo sát tỷ lệ tải PTP
với 3 mức lần lượt là 5%, 8% và 10% (kl/kl).
Cân chính xác 1g hỗn hợp từng CT tá dược
của SMEDDS nền cho vào eppendorf 2 ml rồi
voxtex đến khi đồng nhất. Cân chính xác lượng
PTP theo tỉ lệ được chọn cho tiếp vào, voxtex
trong 1 phút và siêu âm trong 20 phút, ly tâm tốc
độ 10.000 vòng/ phút trong 10 phút. Các CT kết
tủa bị loại bỏ. Hỗn hợp các CT đạt yêu cầu được
để tại nhiệt độ phòng trong 24 giờ, sau đó pha
loãng 100 lần bằng nước cất và quan sát các CT
sau 2, 4, 8 giờ và đánh giá cảm quan để xác định
các CT đạt yêu cầu. Tỷ lệ tải phù hợp được chọn
cho các thử nghiệm tiếp theo.

Phương pháp điều chế SMEDDS chứa PTP (PSMEDDS)
Công thức hệ vi tự nhũ với tỷ lệ tải PTP thích
hợp được chuẩn bị như sau: Cân chính xác 1 g
hệ tá dược theo tỷ lệ có sẵn cho vào eppendorf 2
ml. Cân chính xác 80 mg PTP cho vào hệ, vortex
đến đồng nhất, siêu âm rồi để yên tại nhiệt độ
phòng trong 24 giờ, sau đó ly tâm với tốc độ

10.000 vòng/phút trong 10 phút để kiểm tra xem
PTP có bị tủa lại hay không. Các P-SMEDDS sau
khi chuẩn bị xong để yên trong 48 giờ trước khi
tiến hành các đánh giá tiếp theo.

Khảo sát đánh giá tính chất của P-SMEDDS
Xác định độ bền nhiệt động của P-SMEDDS

Nghiên cứu Y học

Chu kỳ đông - rã đông : với 6 chu kỳ, thời
gian mỗi chu kỳ là 12 giờ (6 giờ để đông và 6 giờ
rã đông). Hệ đạt yêu cầu khi không xảy ra sự kết
tủa, kết bông hay tách lớp.
Chu kỳ nóng - lạnh : với 6 chu kỳ, thời gian
mỗi chu kỳ là 12 giờ (6 giờ để tại nhiệt độ 4oC và
6 giờ để tại nhiệt độ phòng). Hệ đạt yêu cầu khi
không xảy ra sự kết tủa, kết bông hay tách lớp.
Bảo quản trong các điều kiện khác nhau: bảo
quản các hệ vi nhũ tương ở 4 oC, nhiệt độ phòng
trong 10 ngày. Hệ đạt yêu cầu khi không xảy ra
sự kết tủa, kết bông hay hiện tượng tách lớp.
Xác định ảnh hưởng pH lên độ bền vững P-SMEDDS
Thời gian hệ đạt độ bền: Pha loãng các
P-SMEDDS 100 lần trong các môi trường pH
1,2 ; 4,5 và 6,8 và để yên trong vòng 24 giờ
tại nhiệt độ phòng, ghi nhận thời gian mà
PTP bị tủa lại, hệ bị đục hoặc thay đổi màu
sắc theo thời gian. Lựa chọn CT đạt yêu cầu
cho thử nghiệm tiếp theo.

Khảo sát hàm lượng PTP theo thời gian sau
khi pha loãng P-SMEDDS trong các pH khác
nhau: Các CT sau khi pha loãng trong các hệ
đệm có pH khác nhau lần lượt được rút mẫu
đem đi định lượng bằng phương pháp UV-Vis
để xác định hàm lượng PTP trong vi nhũ tương
sau các khoảng thời gian 5, 15, 30, 45, 60, 75, 90,
105 và 120 phút. Kết quả được coi là đạt nếu sau
120 phút hàm lượng PTP trong các vi nhũ tương
đạt từ 80% trở lên(7).
Đo phân bố kích thước hạt vi nhũ tương tạo thành
và thế zeta
Các mẫu P-SMEDDS đạt yêu cầu độ bền

Pha loãng các P-SMEDDS 100 lần với nước
cất, tiến hành các thử nghiệm sau:

nhiệt động, độ bền trong các môi trường pH

Ly tâm: Vi nhũ tương hình thành từ pha

được đo phân bố kích thước hạt và thế zeta. Các

loãng 100 lần trong nước cất các P-SMEDDS

mẫu được pha loãng với nước cất rồi đem đo

được đem đi ly tâm với tốc độ 10.000 vòng/phút

phân bố kích thước hạt và thế zeta trên thiết bị

trong thời gian 10 phút. Hệ đạt yêu cầu khi

Zetasizer Nano ZSP. Chọn lựa hệ có kích thước,

không xảy ra sự kết tủa, kết bông hay hiện tượng

phân bố kích thước hạt và thế zeta đạt yêu cầu

tách lớp.

SMEDDS.

Chuyên Đề Dược

621


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng
PTP trong hệ vi tự nhũ bằng phương pháp
quang phổ UV-Vis
Khảo sát đỉnh hấp thu cực đại, tính đặc hiệu,
tính tuyến tính, độ đúng, độ chính xác.
Nghiên cứu hóa rắn hệ SMEDDS chứa PTP
(SP-SMEDDS)

nhiệt độ 37 ± 0,5 oC(8). Lấy 5 ml mẫu tại các thời
điểm 5, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 và 120 phút có
bù dịch môi trường tương ứng. Mẫu được lọc
qua lọc 0,45µm rồi định lượng bằng quang phổ
UV-Vis tại bước sóng 290 nm, pha loãng nếu cần.
Mỗi thí nghiệm được lặp lại 3 lần.

KẾTQUẢ

Khảo sát lựa chọn chất mang rắn hấp phụ PSMEDDS

Xây dựng công thức và quy trình điều chế
SMEDDS chứa pantoprazol

Khảo sát khả năng hấp phụ tối đa PSMEDDS của 2 giá mang rắn lựa chọn là Florite
R và Syloid 244 FP(6). Cân 0,2 g mỗi loại giá mang
cho vào cối sứ, thêm từ từ P-SMEDDS vào trộn
đều cho đến khi thấy hỗn hợp ẩm không còn khả
năng hấp phụ thêm P-SMEDDS nữa. Tính khối
lượng P-SMEDDS thêm vào. Chọn giá mang rắn
có khả năng hấp phụ P-SMEDDS cao nhất.

Khảo sát độ tan của pantoprazol (PTP)
trong một số tá dược tiềm năng
Kết quả khảo sát độ tan của PTP trong các tá
dược khảo sát được trình bày trong hình 1 cho
thấy với pha dầu, độ tan của PTP giảm dần theo
thứ tự Capryol 90 > Peceol > Maisine CC >
Labrafac lipophile WL1349 > Plurol oleique CC
497 > Labrafac lipophile PG. Capryol 90 và

Peceol được lựa chọn để xây dựng giản đồ pha.
Với nhóm chất diện hoạt và đồng diện hoạt, độ
tan của PTP giảm dần theo thứ tự: Transcutol
HP > Lauroglycol 90 > Labrasol > Tween 80 >
Labrafil M2125 CS > Cremophor RH 40 > Tween
20 > Labrafil M 1994CS. Transcutol HP được lựa
chọn làm chất đồng diện hoạt, các chất diện hoạt
được lựa chọn cho các khảo sát là Lauroglycol 90
và Labrasol. Cremophor RH40 mặc dù có khả
năng hòa tan PTP thấp nhưng để tăng khả năng
diện hoạt nên được lựa chọn phối hợp cùng các
chất diện hoạt khác để khảo sát các CT(4,5).

Xác định tỷ lệ chất mang rắn
Cân 0,2 g giá mang rắn được chọn cho vào
cối sứ, thêm từ từ P-SMEDDS vào trộn đều cho
đến khi thấy hỗn hợp vẫn còn khô tơi. Tính tỉ lệ
P-SMEDDS thêm vào.
Khảo sát tính chất hệ SP-SMEDDS
Các đặc điểm hình thái bên ngoài của bột
PTP, giá mang rắn chọn và SP-SMEDDS được
khảo sát qua sử dụng kính hiển vi điện tử quét
(SEM). Hình ảnh được chụp tại nhiều vị trí với
các độ phóng đại 300, 1000 và 5000 lần(9).
Xác định các chỉ số Hausner và Carr’s Index của
SP-SMEDDS tạo thành(2).
Khảo sát độ hòa tan của SP-SMEDDS trong
ba môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 bằng
cách đóng thủ công SP-SMEDDS vào nang cứng
số 0. Kết quả độ hòa tan của viên nang chứa SPSMEDDS được so sánh với viên nang chứa

nguyên liệu PTP, viên nang chứa P-SMEDDS
được đóng thủ công với cùng hàm lượng 40 mg
và viên đối chiếu (viên nang PTP STADA 40
mg). Thử nghiệm đo độ hòa tan sử dụng thiết bị
giỏ quay với tốc độ 100 vòng/phút. Môi trường
hòa tan 900 ml đệm pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 ở

622

Xây dựng giản đồ pha
Kết quả xây dựng giản đồ pha được trình
bày trong bảng 2 và hình 2 cho thấy CT5 và CT6
tạo được vi nhũ tương đạt yêu cầu. Với CT5, hệ
tạo được vi nhũ tương ở vùng mà pha dầu
chiếm tỉ lệ nhỏ hơn hoặc bằng 20% với bất kỳ tỉ
lệ chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt. Hệ
không tạo được vi nhũ tương ở các CT có tỉ lệ
dầu lớn hơn 20%. CT6, hệ tạo được vi nhũ tương
ở mọi tỉ lệ trong vùng khảo sát. Các CT trong
suốt và trong mờ sẽ được nghiên cứu khả năng
tải hoạt chất của hệ trong thử nghiệm tiếp theo.

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

Hình 1: Kết quả độ tan của pantoprazol trong các tá dược khảo sát

Bảng 2: Kết quả cảm quan các hệ nền SMEDDS được chọn để khảo sát
CT

Pha dầu

Chất diện hoạt

Chất đồng diện hoạt

CT1
CT2
CT3
CT4
CT5
CT6
CT7
CT8
CT9
CT10
CT11
CT12

Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Peceol
Peceol

Peceol
Peceol
Peceol
Peceol

Lauroglycol 90
Lauroglycol 90 : Cremophor RH40 (1:1)
Lauroglycol 90 : Cremophor RH40 (1:2)
Labrasol
Labrasol : Cremophor RH40 (1:1)
Labrasol : Cremophor RH40 (1:2)
Lauroglycol 90
Lauroglycol 90 : Cremophor RH40 (1:1)
Lauroglycol 90 : Cremophor RH40 (1:2)
Labrasol
Labrasol : Cremophor RH40 (1:1)
Labrasol : Cremophor RH40 (1:2)

Transcutol HP
Transcutol HP
Transcutol HP
Transcutol HP
Transcutol HP
Transcutol HP
Transcutol HP
Transcutol HP
Transcutol HP
Transcutol HP
Transcutol HP
Transcutol HP

Điểm đánh giá cảm
quan
IV, V
III, IV, V
III, IV, V
III, IV
I, II, III
I, II
IV, V
III, IV,V
III, IV,V
IV,V
III, IV,V
III, IV,V

Đục
Trong
Hình 2: Giản đồ pha tạo thành từ CT5 và CT6 pha loãng 100 lần trong nước cất
CT6 (605, 608, 615 và 620)). Tỷ lệ 8% được chọn
Khảo sát khả năng tải hoạt chất
khảo sát tiếp do căn cứ trên sự thuận tiện cho sự
Kết quả thể hiện trong bảng 3 cho thấy các
phân liều dùng chế phẩm sau này và phòng
hệ đều tải tốt PTP ở tỷ lệ 5 và 8%. Với tỷ lệ 10%,
ngừa sự kết tủa trở lại do tỷ lệ tải cao(1).
chỉ có 6 CT đạt (2 cho CT5 (505, 509) và 4 cho

Chuyên Đề Dược

623


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

Bảng 3: Kết quả đánh giá khả năng tải PTP trong các hệ SMEDDS khảo sát từ CT5 và CT6
CT
501
502
503
504
505
506
507
508
509
510
601
602
603
604
605

Tỷ lệ tải PTP(%)
5
8
10
T

T
Đ
T
T
Đ
T
T
Đ
T
T
Đ
T
T
T
T
T
Đ
T
T
Đ
T
T
T
T
T
T
T
T
Đ
T

T
Đ
T
T
Đ
T
T
Đ
T
T
Đ
T
T
T

Thành phần CT (%)
D
DH
ĐDH
15
30
55
15
35
50
15
40
45
15
45

40
15
50
35
20
30
50
20
35
45
20
40
40
20
45
35
20
50
30
15
30
55
15
35
50
15
40
45
15
45

40
15
50
35

CT
606
607
608
609
610
611
612
613
614
615
616
617
618
619
620

Tỷ lệ tải PTP (%)
5
8
10
T
T
Đ
T

T
Đ
T
T
T
T
T
Đ
T
T
Đ
T
T
Đ
T
T
Đ
T
T
Đ
T
T
Đ
T
T
T
T
T
Đ
T

T
Đ
T
T
Đ
T
T
Đ
T
T
T

Thành phần CT (%)
D
DH
ĐDH
20
30
50
20
35
45
20
40
40
20
45
35
20
50

30
25
30
45
25
35
40
25
40
35
25
45
30
25
50
25
30
30
40
30
35
35
30
40
30
30
45
25
30
50

20

T: Trong suốt; Đ: Đục; PD: Pha dầu; DH: Chất diện hoạt, ĐDH: Chất đồng diện hoạt

Phương pháp điều chế P-SMEDDS

Cân tá dược theo thành phần công thức

Cân dược chất

Vortex trong 1 phút
tạo hệ đồng nhất

Vortex trong 1 phút,
siêu âm trong 10 phút

Phối hợp dược chất vào tá dược

Hệ tự nhũ đồng nhất
Hình 3: Sơ đồ qui trình điều chế SMEDDS chứa pantoprazol (P-SMEDDS)
hợp đạt yêu cầu cao hơn CT5, chứng tỏ tỷ lệ chất
Qui trình điều chế P-SMEDDS chi là hòa tan
diện hoạt càng cao thì độ bền nhiệt động tốt hơn.
đơn giản, lặp lại, không đòi hỏi thiết bị phức tạp
và dễ nâng cỡ lô (đã nâng lô 200 g) cho sản
phẩm ổn định trong suốt quá trình nghiên
cứu (Hình 3).
Khảo sát đánh giá tính chất hệ P-SMEDDS

Độ bền nhiệt động của các P-SMEDDS

Kết quả độ bền nhiệt động của các PSMEDDS trong bảng 4 cho thấy các CT đều tạo
được vi nhũ tương đạt độ bền nhiệt động tương
đối tốt, ngoại trừ một số CT không đạt trong thử
nghiệm đông - rã đông. Kết quả thử nghiệm độ
bền nhiệt động cho thấy CT6 có tỷ lệ các phối

624

Ảnh hưởng của pH lên độ bền vững của PSMEDDS
Kết quả từ bảng 5 cho thấy tất cả các PSMEDDS đều chuyển sang màu vàng nhạt sau 5
phút trong môi trường pH 1,2; pH 4,5 và sau 10 12 giờ trong môi trường pH 6,8. Ở pH 1,2 chỉ có
4/15 CT khảo sát trong khi ở pH 4,5 có 10/15 CT
khảo sát không xuất hiện kết tủa hoặc tách pha
sau 24 giờ. Ở pH 6,8 hầu hết các CT khảo sát
không xuất hiện kết tủa hoặc tách pha sau 24 giờ,
ngoại trừ CT 507. Trong 15 CT khảo sát, CT 506
và CT 609 không xuất hiện kết tủa hoặc bị

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
tách lớp sau 24 giờ trong cả 3 môi trường
pH. Như vậy, CT 506 và CT 609 được lựa
chọn cho các thử nghiệm tiếp theo xác định
kích thước giọt và thế zeta.
Kết quả khảo sát nồng độ của PTP trong vi
nhũ tương hình thành từ P-SMEDDS theo thời
gian tại các pH khác nhau được thể hiện trong
hình 4 cho thấy PTP không bền trong môi

trường acid, hàm lượng giảm nhiều trong pH 1,2
và pH 4,5 trong khi ở môi trường pH 6,8 hầu
như không giảm. Cả 3 môi trường, trong 30 phút
đầu hàm lượng PTP hầu như không giảm, sau

Nghiên cứu Y học

đó giảm mạnh, nhiều nhất ở pH 1,2 (còn 30% sau
2 giờ), kế đến pH 4,5 (còn 47% sau 2 giờ), riêng
pH 6,8 hàm lượng hầu như không đổi. Như vậy,
PTP bị phân hủy càng nhanh khi pH môi trường
càng thấp (acid). Đây cũng là lý do sản phẩm
chứa PTP thường bao tan trong ruột. Với PTP
trong SMEDDS, tại cả 3 môi trường pH, khả
năng GPHC của hệ SMEDDS rất nhanh, đạt hơn
85% sau 5 phút và hàm lượng PTP hầu như
không giảm sau 2 giờ. Kết quả này có thể là do
PTP trong SMEDDS đã được bao bởi pha dầu,
ngăn tác động của môi trường acid.

Bảng 4: Kết quả độ bền nhiệt động của các P-SMEDDS
CT
501
502
503
504
505
506
507
508

509
510
601
602
603
604
605

LT
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

Đ-RĐ
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt

Không đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Đạt
Không đạt
Không đạt

N-L
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

0

4C
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

0

t phòng
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

CT
606
607
608
609
610
611
612
613
614
615
616
617
618
619
620

LT
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

Đ-RĐ
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Không đạt
Không đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Không đạt
Không đạt
Đạt
Đạt
Đạt

N-L
Đạt

Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

0

4C
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

Đạt
Đạt
Đạt

0

t phòng
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

LT: Ly tâm; Đ-RĐ: Thử nghiệm Đông – rã đông; N-L: Chu kỳ Nóng lạnh.

Bảng 5: Kết quả khảo sát độ bền của vi nhũ tương tạo từ P-SMEDDS trong các môi trường pH
CT
506
507
508

603
606
607
608
609
610

pH 1,2
V5, K
V5, T
V5, K
V5, T
V5, T
V5, T
V5, K
V5, K
V5, T

pH 4,5
V5, K
V5, T
V5, T
V5, T
V5, K
V5, T
V5, T
V5, K
V5, K

pH 6,8

V10, K
V5, T*
V10, K
V10, K
V10, K
V10, K
V10, K
V10, K
V10, K

CT
611
612
613
614
615
618
619
620

pH 1,2
V5, T
V5, T
V5, T
V5, T
V5, T
V5, T
V5, T
V5, T

pH 4,5
V5, K
V5, T
V5, T
V5, K
V5, T
V5, K
V5, K
V5, K

pH 6,8
V10, K
V10, K
V10, K
V10, K
V10, K
V10, K
V10, K
V10, K

V5: Đổi sang màu vàng sau 5 phút; V10: Đổi sang màu vàng sau 10-12 giờ
T: Có tủa sau 24 giờ; T*: Có tủa sau 10-12 giờ; K: Không xuất hiện tủa hoặc tách lớp sau 24 giờ.

Chuyên Đề Dược

625


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

(%) PTP phóng thích)

Nghiên cứu Y học

Thời gian (phút)
Hình 4: Kết quả (%) PTP phóng thích theo thời gian trong các môi trường pH 1,2; pH4,5 và pH 6,8
từ các P-SMEDDS
nhỏ hơn CT 609 trong khi CT 609 có thế zeta
Kết quả đo kích thước giọt và thế zeta của vi
lớn hơn CT 506.
nhũ tương
Kết quả đo kích thước giọt và thế zeta của
CT 506 và CT 609 từ hình 5 cho thấy cả 2 CT
đều tạo được vi nhũ tương với kích thước nằm
trong khoảng 10 nm đến dưới 100 nm. Dải
phân bố kích thước hẹp (chỉ số PDI thấp) cho
có sự đồng nhất về mặt kích thước. Thế zeta cả
2 CT đều cao cho thấy vi nhũ tương tạo được
từ 2 CT bền, tránh được hiện tượng tách lớp,
kết tủa. CT 506 có kích thước giọt trung bình

Như vậy, CT 506 và CT 609 đều tạo được
hệ vi nhũ tương đạt được độ bền nhiệt động;
giữ được hàm lượng PTP đạt mức trên 85%
sau 120 phút trong các môi trường pH khác
nhau tương ứng với sự thay đổi pH trong
đường tiêu hóa, đồng thời kích thước giọt nằm
trong trong vùng vi nhũ tương và đồng nhất
nên được lựa chọn để nghiên cứu hóa rắn hệ
P-SMEDDS.

Hình 5: Kết quả kích thước giọt và thế zeta của của CT 506 và CT 609
Nồng độ và độ hấp thu PTP tại bước sóng 290
Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng
nm có sự tương quan tuyến tính trong khoảng
PTP trong hệ vi tự nhũ bằng phương pháp
nồng độ 1 - 50 µg/ml trong methanol (R2 = 0,997,
quang phổ UV-Vis
phương trình hồi qui y = 0,0357x), độ chính xác
Kết quả khảo sát cho thấy PTP cho đỉnh hấp
với RSD = 0,95% < 2% và độ đúng với tỷ lệ hồi
thu cực đại ở bước sóng λmax = 290 nm. Không có
phục 99,58 – 101,7 nằm trong khoảng 98 – 102%.
đỉnh hấp thu của tá dược tại bước sóng trên.

626

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Qui trình đạt yêu cầu quy trình phân tích có thể
áp dụng định lượng PTP trong hệ vi tự nhũ.
Nghiên cứu hóa rắn hệ SMEDDS chứa PTP
(SP-SMEDDS)

Nghiên cứu Y học

Kết quả từ bảng 6 cho thấy Florite R hấp phụ
tốt hơn Syloid FP 244 trong cả 2 CT khảo sát. Bột

hấp thu khô tơi, màu trắng ngà (CT 506) đến
vàng nhạt (CT 609). Tỷ lệ Florite R và PSMEDDS được lựa chọn cho hấp phụ là 1: 2,5 và
khảo sát đánh giá tính chất bột SP-SMEDDS này

Khảo sát lựa chọn chất mang rắn và tỷ lệ
chất mang rắn hấp phụ P-SMEDDS
Bảng 6: Kết quả khảo sát lựa chọn chất mang rắn và tỷ lệ chất mang rắn hấp phụ P-SMEDDS
Khả năng hấp phụ của Syloid FP 244 và Florite R
Thành phần
Syloid FP 244 Florite R
Chất mang rắn (g)
0,21
0,23
P-SMEDDS 506 (g)
0,82
1,02
P-SMEDDS 609 (g)
0,77
0,97

Kết quả khảo sát tính chất của SP-SMEDDS
Kết quả chụp kính hiển vi điện tử quét (SEM) và
các chỉ số đánh giá tính trơn chảy
Kết quả chụp SEM (Hình 6) cho thấy nguyên
liệu PTP ban đầu có dạng que, sau khi phối hợp
với tá dược và hóa rắn đã hoàn toàn tạo được

Tỷ lệ khảo sát Florite R và P-SMEDDS
Florite R
Tỷ lệ

Tính chất
0,21
0,52
1: 2,48 Bột trắng ngà đến vàng nhạt, khô tơi
0,54
1: 2,57

SMEDDS rắn. Với độ phóng đại 5000 lần, hình
ảnh Florite R nguyên liệu có nhiều khoang trống,
sau khi P-SMEDDS được hấp phụ thì đã lấp đầy
được các khoang trống và tạo được hỗn hợp rắn
đồng nhất.

I.a

II.a

III.a

IV.a

I.b

II.b

III.b

IV.b

II.c

III.c

IV.c

Hình 6: Hình chụp kính hiển vi điện tử quét (SEM) của các mẫu khảo sát (I: Nguyên liệu PTP; II: Florite R; III:
SP-SMEDDS 506; IV: SP-SMEDDS 609; a: x 300 lần, b: x 1000 lần, c: x 5000 lần)
Tỷ số Haussner và chỉ số Carr của CT 506

dược hấp phụ Florite R quá mịn, do đó cần

là 1,33 và 25,0 trong khi CT 609 là 1,31 và 23,5

phối hợp thêm với tá dược trơn chảy để có thể

cho thấy tính trơn chảy chưa tốt có thể do tá

ứng dụng đóng nang hoặc dập viên.

Chuyên Đề Dược

627


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Kết quả thử nghiệm độ GPHC của SP-SMEDDS
Kết quả GPHC từ hình 7 cho thấy PTP

không bền trong môi trường acid, hàm lượng
giảm nhiều trong môi trường pH 1,2 và pH 4,5
trong khi ở môi trường pH 6,8 hầu như không
giảm. Kết quả này phù hợp với thử nghiệm độ

pH 1,2

pH 4,5

bền của PTP trong các môi trường pH trong thử
nghiệm đánh giá độ bền. Với viên đối chiếu, sau
2 giờ khảo sát viên hầu như không GPHC ở pH
1,2 trong ở pH 4,5 khoảng 40% và pH 6,8 là xấp
xỉ 100% sau 45 phút.

pH 6,8

Hình 7: Kết quả thử nghiệm độ hòa tan của hệ SP-SMEDDS
đồng diện hoạt là Transcutol HP trong khi
BÀNLUẬN
chất diện hoạt là hỗn hợp Labrasol –
PTP là một thuốc ức chế bơm proton, sử
Cremophore RH 40 (1:1 và 1:2) ứng với CT 5
dụng phổ biến trong điều trị bệnh viêm loét
và CT 6 có thể tải đến 8 - 10% PTP, một tỷ lệ
dạ dày, tá tràng và các chứng tăng tiết acid
tải khá cao đối với SMEDDS. Mặt khác các
do hiệu quả điều trị tốt. PTP không bền
thành phần tá dược này đã và đang được
trong môi trường acid và thuộc nhóm II BCS

ứng dụng nhiều để điều chế SMEDDS hiện
nên có độ tan trong nước kém, khả năng
nay. Để thuận tiện cho việc phân liều sau
GPHC ít ổn định, sinh khả dụng không cao.
này, cũng như tránh sự kết tủa do tỷ lệ tải
Các sản phẩm PTP là dạng bao tan trong
cao (10%), tỷ lệ tải 8% được chọn. Kết quả
ruột với quy trình bào chế đòi hỏi nhiều
đánh giá độ bền động học, độ bền trong các
công đoạn đặc biệt là bao tan trong ruột
môi trường pH của P-SMEDDS, kích thước
phải đảm bảo tính đồng nhất, GPHC ngay
giọt, thế zeta với tỷ lệ tải 8% này cho thấy
sau khi xuống ruột và không bị rò rỉ trong
CT 506 và CT 609 đạt yêu cầu đề ra với
môi trường acid dạ dày. SMEDDS cho thấy
nhiều ưu điểm như kích thước giọt trung
có nhiều ưu điểm ngoài việc cải thiện độ
bình lần lượt là 21,57 và 38,61 nm, thế zeta
tan, nâng cao sinh khả dụng còn bảo vệ
tương ứng là - 29,8 và - 35,4 mV một giá trị
dược chất qua việc tạo màng bao lipid làm
khá cao đối với hệ SMEDDS cho thấy Pgiảm tiếp xúc với các yếu tố bất lợi trong
SMEDDS sẽ bền, ít bị kết tụ. Mặt khác cả CT
đường tiêu hóa như pH, men tiêu hóa.
506 và CT 609 đều GPHC nhanh hơn và bền
Trong nghiên cứu này, việc xây dựng giản
hơn nguyên liệu PTP trong cả ba môi trường
đồ pha với tỉ lệ pha dầu dao động từ 15%
pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 trong 2 giờ khảo sát

đến 30%, chất diện hoạt từ 30% đến 50%,
đặc biệt là trong môi trường pH 1,2 tương tự
chất đồng diện hoạt từ 35% đến 55% nhằm
môi trường acid dạ dày. Điều này cho thấy
làm giảm sự kích ứng của chất diện hoạt lên
SMEDDS có thể bảo vệ PTP trong môi
hệ tiêu hóa, đồng thời giữ được tỷ lệ pha
trường acid đến 2 giờ do đó có thể không
dầu không quá cao nhằm giúp hình thành vi
cần đến bao tan trong ruột. Để tiện lợi cho
nhũ tương nhanh chóng và dễ dàng trong
việc ứng dụng vào các dạng thuốc rắn phân
môi trường nước. Kết quả là thành phần
liều như viên nén, viên nang, P-SMEDDS
SMEDDS với pha dầu là Capryol 90, chất

628

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
được nghiên cứu hóa rắn với 2 tá dược thấm
hút mạnh là Florite R và Syloid FP 244. Kết
quả cho thấy Florite R thấm hút tốt hơn và
được chọn với tỷ lệ sử dụng với P-SMEDDS
cho cả CT 506 và CT 609 là (1 : 2,5). Với tỷ lệ
này, SP-MEDDS hình thành có thể chất tơi
xốp, tuy nhiên tính trơn chảy còn kém (chỉ
số Carr và tỷ số Haussner (bảng 6)). Vấn đề

này có thể khắc phục khi thêm tá dược độn
và trơn bóng để đóng nang hay dập viên.
Kết quả GPHC và độ bền PTP của SPSMEDDS trong các môi trường pH cho thấy
tương tự như P-SMEDDS chứng tỏ quá trình
hóa rắn không ảnh hưởng đến tích chất PSMEDDS. Kết quả GPHC từ hình 7 cho thấy
do viên đối chiếu (viên nang pantoprazol 40
mg – STADA) chứa pellet PTP ở dạng bao
tan trong ruột nên ở pH 1,2, viên hầu như
không GPHC. Trong pH 4,5, lượng PTP chỉ
đạt khoảng 40% sau 120 phút có thể là do
màng bao tan trong ruột tan một phần ở pH
này, do đó hoạt chất có thể khuếch tán ra
ngoài. Tại pH 6,8 viên đối chiếu có % GPHC
thấp hơn các viên P-SMEDDS và viên SPSMEDDS sau 5 phút; tương đương sau 15
phút và đạt xấp xỉ 100% sau 45 phút đồng
thời hàm lượng hoạt chất hầu như không
thay đổi sau 120 phút. Với các P-SMEDDS
và SP-SMEDDS, kết quả cho thấy ở cả ba
môi trường (%) GPHC cao hơn viên đối
chiếu trong 5 phút đầu và tương đương sau
15 phút. Lượng PTP phóng thích từ các hệ
này đều cao trên 90% đồng thời hàm lượng
hoạt chất không giảm trong 120 phút ở cả 3
môi trường. Như vậy, các P-SMEDDS và SPSMEDDS sơ bộ có thể giúp PTP đạt được độ
bền, ổn định trong các môi trường pH đồng
thời giúp GPHC nhanh (trên 90% sau 5
phút) và duy trì trong 120 phút. Do đó, các
hệ này có tiềm năng cải thiện sinh khả dụng
đường uống của PTP.

Chuyên Đề Dược

Nghiên cứu Y học

KẾTLUẬN
Công thức P-SMEDDS đã được xây dựng và
bào chế thành công ở qui mô 200 g. Hệ đạt các
chỉ tiêu cơ lý hóa theo yêu cầu SMEDDS và có
thể là một giải pháp tiềm năng giúp cải thiện độ
hòa tan đồng thời nâng cao sinh khả dụng
đường uống cho PTP.

TÀILIỆUTHAMKHẢO
1.

Bộ Y tế (2009), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y
học, Hà Nội, tr.722-725.
2.
Hoang SW (2017), Developing Solid Oral Dosage Forms
(Second Edition): Pharmaceutical Theory and Practice,
Academic Press, United States, pp.723-747.
3.
Jaiswal P and Aggarwal G (2013), “Bioavailability
Enhancement of Poorly Soluble Drugs By Smedds: a Review”.
Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 3(1), pp.98-109.
4.
Khan B, Bakhsh S, Khan H, Mahmood T and Rasul A (2012),
“Basics of self micro emulsifying drug delivery system”, Journal
of Pharmacy and Alternative Medicine, 1, pp.13–20.
5.

Nasr A, Gardouh A, Ghonaim H, Abdelghany E, Ghorab M
(2016), “Effect of oils, surfactants and cosurfactants on phase
behavior and physicochemical properties of selfnanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) for
irbesartan and olmesartan”, International Journal of Applied
Pharmaceutics, 8(1), pp.13-24.
6.
Patel P, Patel H, Panchal S and Mehta T (2013), “Self microemulsifying drug delivery system of tacrolimus: Formulation,
in vitro evaluation and stability studies”, International Journal of
Pharmaceutical Investigation, 3(2), pp.95-104.
7.
Paul S, Bose A, Konar I, Mukherjee P, Bengal W (2017),
“Comparative
in-vitro
characterization
of
different
commercially available brands of pantoprazole sodium
tablets”, World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences,
6(11), pp.778-783.
8.
The International Pharmacopoeia – Seven Edition (2017),
Dissolution testing of tablets and capsules.
9.
Trivedi K, Patel PV, Pujara Z (2013), “Development and
characterization of liquid and solid self-emulsifying drug
delivery system of fexofenadine”, Journal of Pharmaceutical
Investigation, 43(5), pp.385-394.
10. Wu L, et al. (2015), “A Self-microemulsifying Drug
Delivery System (SMEDDS) for a Novel Medicative
Compound Against Depression: a Preparation and

Bioavailability Study in Rats”, American Association of
Pharmaceutical Sciences, 16(5), pp.1051–1058.

Ngày nhận bài báo:

18/10/2018

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2018

Ngày bài báo được đăng:

15/03/2019

629