Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2-amino-4-aryl-4h-chromen-3-cacbonitril thế
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.89 MB, 73 trang )
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Lê Trần Tiệp
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT
SỐ HỢP CHẤT 2AMINO4ARYL4HCHROMEN3
CACBONITRIL THẾ
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
HÀ NỘI – 2015
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
1
Lê Trần Tiệp
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn PGS.
TS. Nguyễn Đình Thành và NCS. ThS. Đỗ Sơn Hải đã giao đề tài, tận tình
hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô khoa Hóa học và các thầy cô
trong bộ môn Hóa Hữu Cơ đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa
luận.
Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên K56, các em sinh
viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã động viên, trao đổi và giúp đỡ em trong
suốt thời gian thực hiện khóa luận này.
Hà Nội, ngày 1 tháng 11 năm 2015
Học viên
Lê Trần Tiệp
2
CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
IL – Ion liquid
: Chất lỏng ion
DMSOd6
: Dimethyl sunfoxyd được deuteri hóa
1
: 1HNuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ
HNMR
hạt nhân proton).
CNMR
: 13CNuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ
hạt nhân cacbon13)
13
IR
: Infrared Spectroscopy ( phổ hồng ngoại )
COSY
: Correlation Spectroscopy phổ tương quan HH
MHBC
: Heteronuclear Multiple Bond Coherence phổ tương quan
dị hạt nhân qua nhiều liên kết
Đnc
: Nhiệt độ nóng chảy
δ
: Độ chuyển dịch hóa học
3
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU........................................................................................9
MỞ ĐẦU
..........................................................................................................
5
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
............................................................................
7
1.1.TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION
............................................................
7
1.2.TỔNG QUAN VỀ CHROMEN
.......................................................................
8
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM
.....................................................................
19
2.1.TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2HYDROXY ETHYLAMONI ACETAT
22
.............................................................................................................................
2.2.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2AMINO7HYDROXY4PHENYL
4HCHROMEN3CACBONITRIL
....................................................................
22
2.3.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 3AMINO7HYDROXY4PHENYL
1,4DIHYDROCHROMENO[2,3c]PYRAZOL
..................................................
25
2.5.TỔNG HỢP N[(4ARYL7HYDROXY 1,4
DIHYDROCHROMENO[2,3C]PYRAZOL3YL)1,2O
TRICLOROETHYLIDENαLARABINOPENTODIALDO1,4
FURANOSE]IMIN
.........................................................................................
28
29
.........................................................................................................................
Quy trình chung:
..............................................................................................
30
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
..................................................
34
KẾT LUẬN
.....................................................................................................
52
PHỤ LỤC
........................................................................................................
56
4
MỞ ĐẦU
Ngày nay, cùng với sự phát triển của hóa học nói chung, hóa học về
tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra
các hợp chất phục vụ cho đời sống, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học
đối với cơ thể con người và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có
ý nghĩa quan trọng khi nó đươc áp dụng vào lĩnh vực y học chữa bệnh cho
con người và động vật.
Trong thời gian gần đây chất lỏng ion đang được nhiều nhà hóa học
chú ý nhiều hơn vì vừa có thể đóng vai trò như làm dung môi hữu cơ lại vừa
có thể đóng vai trò như xúc tác cho các phản ứng hữu cơ. Bên cạnh đó còn
rất nhiều ưu điểm như không gây cháy, khó bay hơi. . .
Các hợp chất 4Hchromen được phân lập lần đầu tiên vào năm 1962
thông qua sự nhiệt phân 2acetoxy3,4dihydro2Hchromen. Chất này không
bền, đặc biệt là trong không khí, bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran
và ion pyryli tương ứng. Mặc dù bản thân các chromen có ý nghĩa nhỏ trong
hóa học, song nhiều dẫn xuất của chúng là các phân tử sinh học quan trọng,
chẳng hạn như các pyranoflavonoid.
Từ lâu các hợp chất thuộc nhóm glycozit đã được biết đến với nhiều
hoạt tính sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thư….
Nước ta là một nước nhiệt đới gió mùa, quanh năm nắng lắm mưa nhiều, khí
hậu rất thuận lợi cho sự phát triển của các loại vi khuẩn, virus và nấm gây
bệnh. Lớp vỏ của các loại vi khuẩn, virus đều được cấu tạo từ glycoproteit
mà thành phần của nó chủ yếu là oligohoặc polisaccarit . Theo lí thuyết các
phần giống nhau hoặc tương tự nhau sẽ hoà tan dễ dàng trong nhau. Các hợp
chất glycozit được gắn với các nhóm hoạt động sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi
khuẩn, virus nhờ có liên kết glycozit giống với vỏ của chúng từ đó tạo điều
kiện thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn, virus này của các nhóm hoạt
động có trong phân tử. Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất
glycozit mới và sàng lọc hoạt tính sinh học của chúng đang là vấn đề rất
được quan tâm hiện nay.
Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học của các chất lỏng ion cũng
như nâng cao hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit,
trong luận văn này tôi đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
5
+Tổng hợp chất lỏng ion 2hydroxy ethyl amoni axetat
+Tổng hợp một số dẫn xuất 2amino4aryl7hydroxy 4Hchromen3
cacbonitril
+Tổng hợp một số dẫn xuất 3amino4aryl7hydroxy1,4
dihydrochromeno[2,3c]pyrazol.
+ Tổng hợp 1,2OtricloroethylidenαLarabinopentodialdo1,4
furanose
+Tổng hợp một số N[(4aryl7hydroxy1,4dihydrochromeno[2,3
c]pyrazol3yl)
1,2OtricloroethylidenαLarabinopentodialdo1,4
furanose]imin.
6
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION
Chất lỏng ion (Ion Liquid) là một khái niệm để chỉ các muối hữu cơ
tồn tại ở trạng thái lỏng có khả năng phân ly tao các ion, nhiệt độ nóng chảy
thấp khoảng 100°C . Chất lỏng ion lần đầu tiên được biết đến vào đầu 1914
là ethylamoni nitrat , tuy nhiên chỉ mới gần đây chất lỏng ion mới được quan
tâm nhiều hơn. Chỉ tính riêng từ 20012002 đã có hơn 500 bài nghiên cứu về
nó được xuất bản. Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất hơi thấp, không dễ
bay hơi, độ phân cực cao có khả năng hòa tan rất tốt trong các dung môi hữu
cơ cũng như nước. Bên cạnh đó chúng cũng còn trơ về mặt hóa học và có thể
hòa tan tốt các chất hữu cơ . Ngoài ra khả năng tái sử dụng , không bắt lửa
cũng như dẫn truyền điện tử thân thiện với môi trường khiến chùng ngày
càng được chú ý.
1.1.1. Vai trò của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ
Chất lỏng ion là một dung môi xanh thân thiện môi trường, thích hợp
cho nhiểu loại phản ứng hữu cơ và có khả năng phân bố các sản phẩm, tăng
cường tốc độ phản ứng, dễ thu hồi sản phẩm, cố định xúc tác, dễ dàng thu
hồi tái sử dụng. Trong nhiều phản ứng chất lỏng ion còn đóng vai trò như
một xúc tác, hỗ trợ xúc tác. Trong một số trường hợp chất lỏng ion còn cho
thấy có thể xúc tác hiệu quả hơn so với các phân tử dung môi thông thường.
Tuy nhiên một số quy trình phản ứng mà chất lỏng ion được sử dụng trong
công nghiệp cũng vẫn còn một số vấn đề nảy sinh, chẳng hạn như một số
quá trình xảy ra không giải thích được hoặc sự phân hủy không rõ nguyên
nhân.
1.1.2. Cấu trúc của một số các chất lỏng thường gặp
7
Hình 1. 1:Cấu trúc chung của một số các chất lỏng ion thường gặp.
Căn cứ vào cấu trúc của cation thì IL được phân làm 3 nhóm chính:
Nhóm quaternary amoni cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các
loại cation như imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium,
amoni,. . . . Ở trạng thái hóa trị 3, nguyên tử nitơ còn một cặp electron nên dễ
dàng phản ứng với các nucleophin.
Nhóm phosphnium cation với trung tâm mang điện dương là photpho.
Nhóm sulphonium với trung tâm mang điện dương là nguyên tử lưu
huỳnh.
Dựa trên anion thì IL đa dạng hơn rất nhiều như : acetat (CH3COO);
trifloroacetat (CF3COO); bis (trifloromethansulfony)imide (CF3SO2)2N) hay
viết tắt là TFSI hoặc NTf2,. . . . [4,5,6,7,8,9,10,21]
1.2. TỔNG QUAN VỀ CHROMEN
1.2.1. Cấu trúc
Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các
hợp chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt
tính sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen
gắn với một vòng pyran.
Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2Hchromen
và 4Hchromen (Hình 1. 1).
8
O
O
O
Chroman 2HChromen 4HChromen
Hình 1. 1
1.2.2. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen
Sự phân lập 2Hchromen trong tự nhiên đã được báo cáo trong rất
nhiều các tài liệu. Ví dụ về gần đây các hợp chất được báo cáo bao gồm 5,7
dimetoxy2methyl2Hchromen và 5,7dimetoxy2,8dimethyl2Hchromen
(Hình 1. 2), cả hai đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có
hoạt tính kháng nấm mạnh.
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
O
CH3
O
O
O
H3C
H3C
5,7dimethoxy2methyl2Hchromen 5,7dimethoxy2,8dimethyl2H
chromen
Hình 1. 2
Trái ngược với 2Hchromen, các hợp chất 4Hchromen khá khác
thường và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân
lập. 7hydroxy6methoxy4Hchromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4H
chromen tự nhiên, mà được thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis.
Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4Hchromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được
phân lập từ thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng
chống lại vi khuẩn Gram dương.
CH3
O
CH3
O
O
H3C
HO
H3C
O
H3C
CH3
O
CH3
CH3
CH3
O
O
O
Hình 1. 3. 7hydroxy6methoxy4Hchromen
9
Hình 1. 4. Uvafzlelin
Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vòng chromen tự nhiên, đã
được phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng sử dụng để
điều trị ký sinh trùng đường ruột. Một hợp chất tự nhiên khác là
erysenegalensein C (Hình 1. 6) đã được chiết xuất từ vỏ cây Erythrina
senegalensis và tìm thấy tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vô sinh
ở nữ và bệnh lậu.
O
CH3
CH3 HO
O
CH3
O
O
H3C
OH
O
O
CH3
OH
O
O
CH3
O
O
CH3
CH3
O
H3C
Hình 1. 5. Corauinone A
CH3
Hình 1. 6. Erysenegalensenin C
Trong các nghiên cứu gần đây, 2Hchromen đặc biệt là các dẫn xuất
2,2dimethylchromen được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có
tác dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (3S;4S)3
hydroxy2,2dimethyl4(2oxopyrrolidin1yl)chroman6carbonitril (Hình 1.
7) là một thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các
kênh ion kali.
O
N
OH
NC
CH3
O
CH3
Hình 1. 7. Cromakalim
Hợp chất 2amino4aryl4Hchromen hoạt động như là chất ức chế
insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị
bao gồm tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập.
Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen được sử dụng rộng rãi như mỹ
phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5
10
dihydropyrano[3,2c]chromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã
được sử dụng như là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa
thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ
bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington
cũng như để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ.
O
O
Hình 1. 8. 4,5dihydropyrano[3,2c]chromen
1.2.3. Những phương pháp chung để tổng hợp 2amino4Hchromen
Sau đây là tóm tắt các phương pháp để tổng hợp 2amino4Hchromen.
Tất cả các phương pháp này đều đã được sử dụng tổng hợp ra hàng loạt các
dẫn xuất 4Hchromen khác nhau.
OH
R2
CHO
a c id /b a s e
NC
R1
+
R2
+
CN
CN
O
R1
NH2
Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm,
malononitril tạo ra 2amino3cyano4aryl4Hchromen. Phản ứng đi qua
bước đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril và
aldehyd thơm. Sau đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol
cho 4Hchromen.
CHO
NC
+
OH
A l2 O 3
C H 2 C l2
2
CN
NC
CN
CN
0 ,5 h
64%
O
NH2
Ngoài phenol, 2hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất
của nó được sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4Hchromen. Trong phương pháp
này hai liên kết hình thành giữa 2hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng
của nó. Các cation benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba
11
thành phần ngưng tụ tham gia là một mol 2hydroxybenzaldehyd và hai mol
malononitril để tạo thành 4Hchromen.
X
Cl
X
OH
CO 2Et A c O , H S O
2
2
M eC O C H 2C O 2E t
N a , E t2 O
, 8 4 %
OH
X
9 5 %
COMe
CO 2Et
4
O
CH3
Phản ứng ngưng tụ hai bước của ethyl acetoacetat với 2
hydroxybenzyl cloride tạo thành 4Hchromen. Phản ứng liên quan đến alkyl
hóa ethyl acetoacetat với benzyl cloride để sinh ra 2 hydroxyphenyl
propanon. Tiếp theo là tạo vòng và mất nước của hợp chất trung gian thu
được trong điều kiện có tính acid để tạo ra 4Hchromen.
COAr
H
N
OH
+
OH
X
O
COPh
A c 2 O ,A c O H
2 h , 8 9 %
X
O
Rượu 2hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu
trong một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl4H
chromen hiệu suất cao.
OH
CH2OH
+
1 7 0 0C , 2 4 h
H2C
OAc
OH
40%
O
Cộng vòng DielsAlder (DA) không phải là một phương pháp phổ biến
để tổng hợp 4Hchromen. Trong sự hiện diện của một lượng dư vinyl acetat,
dưới áp suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất nước từ 2
hydroxybenzyl, tuy nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4Hchromen chỉ
với năng suất trung bình.
CH2Br
+
+
-
Ph3P -C H-CO 2CH3
OCOPh
CO 2CH3
T o lu e n
5 7 5 8 0
6 h , 9 8 %
O
Ph
Phản ứng của 2acyloxybenzyl bromid tạo ra 4Hchromen thông qua
phản ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng.
12
X
X
A cO H
t0 , 1 h
79%
O
O
OH
2,4Diaryl4Hchromen của các loại đã được chuẩn bị bởi xúc tác acid
tạo vòng của 3(2hydroxyphenyl)propan1on. Phản ứng của aryl magie
bromid với coumarin tạo thành tiền chất ketophenol theo yêu cầu.
H3C
H3C
O
N
CH3
CH3
n B u L i
,E t2O
+
+
N
5 8 ,2 %
O
Br
Đôi khi, 4Hchromen đã được điều chế bằng sự thay đổi các dị vòng
có liên quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu
làm cho thay thế C44Hchromen. Một loạt các carbon nucleophil / dị tố/
hydride đã được sử dụng cho mục đích này.
OH
CO 2Me P P A
1 h , 1 0 0 0C
M eO H
O
HCl
O 7 2 h , 8 3 %
O
OMe
N 2 a tm
71%
CO 2Me
O
3Formyl2chromanon sắp xếp lại để tạo thành 2methoxy3
methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI. Các chroman
este được đun nóng với acid polyphosphoric loại CH 3OH để tạo thành 3
methoxycarbonyl4Hchromen.
1.2.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2Amino3cyano4Hchromen
1.2.4.1.
Phản ứng với acid formic
Sự ngưng tụ giữa 2amninochromen3cacbonitril dẫn đến sự hình
thành của pyrimidinon (2) và dihydrocoumarin (3).
13
O
CN
CN
H CO O H
O
t
NH2
NH
0
O
1
+
O
N
O
3
2
Phản ứng với phenylisocyanat
1.2.4.2.
Đun hồi lưu chromen 1 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản
phẩm là pyrimidinthion (4).
NH
CN
O
PhN C S
N
p y r id in
NH2
O
4
1
1.2.4.3.
N
H
Ph
S
Phản ứng với anhydrid acetic
Đun hồi lưu hỗn hợp của chromen (1) với anhydric acetic và acid
phosphoric trong nhiều giờ thu được các pyrimidin (5), đồng thời có thêm sản
phẩm thủy phân là các dihydrocoumarin (6)
Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin, sản phẩm thu được là
oxazinon (7).
O
NH
O
5
O
CH3
N
A c 2O /H 3P O
+
CN
CN
4
t0
O
NH2
A c 2O /p y r id in
t0
1
O
O
O
N
CH3
7
CH3
6
1.2.4.4.
Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid
Sự hợp nhất giữa chromen (1) với ure, thioure, semicarbazid và
thiosemicarbazid tương ứng cho các aminopyrimidin (8).
14
NH2
X
CN
O
H2N
C
NH2
N
n �n g c h a y
NH2
O
N
H
8
1
1.2.4.5.
X = O ,S
X
Phản ứng với formamid
Đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid trong
dimethylformamid (DMF) thu được aminopyrimidin (9).
NH2
CN
O
NH2
H C O N H
N
2
D M F , h o i lu u
O
N
9
1
1.2.4.6.
Phản ứng với cyclohexanon
Ngưng tụ chromen (1) với cyclohexanon cho hợp chất pyridin (10)
NH2
CN
O
c y c lo h e x a n o n
NH2
O
N
10
1
Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin
1.2.4.7.
Đun hồi lưu chromen (1) với CS2 trong pyridin sau đó đóng vòng tiếp
khi đun nóng lâu hơn để cho sản phảm cuối cùng là thiazin (12).
NH
CN
O
1
1.2.4.8.
NH2
CN
C S 2 / p y r id in
h o i lu u
O
NH
HS
p y r id in
S
∆
S
O
N
H
12
11
Phản ứng với malononitril
Đun hồi lưu chromen (1) với malononitril trong DMF/piperidin cho các
15
S
hợp chất 4pyridinon (13).
CN
O
O
C H 2 ( C N )2 /
D M F . p ip e r id in
CN
t0
NH2
O
1
NH2
N
H
13
Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4H
chromen[10,12,15,20].
BẢO VỆ NHÓM CHỨC
1.3.
1.3.1. Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ
Trong tổng hợp hữu cơ nói, khi mà chất đầu phản ứng có từ hai nhóm
chức trở lên khi tham gia phản ứng rất có thể xảy ra tình trạng các nhóm
chức cùng tham gia vào cùng một phản ứng dẫn đến việc sinh ra các sản
phẩm không như mong muốn. Chẳng hạn như việc tổng hợp (4
hydroxymethyl)cyclohexanon bằng cách khử hóa methyl 4
oxocyclohexancacboxylate bằng LiAlH4 . Sản phẩm của quá trình này thức tế
sẽ sinh ra (4hydroxymethyl)cyclohexanol. Do LiAlH4 là một chất khử mạnh
nên vừa có thể khử được nhóm CO este vừa khử được nhóm CO keton:
O
L iA lH
O
OH
O
O
4
+
HO
HO
Sản phẩm
Sản phẩm
mong muốn.
thực tế.
Hay như trong quá trình tổng hợp 4(1hydroxyethyl)benzaldehit , chất
đầu 4bromobenzaldehit phản ứng với Mg trong dung môi diethylete để tạo
thành hợp chất cơ Grignard tiếp sau đó được phản phản ứng với axetandehit
và cuối cùng thủy phân trong môi trường axit để thu được sản phẩm như
mong muốn . Tuy vậy vấn đề ơ đây đó là ngay khi hợp chất cơ Grignard tạo
thành rất dễ quay lại phản ứng với chính nhóm cacbonyl có sẵn trong phân
tử :
16
O
O 1 ) M g , C H O C H
2 5
2
H
5
2 )C H 3C H O
3 )H
Br
H
O
HO
H
+
+
HO
Br
OH
Sản phẩm
Sản phẩm
mong muốn.
thực tế.
Qua hai ví dụ trên , một khái niệm “bảo vệ nhóm chức” đã được đưa ra
trong tổng hợp hữu cơ nhằm hạn chế các sản phẩm phụ sinh ra cũng như
hạn chế các hướng phản ứng không như mong muốn.
1.3.2. Bảo vệ nhóm chức của cacbohydrat
Cacbonhydrat nói chung là những hợp chất có polyhydroxycacbonyl và
dẫn xuất của chúng . Trong đó monosaccarit là nhóm các phân tử
cacbonhydrat đơn giản nhất do không thể thủy phân thành các phân tử
cacbibhydrat đơn giản hơn . Cấu tạo của phân tử monosaccarit có chứa các
nhóm hydroxy OH và cacbonyl C=O. Ta xét một phân tử đại diện điển hình
cho nhóm các hợp chất đó là glucose.
Như đã biết liên kết giữa nguyên tử cacbon C và oxi O cua nhóm cacbonyl
C=O là một liên kết đôi và luôn phân cực về phía nguyên tử O vì nguyên tử
oxi có độ âm điện lớn hơn nguyên tử cacbon . Do đặc điểm ấy, nhóm
cacbonyl dễ dàng tham gia phản ứng cộng, đặc biệt là phản ứng cộng
nucleophin, vì nguyên tử cacbon mang điện tích dương dễ kết hợp với tác
nhân nucleophin mang điện tích âm dẫn đến nhóm andehit CH=O của
glucose rất dễ dàng tham gia phản ứng nucleophin. Mà phản ứng hemiacetal
là phả ứng nucleophin. Điều này dễ dàng giải thích vì sao nhóm C=O hay
CH=O của glucose dễ phản ứng với nhóm OH(liên kết với cacbon số thứ tự
5) tạo thành mạch vòng. Khi đó nhóm OH mới hình thành này được gọi là OH
hemiacetal.
Có 2 dạng mạch vòng αGlucose và βGlucose dễ chuyển đổi cho nhau
thông qua phản ứng hemiacetal của glucose đang ở dạng mạch hở
17
HO
HO
OH
OH
OH
O
H
OH
O
HO
HO
OH
HO
HO
H
H
OH
OH
OH
O
αGlucose
OH
βGlucose
Sự chuyển hóa giữa các cấu dạng của phân tử hợp chất chỉ tồn tại ơ
trạng thái cân bằng tức là vẫn tồn tại nhóm cacbonyl C=O dễ dàng tham gia
các phản ứng đặc biệt là các phản ứng cộng nucleophin . Do đó trong quá
trình tổng hợp có liên quan đến hợp phần monosaccarit cần chú ý điều này.
[1,13,14,16]:
Một trong những phương pháp dễ dàng nhất để bảo vệ nhóm cacbonyl đó
là phương pháp vòng hóa acetal. Acetal là một nhóm chức với cấu trúc chung
như sau R2C(OR’)2 trong đó cả hai R 'nhóm là các thành phần hữu cơ. Hai
nhóm R'O có thể tương đương với nhau hay không. Hai nhóm R có thể tương
đương với nhau (một "acetal đối xứng") hay không (một " acetal bất đối
xừng"), và một hoặc cả hai thậm chí có thể là nguyên tử hydro chứ không
phải là mảnh hữu cơ. Acetal được hình thành từ để bảo vệ các hợp chất
cacbonyl (aldehit hoặc keton) . Sự hình thành các acetal:
R
1
HO
OH
R
1
O
O
R
R
2
R
1
OH
OH
2
R
1
O
O
O
R
2
R
2
Một số dạng các vòng hóa acetal thường gặp:
18
O
O
O
O
O
O
O
Các thành phàn acetyl này rất dễ dàng bị loại bỏ bởi các xúc tác axit.
Các vòng monosaccarit thông thường được bảo vệ bằng phản ứng với chloral
khan do vừa có khả năng tạo nhóm bảo vệ đối với nhóm OH hemiacetal lại
vừa có khả năng nâng cao hoạt tính sinh học do các hợp chất polycloro
thường có giá trị về hoạt tính sinh học chẳng hạn như trừ sâu. [13]
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao
quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILINAnh).
Phổ hồng ngoại được đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ)
bằng phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr. Phổ 1H NMR được ghi trên
máy phổ ADVANCE Spectrometer 500MHz (Bruker, Đức) trong dung môi
DMSOd6, chất chuẩn nội là TMS.
19
Sơ đồ phản ứng chung như sau
20
R
CHO
OH
NC
+
CN
+
N
IL
R
O
HO
OH
NH2
R
N H 2 N H 2 .H 2 O
NH2
e t h a n o l 9 6
N
O
HO
N
H
O
OH
R
C
O
CCl3
O
N
C
O
O
CCl3
O
O
OH
CH
CH
H
H
HO
O
1 a -d
N
N
H
R = H (1 a )
R = 3 -N O 2(1 c )
R = 4 -O M e (1 b )
R = 4 - C l( 1 d )
21
2.1. TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2HYDROXY
ETHYLAMONI ACETAT
HO
+
CH2CH2 NH2
CH 3 C
OH
HO
+
CH2CH2 NH3 O
-
H3 C
C
O
O
2Hydroxy ethylamin (6 ml; 0,1 mol) được khuấy trong bình cầu một
cổ dung tích 100 ml ngâm trong đá muối. Nhỏ giọt chậm acid axetic
băng(5,7ml;0,1 mol) vào bình có chứa 2hydroxy ethylamin, vừa nhỏ vừa
khuất đều. Sau khi nhỏ khuấy tiếp 1 tiếng trong nồi đá rồi tiếp tục ở nhiệt
độ phòng trong 24h. Thu được một chất lỏng nhớt có màu vàng. Thêm 50 ml
ethyl axetat vào phẩn lỏng thu được và khuấy trong 15 phút (3 lần) để loại
bỏ các thành phần phi ion. Tiến hành cô quay chân không ở 80°C trong 24h.
Sản phẩm thu được là một chất lỏng nhớt dạng dầu có màu cam. Hiệu suất
90% . Khối lượng riêng d=1,18g/ml.
2.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2AMINO7HYDROXY
4PHENYL4HCHROMEN3CACBONITRIL
R
CHO
OH
NC
+
CN
+
R
N
IL
HO
OH
O
1 a -d
NH2
R = H (1 a )
R = 3 -N O 2(1 c )
R = 4 -O M e (1 b )
R = 4 - C l( 1 d )
Quy trình chung:
Chén nung chứa 0,005 mol benzaldehit hoặc benzaldehit thế ngâm
trong nước đá lạnh (benzaldehit thế ở thể rắn được nghiền nhỏ trước khi
cho vào),thêm 5 giọt chất lỏng ion 2hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml
malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi
màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc
nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó
22
đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp
qua đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng
1015 ml ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà.
2.2.1. Tổng hợp 2amino7hydroxy4phenyl4Hchromen3cacbonitril
CHO
OH
NC
+
CN
N
IL
+
HO
OH
O
NH2
Chén nung chứa 0,5 ml benzaldehit được ngâm trong nước đá lạnh ,
thêm 5 giọt chất lỏng ion 2hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml malononitril
(5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi màu rồi
thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc nghiền
thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó đưa
hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp qua
đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng 1015
ml ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà. Hiệu
suất 70 %? Đnc = 140148°C.
2.2.2. Tổng hợp 2amino7hydroxy4(4methoxyphenyl)4Hchromen3
cacbonitril
OCH 3
CHO
OH
NC
+
OH
CN
N
IL
+
HO
H3CO
O
NH2
Chén nung chứa 0,48 ml 4methoxy benzaldehit ngâm trong nước đá
lạnh ,thêm 5 giọt chất lỏng ion 2hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml
malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi
màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc
nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó
đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp
qua đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng
23
1015 ml ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà.
Hiệu suất 65% . Nhiệt độ nóng chảy 2052100C.
2.2.3. Tổng hợp 2amino4(4clorophenyl)4Hchromen3cacbonitril
Cl
CHO
OH
NC
+
CN
+
OH
N
IL
HO
Cl
O
NH2
Chén nung chứa 0,7g 4cloro benzaldehyd (5mmol) được ngâm trong
nước đá lạnh ,thêm 5 giọt chất lỏng ion 2hydroxy ethylamoni acetat và 0,4
ml malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại
đổi màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp
tuc nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh).
Sau đó đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên
hỗn hợp qua đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần
rắn bằng 1015 ml ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu
trắng ngà. Hiệu suất : 56%. Nhiệt độ nóng chảy 1901960C.
2.2.4. Tổng hợp 2amino7hydroxy4(3nitrophenyl)4Hchromen3
cacbonitril
NO 2
CHO
OH
NC
+
OH
CN
N
IL
+
NO 2
HO
O
NH2
Chén nung chứa 0,75 g 3nitro benzaldehit được ngâm trong nước đá
lạnh, thêm 5 giọt chất lỏng ion 2hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml
malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi
màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc
nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó
đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp
qua đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng
1015 ml ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng
ngà . Hiệu suất 62%. Nhiệt độ nóng chảy 165168
24
2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 3AMINO7HYDROXY
4PHENYL1,4DIHYDROCHROMENO[2,3c]PYRAZOL
R
R
N
N H 2 N H 2 .H 2O
NH2
e t h a n o l 9 6
O
HO
NH2
HO
N
O
N
H
Quy trình chung:
Hòa tan 5 mmol 2amino7hydroxy4aryl4Hchromen3cacbonitril
thế vào 15 ml ethanol 96°, thêm tiếp 0,24 ml hydrazin hydrat 85%. Đun hồi
lưu cách nước hỗn hợp trong 24h nếu thấy hỗn hợp không tan có thể thêm 2
3ml nước. Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi dung môi thu được chất rắn. Kết tinh
lại bằng ethanol 96°
2.3.1. Tổng hợp 3amino7hydroxy4phenyl1,4dihydrochromeno[2,3
c]pyrazol
N
N H 2N H 2 .H 2 O
NH2
e t h a n o l 9 6
HO
O
NH2
HO
O
N
N
H
Hòa tan 1,32g 2amino7hydroxy4phenyl4Hchromen3cacbonitril
(5mmol) vào 15 ml ethanol 96°, thêm tiếp 0,24 ml hydrazin hydrat 85%. Đun
hồi lưu cách nước hỗn hợp trong 24h. Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi dung môi
thu được chất rắn . Kết tinh lại bằng ethanol 96°. Hiệu suất 50%. Nhiệt độ
nóng chảy 2142170C
2.3.2. Tổng hợp 3amino7hydroxy4(4methoxy phenyl)1,4
dihydrochromeno[2,3c]pyrazol
25
