Luận án tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THƢ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THƢ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM
VÀ BÀO CHẾ THUỐC

MÃ SỐ: 62720402

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến
GS. TS. Võ Xuân Minh

HÀ NỘI, NĂM 2018


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả trong luận án là trung thực chƣa đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào.

Nguyễn Duy Thƣ


LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận đƣợc sự tận tình giúp đỡ của nhiều
tập thể, cá nhân, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi
đƣợc bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến và GS. TS. Võ Xuân Minh là những ngƣời
thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn thành
luận án.
PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa và toàn thể các thầy cô và anh chị em kỹ thuật
viên Bộ môn Bào chế- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã cung cấp cho tôi những
kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong quá trình nghiên
cứu thực hiện luận án.
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên và đề tài cấp Nhà nƣớc KC.10.06/11-15 đã hỗ
trợ nguyên liệu và kinh phí để thực hiện đề tài.

Các thầy cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại
học Dƣợc Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ƣơng; Viện Công nghệ Dƣợc
phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dƣợc, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại Học Y Dƣợc
Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.
Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan
tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trƣờng.
Ban Giám Hiệu- Trƣờng Đại học Y Dƣợc Thái Nguyên đã luôn động viên và
tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng
tôi thực hiện một số nội dung của luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những ngƣời thân đã chia
sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2018

Nguyễn Duy Thƣ


MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................................................................... 3
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI................................................................................................................. 3
1.1.1. Khái niệm .................................................................................................................................................................. 3

1.1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc ........................................................................... 3
1.1.3. Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm soát giải phóng .................................13
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID .........................................................................................................................20
1.2.1. Công thức hóa học ...........................................................................................................................................20
1.2.2. Tính chất lý hoá ..................................................................................................................................................20
1.2.3. Dƣợc động học ....................................................................................................................................................20
1.2.4. Tác dụng dƣợc lý và cơ chế tác dụng .............................................................................................21
1.2.5. Chỉ định, liều lƣợng, cách dùng ...........................................................................................................22
1.2.6. Tác dụng không mong muốn ..................................................................................................................22
1.2.7. Chống chỉ định ....................................................................................................................................................23
1.2.8. Một số chế phẩm glipizid trên thị trƣờng ....................................................................................23
1.2.9. Các phƣơng pháp định lƣợng glipizid ............................................................................................23
1.2.10. Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid ......................24
1.3. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN GLIPIZID .............................................................27
1.3.1. Một số nghiên cứu đánh giá khả năng giải phóng in vitro viên glipizid .........27
1.3.2. Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong dịch sinh học .................................29
1.3.3. Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo của viên glipizid ...............34
CHƢƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........38
2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ..........................38
2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................................................................................38
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ ..........................................................................................................................................39


2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử và chất chuẩn ..................................................................................40
2.1.4. Động vật thí nghiệm .......................................................................................................................................40
2.1.5. Nội dung nghiên cứu......................................................................................................................................40
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................................................................................40
2.2.1. Phƣơng pháp bào chế ....................................................................................................................................40
2.2.2. Phƣơng pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng..........................................................................44
2.2.3. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định .....................................................................................................51

2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid GPKD trên chó thí nghiệm...... 51
2.2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu ........................................................................................................................57
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................................................58
3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID..................58
3.1.1. Phƣơng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại ..................................................................................58
3.1.2. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ......................................................................................60
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN GLIPIZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ................................................................................................................................................64
3.2.1. Kết quả đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu ..............................................................................64
3.2.2. Kết quả xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid....65
3.2.3. Kết quả xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân
chứa glipizid dạng cốt thân nƣớc ........................................................................................................................86
3.3. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN
NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 10 000 VIÊN/LÔ ............................98
3.3.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén glipizid GPKD ...............................................................98
3.3.2. Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài ........... 100
3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ
ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ................................................ 115
3.4.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở ................................................................. 115
3.5.2. Đánh giá độ ổn định.................................................................................................................................... 119
3.5. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI ........................................................................................................................................................... 121
3.5.1. Kết quả đánh giá tƣơng đƣơng hòa tan in vitro so với viên đối chiếu .......... 121


3.5.2. Xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết
tƣơng chó ................................................................................................................................................... 122
3.5.3. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo
dài trên chó thực nghiệm ........................................................................................................................................ 130
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN....................................................................................................................................... 137

4.1. VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI ................................................................................................................................................................................... 137
4.1.1. Về lựa chọn dạng bào chế ..................................................................................................................... 137
4.1.2. Về xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid ............ 138
4.1.3. Về xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân dạng
cốt thân nƣớc chứa glipizid .................................................................................................................................. 148
4.2. VỀ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUI MÔ 10000 VIÊN ................................................................................. 155
4.2.1. Giai đoạn trộn khô........................................................................................................................................ 155
4.2.2. Giai đoạn nhào ẩm ....................................................................................................................................... 157
4.2.3. Giai đoạn xát hạt, sấy hạt, sửa hạt ................................................................................................. 158
4.2.4. Giai đoạn trộn tá dƣợc trơn .................................................................................................................. 159
4.2.5. Giai đoạn dập viên ....................................................................................................................................... 160
4.2.6. Về quá trình bao màng kiểm soát giải phóng ...................................................................... 160
4.3. VỀ BƢỚC ĐẦU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ ĐÁNH
GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH .......................................................................................................................................................... 163
4.3.1. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng .............................................................................................. 163
4.3.2. Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định .............................................................................................. 164
4.4. VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI ................................................................................................................................................................................... 164
4.4.1. Về đánh giá sinh khả dụng in vitro và so sánh với viên đối chiếu ................... 164
4.4.2. Về xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết
tƣơng chó bằng phƣơng pháp HPLC ........................................................................................................... 165
4.4.3. Về đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài ...................... 166


KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................................................................................... 170
KẾT LUẬN ............................................................................................................................................................................. 170
ĐỀ XUẤT ................................................................................................................................................................................. 171
DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACN

Acetonitril

ASTT

Áp suất thẩm thẩu

CA

Cellulose acetat

DC

Dƣợc chất

FDA

Cơ quan quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm (Food Drug Administration)

GPKD

Giải phóng kéo dài

HEC

Hydroxyethyl cellulose

HPC

Hydroxypropyl cellulose

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (high performace liquid chromatography)

HPMC

Hydroxypropylmethyl cellulose

HPMCP Hydroxypropylmethyl cellulose phthalat
HQC

Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High quality control)

IVIVC

Tƣơng quan in vitro- in vivo

LLOQ

Giới hạn định lƣợng dƣới (Lower limit of quantification)

LQC

Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quality control)

MCC

Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose)

MEC

Nồng độ tối thiểu có tác dụng (Minimum effective concentration)

MTC

Nồng độ tối thiểu gây độc (Minimum toxic concentration)

MgSt

Magnesi stearat

MQC

Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Medium quality control)

PEG

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinyl pyrolidon

SKD

Sinh khả dụng

TEA

Triethylamin

TEC

Triethylcitrat

UPLC

Sắc ký lỏng siêu hiệu năng (Ultra performance liquid chromatoghraphy)

WHO

Tổ chức Y tế Thế Giới (World health organization)


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa glipizid trên thị trƣờng .................................................................23
Bảng 1.2. Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong dịch sinh học ............................30
Bảng 2.1. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu ............................................38
Bảng 2.2. Các thiết bị dùng trong nghiên cứu ..............................................................................................39
Bảng 2.3. Mô hình thử thuốc trên chó thí nghiệm ....................................................................................55
Bảng 3.1. Độ hấp thụ của dung dịch glipizid trong đệm pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 ........58

Bảng 3.2. Kết quả sự phù hợp của phƣơng pháp sắc ký .....................................................................60
Bảng 3.3. Sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ glipizid và diện tích pic.........................61
Bảng 3.4. Độ lặp lại của phƣơng pháp định lƣợng HPLC.................................................................62
Bảng 3.5. Độ đúng của phƣơng pháp HPLC .................................................................................................63
Bảng 3.6. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10 mg trong môi
trƣờng đệm phosphat pH 6,8.............................................................................................................64
Bảng 3.7. Công thức viên nhân glipizid có loại polyme khác nhau .........................................66
Bảng 3.8. Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ glipizid- HPMC K4M khác nhau ......... 67
Bảng 3.9. Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ HPMC K4M- 100LV khác nhau ....70
Bảng 3.10. Thành phần viên nhân có loại, tỷ lệ tá dƣợc độn khác nhau ..............................71
Bảng 3.11. Thành phần viên nhân có lƣợng tá dƣợc dính khác nhau ....................................73
Bảng 3.12. Thành phần viên nhân khi thay đổi tỷ lệ Aerosil..........................................................74
Bảng 3.13. Độ cứng các viên glipizid với lực dập khác nhau ........................................................75
Bảng 3.14. Biến độc lập và khoảng biến thiên ............................................................................................76
Bảng 3.15. Thiết kế thí nghiệm và kết quả biến phụ thuộc ..............................................................77
Bảng 3.16. Giá trị R2 luyện cho các biến đầu vào ....................................................................................78
Bảng 3.17. Giá trị đầu ra do phần mềm dự đoán .......................................................................................81
Bảng 3.18. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng ....................................................................82
Bảng 3.19. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên ở 3 lô quy mô 1000 viên ..........................82
Bảng 3.20. Tỷ lệ % glipizid giải phóng của viên cốt và viên đối chiếu trong môi
trƣờng pH khác nhau .............................................................................................................................84


Bảng 3.21. Công thức màng bao viên có loại polyme khác nhau ...............................................87
Bảng 3.22. Công thức màng bao viên có loại tá dƣợc tạo kênh khác nhau .......................88
Bảng 3.23. Công thức màng bao viên có lƣợng tá dƣợc tạo kênh khác nhau ..................89
Bảng 3.24. Công thức màng bao viên có loại và lƣợng chất hóa dẻo khác nhau .........90
Bảng 3.25. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày
khác nhau .........................................................................................................................................................93
Bảng 3.26. Tỷ lệ % glipizid giải phóng ở viên bao .................................................................................95

Bảng 3.27. Mô hình động học giải phóng của viên bao, viên cốt và viên đối chiếu 97
Bảng 3.28. Công thức lô 10 000 viên/lô ............................................................................................................98
Bảng 3.29. Các nguy cơ gây mất ổn định đến quy trình bào chế ............................................ 100
Bảng 3.30. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định ....................... 101
Bảng 3.31. Phân bố kích thƣớc bột nguyên liệu ..................................................................................... 102
Bảng 3.32. Bảng kết quả độ phân tán hàm lƣợng glipizid của các lô tại các thời
điểm trộn....................................................................................................................................................... 103
Bảng 3.33. Kết quả khảo sát tốc độ quay của máy nhào trộn cao tốc ................................. 105
Bảng 3.34. Độ ẩm của hạt (%) với thời gian sấy khác nhau........................................................ 107
Bảng 3.35. Độ phân tán hàm lƣợng ở giai đoạn trộn tá dƣợc trơn của lô 1 ................... 108
Bảng 3.36. Độ phân tán hàm lƣợng lô 2 và lô 3 trong giai đoạn trộn tá dƣợc trơn 108
Bảng 3.37. Phân bố kích thƣớc hạt ở quy mô 10 000 viên ........................................................... 109
Bảng 3.38. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 5 vòng/phút ................ 110
Bảng 3.39. Lựa chọn thông số bao trên máy bao phim.................................................................... 111
Bảng 3.40. Khối lƣợng trung bình của các viên sau khi bao ở 3 lô ...................................... 113
Bảng 3.41. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ các lô theo thời gian ............................................. 114
Bảng 3.42. Tiêu chuẩn của hạt glipizid giải phóng kéo dài (TB±SD) ................................ 115
Bảng 3.43. Độ đồng đều khối lƣợng của 3 lô ........................................................................................... 116
Bảng 3.44. Lực gây vỡ viên của 3 lô bào chế ........................................................................................... 116
Bảng 3.45. Kết quả độ hòa tan 3 lô sản xuất ............................................................................................. 116
Bảng 3.46. Hàm lƣợng glipizid (%) của 3 lô sản xuất ...................................................................... 116
Bảng 3.47. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng của viên nhân .............................................................. 117
Bảng 3.48. Độ đồng đều khối lƣợng của 3 lô viên bao .................................................................... 117


Bảng 3.49. Kết quả độ hòa tan 3 lô sản xuất ............................................................................................. 118
Bảng 3.50. Hàm lƣợng glipizid (%) của 3 lô sản xuất ...................................................................... 118
Bảng 3.51. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng của viên nén glipizid giải phóng kéo dài ......... 118
Bảng 3.52. Độ hòa tan (%) của 3 lô đƣợc bảo quản điều kiện thực sau 06 tháng .... 119
Bảng 3.53. Độ hòa tan (%) của 3 lô đƣợc bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc

sau 06 tháng ........................................................................................................................ 120
Bảng 3.54. Hàm lƣợng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản ở điều kiện thực ............. 120
Bảng 3.55. Hàm lƣợng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc....120
Bảng 3.56. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu theo thời gian ở 3 môi
trƣờng pH ..................................................................................................................................................... 121
Bảng 3.57. Kiểm tra độ đặc hiệu-chọn lọc của phƣơng pháp..................................................... 124
Bảng 3.58. Mối tƣơng quan giữa tỷ lệ diện tích pic của GLI/TOL với nồng độ của
GLI trong huyết tƣơng chó .......................................................................................................... 125
Bảng 3.59. Xác định giới hạn định lƣợng dƣới (LLOQ) ................................................................ 126
Bảng 3.60. Khảo sát độ đúng và độ lặp lại trong ngày (n=6) và khác ngày .................. 127
Bảng 3.61. Tỷ lệ thu hồi của chuẩn nội của phƣơng pháp ............................................................ 128
Bảng 3.62. Tỷ lệ thu hồi của glipizid của phƣơng pháp .................................................................. 128
Bảng 3.63. Kết quả độ ổn định mẫu trong quá trình xử lý mẫu và dài ngày ................ 129
Bảng 3.64. Nồng độ glipizid trong huyết tƣơng chó sau khi uống liều đơn thuốc thử (T)......130
Bảng 3.65. Nồng độ glipizid trong huyết tƣơng chó sau khi uống liều đơn thuốc
chứng (R) Ozidia 10 mg ................................................................................................................. 131
Bảng 3.66. Thông số dƣợc động học của viên đối chiếu ................................................................ 132
Bảng 3.67. Thông số dƣợc động học của viên thử ............................................................................... 132
Bảng 3.68. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[Cmax] ............................................ 134
Bảng 3.69. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[AUC 0-∞] .................................. 134
Bảng 3.70. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[MRT].......................................... 135
Bảng 3.71. So sánh giá trị Tmax theo phƣơng pháp thống kê phi tham số ....................... 136


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Đồ thị biến thiên nồng độ dƣợc chất trong máu theo thời gian của một số
dạng thuốc uống ............................................................................................................................................. 3
Hình 1.2. Mô hình sự giải phóng thuốc hệ cốt thân nƣớc.................................................................... 4
Hình 1.3. Cấu trúc hệ Geomatrix® ........................................................................................................................ 11
Hình 1.4. Sơ đồ biểu diễn công nghệ RingCap .......................................................................................... 11

Hình 1.5. Sơ đồ biểu diễn nhân trong cốc ....................................................................................................... 12
Hình 1.6. Sự lắp ráp các modul của hệ cốt Dome .................................................................................... 12
Hình 1.7. Quá trình giải phóng dƣợc chất qua màng tự tạo kênh khuếch tán ................. 15
Hình 2.1. Các giai đoạn bào chế viên nhân chứa glipizid 10mg ................................................ 41
Hình 3.1. Mối tƣơng quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch glipizid trong
các môi trƣờng khác nhau ................................................................................................................... 59
Hình 3.2. Sắc ký đồ mẫu trắng (a), mẫu chuẩn (b) và mẫu thử (c) .......................................... 61
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa diện tích pic và nồng độ của glipizid ........ 62
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10mg
trong môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8 ................................................................................. 64
Hình 3.5. Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên có loại polyme khác nhau .................... 66
Hình 3.6. Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên nhân glipizid có tỷ lệ dƣợc chất:
HPMC K4M khác nhau ........................................................................................................................ 68
Hình 3.7. Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên nhân có tỷ lệ HPMC K4M- HPMC
K100LV khác nhau ................................................................................................................................... 70
Hình 3.8. Ảnh hƣởng của tá dƣợc độn tới khả năng giải phóng dƣợc chất....................... 71
Hình 3.9. Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên nhân glipizid GPKD có lƣợng tá
dƣợc dính khác nhau theo thời gian ........................................................................................ 73
Hình 3.10. Đồ thị ảnh hƣởng của tá dƣợc trơn tới khả năng giải phóng dƣợc chất... 74
Hình 3.11. Đồ thị giải phóng dƣợc chất từ viên glipizid có lực dập viên khác nhau
theo thời gian ............................................................................................................................................... 75
Hình 3.12. Ảnh hƣởng của các biến độc lập tới khả năng giải phóng dƣợc chất ........ 79
Hình 3.13. Tỷ lệ % glipizid giải phóng của 3 lô nghiên cứu và viên đối chiếu ............ 81


Hình 3.14. Tỷ lệ % glipizid giải phóng khi thay đổi tốc độ khuấy........................................... 83
Hình 3.15. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên bao chứa loại polyme khác nhau ...... 87
Hình 3.16. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên bao với loại tá dƣợc tạo kênh
khác nhau ............................................................................................................................... 88
Hình 3.17. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có lƣợng

tá dƣợc tạo kênh khác nhau ............................................................................................................ 90
Hình 3.18. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng có
loại chất hóa dẻo khác nhau ........................................................................................................... 91
Hình 3.19. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng có
lƣợng chất hóa dẻo khác nhau ...................................................................................................... 91
Hình 3.20. Hình ảnh SEM bề mặt màng bao CT20 trƣớc và sau khi thử hòa tan ....... 93
Hình 3.21. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày
khác nhau ........................................................................................................................................................ 94
Hình 3.22. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng KSGP với
tốc độ khuấy khác nhau ...................................................................................................................... 95
Hình 3.23. Đồ thị phần trăm giải phóng dƣợc chất của 3 lô ở quy mô 10 000 viên/lô
và viên đối chiếu trong môi trƣờng pH 6,8 ................................................................... 114
Hình 3.24. Sắc ký đồ huyết tƣơng trắng(a), huyết tƣơng có chứa chuẩn và chuẩn nội
(b) và huyết tƣơng sau khi chó uống thuốc 2,5 giờ (c) ....................................... 123
Hình 3.25. Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa tỷ lệ diện tích pic GLI/TOL với
nồng độ glipizid...................................................................................................................................... 125
Hình 3.26. Đƣờng cong nồng độ thuốc trung bình theo thời gian của 6 chó sau khi
uống liều đơn thuốc thử và thuốc đối chiếu .................................................................. 131


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo tổ chức y tế thế giới, bệnh tiểu đƣờng là bệnh rối loạn chuyển hóa
glucid, lipid, protid, gây tăng đƣờng huyết mạn tính do thiếu insulin tƣơng đối
hoặc tuyệt đối của tuyến tụy, dẫn đến biến chứng hiểm nghèo nhƣ bệnh tim mạch,
mù mắt, suy thận, v.v.. Theo báo cáo năm 2016 của tổ chức y tế thế giới số lƣợng
ngƣời lớn mắc bệnh tiểu đƣờng tăng gần bốn lần từ năm 1980 đến 2014, lên 422
triệu ngƣời trƣởng thành và đang tiếp tục gia tăng, đặc biệt ở các nƣớc đang phát
triển, nhƣ Ấn Độ và các nƣớc Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam. Sự gia tăng
này chủ yếu là do sự gia tăng bệnh đái tháo đƣờng tuýp II và các yếu tố dẫn đến

tình trạng thừa cân và béo phì [1], [10], [120].
Glipizid là thuốc điều trị bệnh tiểu đƣờng tuýp II thuộc nhóm sulfunylure thế
hệ 2, có tác dụng kích thích tế bào beta đảo Langerhan tuyến tụy tăng sản xuất
insulin, do vậy thuốc chỉ có tác dụng trên bệnh nhân mà tụy vẫn còn khả năng bài
tiết ra insulin. Glipizid có nửa đời sinh học ngắn hơn so với các sulfunylure khác
nên giảm nguy cơ gây hạ đƣờng huyết trầm trọng. Tuy nhiên, glipizid ít tan, phải
dùng nhiều lần trong ngày do glipizid có thời gian bán thải rất ngắn (2- 4 giờ) và tác
dụng kéo dài chỉ vài giờ. Vì vậy, nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, giảm số
lần dùng thuốc trong ngày và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc, hƣớng
nghiên cứu bào chế các chế phẩm giải phóng kéo dài chứa glipizid là cần thiết.
Hiện nay, trên thế giới có một số chế phẩm chứa glipizid giải phóng kéo dài
đã đƣợc sử dụng trong điều trị có cấu trúc dạng bơm thẩm thấu nhƣ Glucotrol XL,
Glipizid XL, Ozidia... nhƣng đòi hỏi kỹ thuật bào chế phức tạp, nhiều giai đoạn và
thiết bị chuyên biệt nhƣ máy dập viên 2 lớp, máy khoan lazer.
Gần đây các nghiên cứu hƣớng tới cải tiến bào chế glipizid giải phóng kéo
dài có cấu trúc đơn giản hơn nhƣ cấu trúc thẩm thấu tự tạo vi lỗ xốp, cấu trúc dạng
cốt thân nƣớc hoặc cốt bao màng kiểm soát giải phóng nhƣ bao tan ở ruột (Glipizid
ER...), cốt bao màng tự tạo kênh khuếch tán... Hệ cấu trúc cốt có ƣu điểm là kỹ
thuật bào chế đơn giản nhƣng khó đạt đƣợc động học bậc 0 do trong quá trình giải
phóng dƣợc chất, diện tích bề mặt thay đổi, giai đoạn ban đầu giải phóng DC nhanh


2
do cơ chế ăn mòn (chủ yếu do lớp gel yếu mới hình thành). Đặc biệt các cốt chứa
dƣợc chất ít tan (nhƣ glipizid, hydrochlorothiazid, carbamazepin, nifedipin,..),
thƣờng sử dụng các polyme tạo cốt là các polyme thân nƣớc có độ nhớt thấp, dẫn
đến giải phóng dƣợc chất nhanh hơn ở giai đoạn đầu do quá trình ăn mòn mạnh hơn
và đồ thị hòa tan có sự biến động khá lớn (SD/variable) với sự thay đổi của tốc độ
khuấy, đặc biệt ở tốc độ khuấy cao (150 vòng/phút). Điều này có thể dẫn tới sự khác
nhau trong giải phóng dƣợc chất khi thử nghiệm in vivo ở 2 điều kiện đói và no

(fast/fed) do nhu động ruột khác nhau (nhu động tăng khi có thức ăn) [14], [58],
[78], [79], [94], [108], [117], [125].
Do vậy, nhằm kiểm soát tốc độ ăn mòn đặc biệt trong giai đoạn đầu tiên giải
phóng dƣợc chất và làm giảm sự biến động ở tốc độ khuấy cao (nhu động ruột tăng)
bằng cách kết hợp cấu trúc cốt thân nƣớc và bao màng kiểm soát giải phóng tự tạo
kênh khuếch tán, đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid
giải phóng kéo dài” đƣợc thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài qui mô 10000 viên/lô
tương đương độ hòa tan in vitro với viên đối chiếu.
2. Bước đầu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm
nghiên cứu.
3. Đánh giá sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm và so
sánh với viên đối chiếu.


3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dƣợc chất từ dạng thuốc, nhằm duy trì nồng độ dƣợc chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài, với mục đích kéo dài thời gian tác
dụng, giảm số lần dùng thuốc cho ngƣời bệnh, giảm tác dụng không mong muốn,
nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [2].
Đồ thị giải phóng dƣợc chất (DC) của các dạng thuốc trên đƣợc biểu diễn ở
hình 1.1.
Nồng độ dƣợc chất trong máu

C

(µg/ml)

1

2

3

4
MTC

MEC

Thời gian

Hình 1.1. Đồ thị biến thiên nồng độ dƣợc chất trong máu theo thời gian
của một số dạng thuốc uống [2].
Trong đó: 1. Dạng quy ƣớc
2. Dạng giải phóng nhắc lại
3. Dạng giải phóng có kiểm soát
-

MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng

-

MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc

4. Dạng giải phóng kéo dài

1.1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc
1.1.2.1. Cấu tạo
Trong các dạng thuốc GPKD, dạng cốt thân nƣớc đƣợc ứng dụng khá phổ
biến. Cốt thân nƣớc thƣờng đƣợc bào chế dạng viên nén hoặc viên nang có chứa các
hạt hoặc pellet có cấu trúc dạng cốt, trong đó dƣợc chất đƣợc phối hợp với một hoặc
vài polyme thân nƣớc đóng vai trò là cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ đƣợc hòa
tan từ từ trong đƣờng tiêu hóa để kéo dài giải phóng dƣợc chất [2].


4
Khi bào chế cốt thân nƣớc dƣợc chất đƣợc hòa tan hoặc phân tán trong
polyme tạo cốt. Nguyên liệu tạo cốt là các polyme có phân tử lƣợng lớn, trƣơng nở
và hòa tan chậm trong nƣớc nhƣ natri alginat, gôm xanthan, gôm adragant,
Carbopol, dẫn chất của cellulose (MC, CMC, HPC, HPMC, NaCMC...) [2]. Ngoài
ra giống nhƣ viên nén và viên nang thông thƣờng, hệ cốt thân nƣớc GPKD còn có
các thành phần khác nhƣ tá dƣợc độn, tá dƣợc dính, tá dƣợc trơn... Hệ cốt thân nƣớc
GPKD có thể đƣợc bào chế bằng các phƣơng pháp nhƣ dập thẳng, tạo hạt ƣớt hoặc
tạo hạt bằng phƣơng pháp đùn nóng chảy [35], [87].
1.1.2.2. Cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước
Cơ chế giải phóng thuốc từ cốt thân nƣớc đã đƣợc nghiên cứu rộng rãi [21],
[108]. Nguyên tắc cơ bản: Môi trƣờng hòa tan thấm vào hệ cốt phụ thuộc vào tá
dƣợc tạo cốt và dƣợc chất. Với các dƣợc chất dễ tan có thể đƣợc giải phóng từ hệ
cốt bằng sự kết hợp cơ chế khuếch tán và cơ chế ăn mòn. Nhƣng với dƣợc chất ít
tan, ăn mòn là cơ chế giải phóng chủ yếu ở giai đoạn b.
Sự giải phóng thuốc từ cốt thân nƣớc đƣợc mô tả ở hình 1.2.
Dƣợc chất phân tán trong cốt

Thời điểm ban đầu

Thời điểm t

Hình 1.2. Mô hình sự giải phóng thuốc hệ cốt thân nƣớc [2].
Cơ chế giải phóng dược chất: Sau khi uống, dƣợc chất trong cốt đƣợc giải
phóng qua các bƣớc sau [2]: Cốt thấm nƣớc và hòa tan dƣợc chất ở bề mặt cốt, giải
phóng lƣợng dƣợc chất ban đầu. Polyme hút nƣớc, trƣơng nở tạo thành hàng rào gel
kiểm soát quá trình giải phóng dƣợc chất. Môi trƣờng hòa tan tiếp tục khuếch tán
qua lớp gel thấm vào bên trong cốt hòa tan dƣợc chất và cốt. Dung dịch dƣợc chất
khuếch tán ra bên ngoài qua lớp gel do chênh lệch gradient nồng độ. Dƣợc chất


5
đƣợc giải phóng, đồng thời lớp gel cũng bị hòa tan dần trong môi trƣờng. Nhƣ vậy,
quá trình giải phóng của hệ cốt thân nƣớc không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của
cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dƣợc chất qua lớp gel. Sự khuếch
tán dƣợc chất đƣợc biểu thị theo phƣơng trình Noyes - Whitney:

D
dC
dt = h

.A.(Cs-C)

Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dƣợc chất.
h là bề dày lớp khuếch tán.
A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trƣờng hòa tan.
Cs là nồng độ bão hòa dƣợc chất.
C là nồng độ dƣợc chất trong môi trƣờng hòa tan.
Vì A và h luôn luôn thay đổi trong quá trình giải phóng dƣợc chất, do vậy hệ
cốt khó đạt đƣợc sự giải phóng theo động học bậc 0. Sự giải phóng thuốc từ cốt thân

nƣớc phụ thuộc vào thành phần hệ cốt nhƣ bản chất polyme, tỷ lệ dƣợc chất- tá
dƣợc và phụ thuộc nhiều vào yếu tố ngoại môi nhƣ pH, hệ enzym trong đƣờng tiêu
hóa. Ngoài ra, các kết quả nghiên cứu cho thấy lực nén ít ảnh hƣởng đến tốc độ giải
phóng dƣợc chất vì với cốt thân nƣớc, sự hút nƣớc do bản chất polyme [2].
Ở các hệ cốt chứa dược chất rất ít tan (độ tan <0,01 mg/ml), dƣợc chất hòa
tan chậm và khuếch tán chậm qua lớp gel của cốt thân nƣớc. Do đó giải phóng
thuốc ban đầu chủ yếu xảy ra thông qua ăn mòn bề mặt gel hydrat hóa. Vì vậy để
thu đƣợc sự giải phóng hằng định trong đƣờng tiêu hóa, cần phải kiểm soát giải
phóng dƣợc chất dựa trên sự ăn mòn cốt. Vì vậy, các polyme có độ nhớt thấp
thƣờng đƣợc sử dụng phối hợp vào trong cốt để cung cấp tốc độ ăn mòn phù hợp (ví
dụ nhƣ METHOCEL K100LV CR và E50LV) [108].
Các dược chất dễ tan có thể hòa tan trong lớp gel (thậm chí chỉ với một lƣợng
nƣớc nhỏ). Do đó để kiểm soát giải phóng dƣợc chất từ hệ cốt thì phải duy trì sự
toàn vẹn của lớp gel trên bề mặt. Có thể tạo thành lớp gel bền vững bằng cách sử
dụng các polyme có độ nhớt cao hoặc hỗn hợp các polyme với độ nhớt khác nhau
để có độ bền gel và sự khuếch tán cần thiết [108].


6
1.1.2.3 .Một số polyme thường dùng trong hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài
* Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
HPMC khối lƣợng phân tử cao đƣợc sử dụng với vai trò tá dƣợc KSGP trong
các hệ cốt thân nƣớc, do có đặc tính hóa lý phù hợp và an toàn, ổn định, sẵn có.
HPMC chịu nén tốt và có thể kết hợp với số lƣợng lớn dƣợc chất trong cốt và cho
đồ thị giải phóng tái lặp cao. HPMC là một polyme không ion hóa, giải phóng dƣợc
chất độc lập với pH và có thể bào chế bằng phƣơng pháp dập thẳng và tạo hạt [108].
HPMC tan và trƣơng nở trong nƣớc tạo thành dung dịch keo, nhớt; không tan trong
cloroform, ethanol 95% và ether. HPMC đƣợc sử dụng trong các dạng thuốc uống
và bôi tại chỗ. Với dạng thuốc GPKD, HPMC khối lƣợng phân tử cao đƣợc dùng
với tỷ lệ 10- 80% kl/kl [8], [62], [84].

HPMC là hỗn hợp của ether alkyl hydroxyalkyl cellulose gồm các nhóm thế
methoxyl và hydroxypropyl, nên loại và tỷ lệ các nhóm thế ảnh hƣởng tới tính chất
lý hóa nhƣ tốc độ và mức độ hydrat hóa, hoạt động bề mặt, sự phân hủy sinh học và
tính dẻo cơ lý. Dung dịch HPMC trong nƣớc ổn định trong khoảng pH rộng từ 3-11
và không bị enzym phân hủy. Loại HPMC A, E, F, K có các nhóm thế
hydroxypropyl và methoxyl khác nhau [62], [80]. Các loại HPMC đƣợc sử dụng
cho cốt GPKD nhƣ HPMC E50LV, K100LV CR, K4M CR, K15M CR, K100M
CR, E4M CR, và E10M CR... Trong đó, HPMC E và K đƣợc sử dụng rộng rãi nhất.
Ở 20oC, độ nhớt của dung dịch HPMC 2% trong nƣớc từ 50 - 100,000 cps. HPMC
có nhiệt độ chuyển kính trong khoảng từ 160oC đến 180oC tùy thuộc vào khối lƣợng
phân tử và hóa tính. HPMC không hóa dẻo bởi nhiệt, nên không sử dụng trong đùn
nóng chảy hoặc ép phun [47], [91], [107].
Phụ thuộc vào yêu cầu giải phóng và dƣợc chất, tỷ lệ HPMC đƣợc sử dụng từ
10- 80% tổng khối lƣợng công thức. Sử dụng tỷ lệ ≥ 30% HPMC (kl/kl) giúp kiểm
soát giải phóng dƣợc chất tốt hơn, ổn định và không bị thay đổi với các biến đổi nhỏ
trong nguyên liệu hoặc quy trình bào chế [45], [69], [106], [109].
Tốc độ giải phóng dƣợc chất từ cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố nhƣ: loại và
lƣợng polyme, độ tan của dƣợc chất và liều lƣợng, tỷ lệ polyme- dƣợc chất, loại và


7
lƣợng tá dƣợc độn, tỷ lệ polyme: tá dƣợc độn, kích thƣớc tiểu phân của dƣợc chất
và polyme, hình dạng và độ xốp của cốt [52], [53], [81], [102], [107].
* Hydroxypropyl cellulose
Hydroxypropyl cellulose (HPC) không ion hóa là ether của cellulose với nhóm
thế poly (hydroxy propyl). Có nhiều loại HPC với độ nhớt dung dịch khác nhau có
khối lƣợng phân tử từ 80 000 đến 1 150 000 [61].
HPC tan trong 1/2 nƣớc, 1/2 methanol, 1/2,5 ethanol và không tan trong
hydrocarbon mạch thẳng, hydrocarbon thơm, glycerin, dầu. Để kéo dài giải phóng
dƣợc chất, HPC đƣợc dùng với tỷ lệ 15- 35% (kl/kl) trong các công thức thuốc uống

[8]. Có thể kết hợp HPC với các dẫn chất cellulose nhằm làm tăng đặc tính của hạt
ƣớt, dập viên và KSGP tốt hơn. HPC hóa dẻo bởi nhiệt và có thể sử dụng trong đùn
nóng chảy và ép phun. HPC không đƣợc dùng rộng rãi vì khả năng trƣơng nở thấp
và nhạy cảm với ion trong môi trƣờng hòa tan [68], [118]. Khi hòa tan, độ bền gel
của cốt HPC giảm, cấu trúc gel ít gắn kết hơn. Độ bền gel của cốt HPC thấp hơn so
với HPMC, dẫn đến tƣơng quan IVIVC thấp [108].
* Hydroxyethyl cellulose (HEC)
HEC là dẫn chất ether của cellulose với nhóm thế poly (hydroxyethyl) không
ion hóa, có lƣợng nhóm thế và độ nhớt khác nhau. HEC có độ nhớt cao đƣợc sử
dụng với tỷ lệ từ 15- 40% trong các công thức GPKD. So với cốt HPC, cốt HEC
trƣơng nở tốt hơn, có tốc độ ăn mòn cao hơn và t50% ngắn hơn [108]. HEC đƣợc
dùng rộng rãi trong dƣợc phẩm, nhƣng không đƣợc dùng trong thực phẩm chức
năng ở Mỹ và Châu Âu do có dƣ lƣợng ethylen glycol cao [51].
* Natri carboxymethyl cellulose (NaCMC)
NaCMC là polyme anionic tan trong nƣớc có độ nhớt khác nhau do có lƣợng
nhóm thế khác nhau [30]. NaCMC dễ phân tán trong nƣớc, tạo thành dung dịch keo,
trong suốt, nhƣng không tan trong aceton, ethanol, ether, toluen. Dung dịch trong
nƣớc ổn định ở pH 2,0- 10,0 [8]. Do NaCMC có tính ion hóa, cơ chế giải phóng
thuốc phụ thuộc pH môi trƣờng. Để bào chế cốt thân nƣớc GPKD, có thể kết hợp
NaCMC với HPMC [29], [30], [49]. Với các dƣợc chất dễ tan trong nƣớc có thể bị
ảnh hƣởng phức tạp. Ngƣợc lại, với các dƣợc chất ít tan chủ yếu đƣợc giải phóng do


8
ăn mòn thì các cốt chứa hỗn hợp HPMC và Na CMC cho đồ thị giải phóng theo
động học bậc 0 [29], [108].
* Natri alginat
Natri alginat là muối natri của acid alginic đƣợc dùng trong nhiều công thức
thuốc uống và thuốc GPKD. Natri alginat tan chậm trong nƣớc tạo thành dung dịch
keo, nhớt, không tan trong ethanol (trên 30%), ether, cloroform và dung môi hữu cơ

khác. Dung dịch trong nƣớc ổn định ở pH 4- 10 [8].
Trong viên nén cốt chứa natri alginat, các đặc tính của hàng rào khuếch tán và
giải phóng thuốc phụ thuộc pH. Các cốt chứa natri alginat dễ bị nứt vỡ ở pH < 3,
dẫn tới giải phóng “ồ ạt” (burst release) trong môi trƣờng dạ dày [33], [90]. Điều
này làm hạn chế sử dụng các cốt natri alginat do nguy cơ bùng liều. Để giải phóng
dƣợc chất độc lập với pH có thể phối hợp Natri alginat với HPMC [108]. Một
nghiên cứu đã tối ƣu tỷ lệ natri alginat với HPMC cho công thức viên nén GPKD
chứa nicardipin HCl và cefpodoxim proxetil [57, 98].
* Gôm xanthan
Gôm xanthan là polysaccharid có khối lƣợng phân tử cao (khoảng 2.106), tan
trong nƣớc, không tan trong ethanol và ether. Gôm xanthan ổn định trong khoảng
pH 3- 12 [8]. Do có khối lƣợng phân tử cao khoảng 106 Da, gôm xanthan có độ nhớt
và độ bền gel cao. Nhiều nghiên cứu đã sử dụng gôm xanthan là một chất mang
trong cốt giải phóng kéo dài [43], [46], [59], [66], [89], [126].
* Polyethylen oxyd (PEO)
PEO là polyme thân nƣớc có khối lƣợng phân tử từ 100,000 - 7,000,000 Da [77].
Độ ổn định của dạng bào chế chứa PEO có thể bị ảnh hƣởng bởi các loại tá dƣợc kết
hợp. Khi đánh giá độ ổn định của viên cốt GPKD chứa theophylin với các tá dƣợc
độn, L’Hote-Gaston cho rằng các cốt có chứa đƣờng dễ tan (nhƣ lactose, manitol)
làm tăng tốc độ giải phóng thuốc sau 3 tháng khi thử độ ổn định cấp tốc [64]. Có thể
dùng PEO trong phƣơng pháp dập thẳng hoặc qua tạo hạt [25]. PEO bị hydrat hóa
và trƣơng nở nhanh khi tiếp xúc với nƣớc và giải phóng thuốc theo cơ chế khuếch
tán, ăn mòn hoặc kết hợp cả hai [108], [116]. Tính chất lý hóa của dƣợc chất, đặc


9
biệt là độ tan, có thể ảnh hƣởng tới sự hydrat hóa, trƣơng nở, tính chất của gel PEO
và làm thuận lợi hoặc cản trở dung môi thấm vào trong viên [70].
1.1.2.4. Phương pháp bào chế viên nén dạng cốt thân nước GPKD
Viên nén dạng cốt thân nƣớc có thể đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp dập

thẳng, tạo hạt ƣớt, tạo hạt khô hoặc tạo hạt đùn nóng chảy [12], [66], [84], [108].
Trong phương pháp tạo hạt ướt, các HPMC thƣờng có khả năng chịu nén tốt,
tạo thành các viên nén có độ bền cơ học cao. Loại HPMC khối lƣợng phân tử cao có
độ trơn chảy thấp hơn, yêu cầu lực dập cao hơn. Trong các cốt chứa HPMC có thể
không cần dùng tá dƣợc dính, vì polyme này có đặc tính dính tốt. Khi sử dụng tỷ lệ
tá dƣợc dính cao có thể ảnh hƣởng bất lợi đến khả năng chịu nén. Đặc biệt, khi dùng
nƣớc là dung môi tạo hạt, sự hấp thụ nƣớc gây ra hiện tƣợng hydrat hóa bề mặt
HPMC, làm trƣơng nở và hình thành rào cản chống lại sự thấm của nƣớc. Vì vậy,
chỉ nên dùng lƣợng nƣớc tối thiểu để tạo hạt. Sử dụng ethanol là dung môi trong tá
dƣợc dính có sự thâm nhập tốt hơn và làm giảm sự hydrat hóa [108].
Có thể sử dụng phƣơng pháp tạo hạt hoặc đùn nóng chảy để bào chế hệ cốt
GPKD, đặc biệt khi sử dụng PEO và HPC [31], [71], [95], [97].
Các kỹ thuật dập thẳng hoặc tạo hạt ƣớt thƣờng không ảnh hƣởng đến giải
phóng dƣợc chất từ các hạt khi viên chứa một lƣợng polyme tối ƣu [44]. Roth và
cộng sự đã so sánh phƣơng pháp tạo hạt đùn nóng chảy cốt verapamil HCl chứa
HPC với cốt đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp tạo hạt ƣớt nhằm đánh giá xu hƣớng
ảnh hƣởng và sự bùng liều khi có mặt ethanol [97]. Kết quả cho thấy viên bào chế
với PEO đùn nóng chảy để tạo hạt không xảy ra sự bùng liều nhƣ viên bào chế bằng
phƣơng pháp xát hạt ƣớt [119].
Các thuộc tính cơ lý của cốt thân nƣớc có thể bị ảnh hƣởng bởi phƣơng pháp
bào chế. So với tạo hạt sử dụng dung môi nƣớc hoặc hạt dập thẳng, tạo hạt nóng
chảy và tạo hạt sử dụng dung môi ethanol thƣờng cho các hạt chịu nén tốt hơn. Sự
khác nhau về độ chắc của hạt có thể đƣợc thể hiện qua độ xốp của hạt. Tuy nhiên,
đối với các viên nén đạt độ cứng và chứa lƣợng polyme tối ƣu, độ bền cơ học có thể
ít ảnh hƣởng tới giải phóng thuốc. Tốc độ dập viên có thể ảnh hƣởng đến độ cứng
của viên nén [108].


10
1.1.2.5. Một số cải tiến áp dụng để kiểm soát giải phóng dược chất từ hệ cốt

Nhƣợc điểm của hệ cốt thân nƣớc là trong quá trình hòa tan diện tích bề mặt
tiếp xúc với môi trƣờng hòa tan của hệ và bề dày lớp khuếch tán luôn luôn thay đổi
dẫn tới hệ khó đạt đƣợc giải phóng theo động học bậc 0. Ngoài ra, quá trình giải
phóng thuốc từ cốt thân nƣớc còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhƣ bản chất
polyme, tỷ lệ dƣợc chất- tá dƣợc, pH, hệ enzym trong đƣờng tiêu hóa. Do vậy, để
đạt đƣợc giải phóng theo động học bậc 0, bên cạnh việc kết hợp các polyme có độ
nhớt khác nhau, các hƣớng nghiên cứu cải tiến dạng bào chế cốt thân nƣớc bằng
cách hƣớng tới kiểm soát làm giảm bề mặt tiếp xúc và kiểm soát bề dày lớp khuếch
tán nhƣ công nghệ Geomatrix®[27], [28], Công nghệ RingCap [121], [122], Công
nghệ nhân trong cốc (Core-in-cup technology) [76], Cốt Dome (Dome Matrix®)
[24], Hệ đa cốt MMX (Multi Matrix System), Hệ TIMERx® [103].
- Công nghệ Geomatrix®: đƣợc thiết kế dƣới dạng viên nén nhiều lớp với mục tiêu
giải phóng thuốc hằng định. Cấu tạo gồm viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa dƣợc
chất và một hoặc hai lớp hàng rào (barrier) (màng phim hoặc bao dập) ở trên một
hoặc cả hai bề mặt của viên nhân. Sự có mặt của lớp hàng rào kiểm soát này làm
thay đổi tốc độ hydrat hóa, trƣơng nở của viên nhân và làm giảm diện tích bề mặt
giải phóng thuốc. Dẫn tới làm thay đổi mô hình của đồ thị hòa tan thuốc: làm giảm
tốc độ giải phóng từ viên và thay đổi mô hình giải phóng dƣợc chất lệ thuộc thời
gian sang mô hình giải phóng dƣợc chất hằng định liên tục [27], [28].
Theo yêu cầu đồ thị giải phóng, bằng cách hạn chế bề mặt tiếp xúc với sự
thấm môi trƣờng và sự khuếch tán dƣợc chất, các lớp polyme trƣơng nở ăn mòn cản
trở giải phóng thuốc từ các lớp cốt chứa dƣợc chất và HPMC. Tốc độ giải phóng
thuốc bán hằng định do công thức chứa dƣợc chất và các lớp hàng rào kiểm soát tốc
độ giải phóng [26]. Một số chế phẩm sử dụng công nghệ Geomatrix® nhƣ Xatral®
(Sanofi synthelabo) [23].


11

Hình 1.3. Cấu trúc hệ Geomatrix® [28], [26]

- Công nghệ RingCap (RingCap technology)
Các vòng/đai không tan bao quanh viên nén dạng cốt có hình viên nang trong
kỹ thuật RingCap. Các đai này làm giảm diện tích bề mặt tiếp xúc của viên nén với
môi trƣờng hòa tan và do đó hạn chế sự trƣơng nở của cốt và sự khuếch tán thuốc.
Số lƣợng và độ dày của các đai/vòng có thể thay đổi giải phóng thuốc [121], [122].

Hình 1.4: Sơ đồ biểu diễn công nghệ RingCap [121], [122]
(Trong đó: 1, 12, 30, 32, 34, 50, 52, 56 là cốt chứa dƣợc chất; 20, 22, 24, 60, 62,
64, 66 là đai/ vòng).
-

Công nghệ nhân trong cốc (Core-in-cup technology)
Mục tiêu của hệ là làm giảm diện tích bề mặt giải phóng từ một mặt của viên

nén cốt, để thu đƣợc động học giải phóng bậc 0. Trong đó, viên nhân gồm một cốt
thân nƣớc có tỷ lệ 5-15 % HPMC và cốc trơ gồm sáp Carnauba trong EC.