Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược đến độ hòa tan của viên nổi verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018

NGHIÊN CỨU ẢNH HƢỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƢỢC ĐẾN
ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NỔI VERAPAMIL HYDROCLORID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
Nguyễn Phương Đông*; Nguyễn Văn Bạch*; Nguyễn Thị Hồng Vân*
Phạm Hoàng Anh*; Nguyễn Sơn Nam**
TÓM TẮT
Mục tiêu: lựa chọn được tá dược điều khiển giải phóng, tỷ lệ tá dược tạo khí và lực gây vỡ
viên phù hợp để xây dựng công thức cơ bản cho viên nổi verapamil hydroclorid 120 mg giải
phóng kéo dài. Phương pháp: bào chế viên bằng phương pháp dập thẳng, đường kính 10 mm,
khối lượng viên 350 mg. Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược sử dụng để bào chế viên giải
®
phóng kéo dài kiểu hệ cốt: ethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, gôm guar, carbopol
940P và tỷ lệ tá dược tạo khí (natri bicarbonat và axít citric) tới độ hòa tan của viên. Các chỉ tiêu
đánh giá: độ cứng, thời gian tiềm tàng (Tlag), thời gian nổi in vitro, khả năng giải phóng dược
chất in vitro dựa trên USP 38. Kết quả: trong các tá dược khảo sát, hydroxypropyl
®
methylcellulose K4M và carbopol 940P là các polyme có khả năng kiểm soát giải phóng dược
chất tốt trong thử độ hòa tan. Trong công thức F6, sử dụng hydroxypropyl methylcellulose K4M
®
phối hợp với carbopol 940P và natri bicarbonate/axít citric tỷ lệ 35:10 (mg) có Tlag khoảng
10 giây, thời gian nổi > 12 giờ, giải phóng khoảng 12% verapamil hydroclorid sau 1 giờ, 87%
sau 8 giờ và > 99% sau 12 giờ. Tỷ lệ tá dược tạo khí hợp lý sẽ hỗ trợ kiểm soát quá trình giải
phóng dược chất, duy trì thời gian nổi và giảm Tlag. Trong khoảng từ 8 - 12 kp, lực gây vỡ viên
®
ít ảnh hưởng đến độ hòa tan. Kết luận: hydroxypropyl methylcellulose K4M và carbopol 940P
là các polyme kiểm soát giải phóng thích hợp để bào chế viên nổi verapamil hydroclorid giải
phóng kéo dài. Các mức và tỷ lệ thích hợp để xây dựng công thức cơ bản: hydroxypropyl
®
methylcellulose K4M: 40 - 80 mg, carbopol 940P: 40 - 60 mg, natri bicarbonat:axít citric 20:10 40:10 (mg); lực gây vỡ viên phù hợp 10 kp.

* Từ khoá: Verapamil; Hệ nổi; Giải phóng kéo dài; Tá dược.

Study on Effect of some Excipients on the Dissolution of Verapamil
Hydrochloride Sustained Release Floating Tablet
Summary
Objectives: To select controlled release excipients for basic formulation of verapamil
hydrochloride 120 mg sustained release floating tablet. Methods: Tablets were prepared by
direct compression technique, diameter: 10 mm, total weight 350 mg. Evaluate effect of
common matrix forming excipients (ethylcellulose), hydroxypropyl methylcellulose, guar gum,
* Học viện Quân y
** Bệnh viện TWQĐ 08
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Phương Đông ()
Ngày nhận bài: 20/01/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 09/05/2018
Ngày bài báo được đăng: 28/05/2018

13


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018
®

carbopol 940P) and ratio of gas generating excipients (sodium bicarbonate and citric acid) on
drug dissolution. The floating tablets were evaluated for hardness, floating lag time (T lag), in vitro
buoyancy, in vitro drug release based on USP 38. Result: Among investigated excipients,
®
hydroxypropyl methylcellulose K4M and carbopol 940P showed good drug controlled release
in dissolution tests. In formulation F6, the combination of these polymers with ratio of sodium
bicarbonate and citric acid 35:10 (mg) obtained Tlag: 10 mins, in vitro buoyancy: > 12 hours,
released 12% of verapamil hydrochloride at 1 hours, 87% at 8 hours and > 99% at 12 hours.
The suitable ratio of gas generating excipients could improve drug release rate, maintain in vitro

buoyancy and reduce Tlag. In the range of 8 - 12 kp, the effect of tablet breaking force on the
®
drug dissolution was not clear. Conclusion: Hydroxypropyl methylcellulose K4M and carbopol
940P are suitable controlled release excipients for verapamil hydrochloride sustained release
floating tablet formulation. The considered amount of excipients for basic formulation are:
®
hydroxypropyl methylcellulose K4M: 40 - 80 mg, carbopol 940P: 40 - 60 mg, sodium
bicarbonate:citric acid 20:10 - 40:10 (mg); the suitable tablet breaking force is 10 kp.
* Keywords: Verapamil; Floating systems; Sustained release; Excipients.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Verapamil là thuốc thuộc nhóm chẹn
kênh canxi thế hệ 1, sử dụng trong điều
trị đau thắt ngực, tăng huyết áp và rối
loạn nhịp tim. Verapamil có khả năng hấp
thu khá tốt, khoảng 90% qua đường tiêu
hóa, tuy nhiên sinh khả dụng (SKD) chỉ
đạt 20 - 35% do bị chuyển hóa lần đầu
qua gan nhanh. Verapamil có thời gian
bán thải ngắn (2,8 - 7,4 giờ), nên ở dạng
bào chế quy ước, bệnh nhân phải uống
thuốc nhiều lần trong ngày 1 . Để cải
thiện SKD và giảm số lần dùng verapamil
đã được bào chế ở dạng thuốc giải phóng
kéo dài (GP D). Đây là dạng bào chế
hiện đại đã được phát triển với nhiều thiết
kế khác nhau. Đối với verapamil
hydroclorid, dạ dày là vùng hấp thu tối ưu
do verapamil hydrochloride tan tốt hơn ở
pH thấp, khi pH tăng, độ tan giảm mạnh

(80 - 90 mg/ml ở pH 2,3 - 6,4; 0,44 mg/ml
khi pH ≥ 7,32) 3 . Vì vậy, verapamil
hydrochlorid là dược chất thích hợp khi
bào chế ở dạng thuốc GPKD kiểu hệ nổi,
lưu và giải phóng tại dạ dày, đây là dạng
bào chế của verapamil hydrochlorid được
14

nhiều nhà nghiên cứu quan tâm [4]. Mục
tiêu của nghiên cứu: Lựa chọn được tá
dược điều khiển giải phóng, tỷ lệ tá dược
tạo khí và lực gây vỡ viên phù hợp để xây
dựng công thức cơ bản viên nổi verapamil
hydrochloride GPKD dạng cốt bằng
phương pháp dập thẳng làm cơ sở cho
việc tối ưu hóa và đề xuất tiêu chuẩn chất
lượng cho viên nổi verapamil hydrochlorid
GPKD ở quy mô phòng thí nghiệm.
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Nguyên liệu và thiết bị.
* Nguyên liệu: verapamil hydrochlorid
nguyên liệu (Ấn Độ, USP 30); verapamil
hydrochlorid chuẩn phân tích (Việt Nam,
Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW, DĐVN IV,
S S: QT 242.010914, hàm lượng
100,52%); polyvinylpyrollidon (PVP) K30
(Trung Quốc, BP 2003); hydroxypropyl
methylcellulose
K4M,

hydroxypropyl
methylcellulose K100M, EC (Nhật Bản,
USP 27); gôm guar, carbopol® 940P (Ấn
Độ, BP 2009); natri bicarbonat, axít citric,


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018
lactose (Trung Quốc, USP 27), magnesi
stearat (Việt Nam, DĐVN IV).
* Thiết bị: cân phân tích Mettler Toledo
ME 204E, máy dập viên tâm sai TDP,
máy đo pH ettler Toledo S220-KIT, máy
thử độ hoà tan Copley DIS 8000, máy đo
quang phổ Uv-Vis Labomed UVD-2960,
máy đo độ cứng viên nén Pharmatest
PTB 311E và một số thiết bị khác.
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.
* Phương pháp bào chế: viên nổi
verapamil hydroclorid thiết kế kiểu hệ nổi
tạo bọt sử dụng tác nhân tạo khí là natri
bicarbonat và axít citric, tạo viên bằng
phương pháp dập thẳng với các bước:
sấy dược chất và tá dược trong 30 phút ở
nhiệt độ 40 - 500C, cân dược chất và tá
dược bằng cân kỹ thuật, nghiền bột đơn,
trộn bột kép theo phương pháp trộn đồng
lượng, rây bột và thêm tá dược trơn, dập
viên bằng máy dập viên tâm sai, bộ chày
cối ϕ10 mm.
* Phương pháp đánh giá một số tiêu

chuẩn của viên:
- Độ cứng của viên: xác định thông
qua lực gây vỡ viên, thử 20 viên, tính giá
trị trung bình và độ lệch chuẩn.

- Khả năng nổi và giải phóng dược
chất in vitro: đánh giá thời gian nổi của
viên bằng phương pháp quan sát, sử
dụng đồng hồ bấm giây, tiến hành đồng
thời cùng với thử độ hòa tan. Tlag: khoảng
thời gian được tính từ khi viên tiếp xúc
với môi trường thử (dung dịch HCl 0,1 N
(pH 1,2), nhiệt độ 37,0 ± 0,5°C) đến khi
viên nổi ổn định trên bề mặt môi trường.
Thời gian nổi: khoảng thời gian tính từ khi
viên nổi ổn định lên trên bề mặt môi
trường thử đến khi viên hòa tan/rã hết
hoặc chìm xuống.
Thử độ hòa tan dựa trên chuyên luận
“Viên nén giải phóng chậm verapamil
hydroclorid của USP 38 với các thông số:
thiết bị kiểu cánh khuấy, tốc độ khuấy: 50
vòng/phút, nhiệt độ 37,0 ± 0,5°C, môi
trường 900 ml dung dịch HCl 0,1 N (pH 1,2).
Thời điểm lấy mẫu: 1, 2, 3,5, 5 và 8 giờ.
Định lượng dược chất giải phóng ở các
thời điểm bằng phương pháp đo độ hấp
thụ tử ngoại ở bước sóng 278 nm [5].
Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới
khả năng giải phóng dược chất của viên

nổi verapamil hydroclorid GPKD với các
thành phần như bảng 1.

Bảng 1: Công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng.
Công thức

Thành phần (mg/viên)
F1

F2

F3

F4

F5

Verapamil HCl

120,0

120,0

120,0

120,0

120,0

Hydroxypropyl methylcellulose K100M

100,0

-

-

-

-

Hydroxypropyl methylcellulose K4M

-

100,0

-

-

-

Carbopol® 940P

-

-

100,0

-

-

Gôm guar

-

-

-

100,0

-

EC

-

-

-

-

100,0

Natri bicarbonat

35,0

35,0

35,0

35,0

35,0

Axít citric

10,0

10,0

10,0

10,0

10,0

15


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018
PVP K30

20,0

20,0

20,0

20,0

20,0

Lactose

61,5

61,5

61,5

61,5

61,5

Magnesi stearat

3,5

3,5

3,5

3,5

3,5

8

8

8

8

8

Lực gây vỡ viên (kp)

- So sánh đồ thị giải phóng: sử dụng
chỉ số f2 (similarity factor) thể hiện sự
giống nhau và chỉ số f1 (difference factor)
thể hiện sự khác nhau giữa đồ thị giải
phóng dược chất các mẫu khảo sát:
0, 5
 1 n

2
f 2  50. lg 1  .t 1 Rt  Tt   .100
 n



n: số điểm lấy mẫu; Rt: % dược chất

hoà tan tại thời điểm t của mẫu đối chiếu;
Tt: % dược chất hoà tan tại thời điểm t
của mẫu nghiên cứu.

j: số thứ tự điểm lấy mẫu, n: số điểm
lấy mẫu; Rj và Tj: % giải phóng của chế
phẩm đối chiếu và chế phẩm thử tại thời
điểm lấy mẫu thứ j.

Theo FDA và EMEA, nếu f2  [50; 100]
và f1 [0; 15], có thể coi hai đồ thị giải
phóng giống nhau với yêu cầu cần có dữ
liệu giải phóng của ít nhất 12 đơn vị liều
của mẫu khảo sát khi tính f2 [7].
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ
BÀN LUẬN
1. Xây dựng đƣờng chuẩn.
Khảo sát tại bước sóng 278 nm, nồng
độ verapamil hydroclorid từ 20 - 45 µg/ml,
đường chuẩn thu được có dạng đường
thẳng tuyến tính và phương trình hồi quy
y = 0,0119x + 0,0032 với hệ số tương
quan R2 = 0,9991. Do đó, có thể sử dụng
phương pháp đo quang trong môi trường
HCl 0,1N (pH 1,2) để định lượng
verapamil hydroclorid khi thử độ hòa tan,
kết quả thể hiện ở bảng 2 và hình 1.

Bảng 2: Độ hấp thụ của dung dịch verapamil hydroclorid chuẩn trong HCl 0,1N
(pH 1,2) (n = 5, X ± SD).

C (g/ml)
A

20

25

30

35

40

45

0,243 ± 0,003 0,297 ± 0,007 0,361 ± 0,003 0,426 ± 0,006 0,481 ± 0,006 0,537 ± 0,003

Hình 1: Đường chuẩn verapamil hydroclorid trong môi trường HCl 0,1N (pH 1,2).
2. Khảo sát lựa chọn tá dƣợc điều khiển giải phóng.
16


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018
Bào chế viên theo công thức ở bảng 1, mỗi công thức bào chế 60 viên, tiến hành
thử độ hòa tan, kết quả thể hiện ở bảng 3 và hình 2.
Bảng 3: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ các công thức khảo sát tá dược
điều khiển giải phóng (n = 6, X ± SD).
Công
thức

Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ)

Tlag (giây); thời
gian nổi (giờ)

1

2

3,5

5

8

F1

10,96 ± 0,46

23,62 ± 0,42

35,28 ± 1,69

41,86 ± 1,24

51,76 ± 0,89

803 ± 39; > 12

F2

15,94 ± 0,83

24,19 ± 0,83

37,21 ± 1,84

48,02 ± 1,48

60,79 ± 2,44

47 ± 3; > 12

F3

12,64 ± 0,54

25,97 ± 0,63

47,91 ± 0,62

67,45 ± 2,22

89,03 ± 1,73

16 ± 1; > 12

F4

23,73 ± 1,01

32,55 ± 1,24

45,87 ± 1,47

59,90 ± 2,28

83,16 ± 1,81

91 ± 7; > 12

F5

27,47 ± 0,99

39,59 ± 0,26

56,76 ± 0,84

72,10 ± 1,49

99,01 ± 0,35 3386 ± 239; > 12

Hình 2: Đồ thị giải phóng dược chất từ các công thức khảo sát
tá dược điều khiển giải phóng.
Thời gian nổi của các công thức đều
≥ 12 giờ. Công thức F1, F5 cho thấy
hydroxypropyl methylcellulose K100 cho
Tlag dài (803 giây), giải phóng dược chất
rất chậm (51,76% sau 8 giờ) do có độ

nhớt cao; erycellulose tạo gel kém, vì
đây là một tá dược sợ nước, khung
matrix tạo thành không bền, dược chất
giải phóng nhanh (27,47% sau 1 giờ) và
Tlag rất cao (3386 giây). Công thức F2:
hydroxypropyl methylcellulose K4M có
độ nhớt trung bình nên cho khả năng
giải phóng dược chất cao hơn hydroxypropyl

methylcellulose K100M (15,94% sau 1
giờ và 60,79% sau 8 giờ, p < 0,05), T lag
thấp (47 giây). Công thức F3: dược chất
được giải phóng khá ổn định (89,03% sau
8 giờ) và Tlag thấp nhất (16 giây), tuy
nhiên khung matrix bị rạn nứt nhiều; khi
carbopol® 940P ở tỷ lệ cao, quá trình trộn
bột và dập viên khó khăn do tá dược dễ
hút ẩm và dính. Công thức F4: dược chất
giải phóng khá nhanh giờ đầu (23,73%
sau 1 giờ) và ổn định ở các giờ tiếp theo
(83,16% sau 8 giờ), Tlag trung bình (91 giây)
nhưng khung matrix rất yếu, dễ bị biến
17


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018
dạng do độ nhớt của gôm guar phụ thuộc
nhiều yếu tố như pH, nhiệt độ, thời gian…
6 . Do đó, hydroxypropyl methylcellulose
K4M thích hợp làm tá dược điều khiển

giải phóng chính nhưng cần phối hợp
với một tá dược điều khiển giải phóng có
khả năng cho tốc độ giải phóng nhanh
hơn.

Bảng 4: Công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng phối hợp.
Thành phần (mg/viên)
Công
thức

Verapamil
hydroclorid

Carbopol®
940P

F6

120,0

50,0

F7

120,0

Gôm
guar

Lực gây
vỡ viên
(kp)

Hydroxypropyl
methylcellulose
K4M

Natri
bicarbonat

Axít
citric

PVP
Magnesi
Lactose
K30
stearat

50,0

35,0

10,0

20,0

61,5

3,5

8

50,0

35,0

10,0

20,0

61,5

3,5

8

50,0

Bảng 5: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ công thức khảo sát tá dược
điều khiển giải phóng phối hợp (n = 6, X ± SD).
Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ)

Tlag (giây);
thời gian
nối (giờ)

Công
thức

1

2

3,5

5

8

F6

11,92 ± 0,44

25,14 ± 1,26

44,75 ± 0,69

56,20 ± 0,45

87,15 ± 1,79

10 ± 1; > 12

F7

42,07 ± 0,91

45,94 ± 0,60

64,42 ± 1,45

82,63 ± 3,40

100,03 ± 0,90

85 ± 6; > 12

Ở công thức F6, tỷ lệ dược chất giải phóng tại các thời điểm đều đạt yêu cầu của
USP 38, viên trương nở tạo khung matrix khá bền vững, ít bị ăn mòn và ít bị nứt; Tlag
thấp do tạo lớp gel nhẹ (carbopol® 940P có tỷ trọng thấp 0,2 g/cm3 [6]). Ở công thức
F7, dược chất giải phóng nhanh ở giờ đầu, giải phóng gần như hoàn toàn ở giờ cuối,
khung matrix không bền, dễ bị ăn mòn từ giờ đầu tiên, Tlag cao hơn F6 (p < 0,05). Do
đó, lựa chọn phối hợp hydroxypropyl methylcellulose K4M và carbopol® 940P để tạo
khung matrix cho viên.

Hình 3: Đồ thị giải phóng dược chất từ các công thức khảo sát tá dược
điều khiển giải phóng phối hợp.
3. Khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ tá dƣợc tạo khí và độ cứng.

18


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018
* Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược tạo khí:
Bảng 6: Công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược tạo khí.
Thành phần (mg/viên)
Công
thức

Lực gây
vỡ viên
(kp)

Verapamil
hydroclorid

Hydroxypropyl
methylcellulose
K4M

Carbopol®
940P

Natri
bicarbonat

Axít
citric

PVP
K30

F8

120,0

50,0

50,0

25,0

10,0

20,0

71,5

3,5

8

F6

120,0

50,0

50,0

35,0

10,0

20,0

61,5

3,5

8

F9

120,0

50,0

50,0

45,0

10,0

20,0

51,5

3,5

8

Magnesi
Lactose
stearat

Bảng 7: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ các công thức khảo sát ảnh
hưởng của tỷ lệ tá dược tạo khí (n = 6, X ± SD).

Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ)
8

Tlag (giây);
thời gian nổi
(giờ)

44,08 ± 0,81 54,66 ± 0,67

82,30 ± 1,10

669 ± 24; > 12

25,14 ± 1,26

44,75 ± 0,69 56,20 ± 0,45

87,15 ± 1,79

10 ± 1; > 12

23,65 ± 0,55

43,62 ± 0,62 52,08 ± 0,57

83,03 ± 1,26

9 ± 1; > 12

Công

thức

1

2

F8

16,34 ± 0,48

24,53 ± 0,77

F6

11,92 ± 0,44

F9

12,13 ± 0,39

3,5

Tại thời điểm 1 giờ, khi lớp gel bên
ngoài tạo thành chưa ổn định, tỷ lệ %
verapamil hydroclorid giải phóng từ F6 và
F9 thấp hơn F8 (p < 0,05) do khi tỷ lệ tá
dược tạo khí cao, lượng bọt khí tạo ra
nhiều cản trở quá trình khuếch tán dược
chất từ trong viên. So sánh F6 và F9 tại
các thời điểm 1, 2, 3, 5 giờ, lượng natri

bicarbonat tăng từ 35 mg lên 45 mg
nhưng không làm tăng tỷ lệ % verapamil
hydroclorid giải phóng (p > 0,05). Sau khi
lớp gel bên ngoài đã ổn định, ở thời điểm
5 giờ và 8 giờ, tỷ lệ % verapamil
hydroclorid giải phóng ở F6 cao hơn F8
và F9 (p < 0,05). Ở F8, tỷ lệ tá dược tạo
khí thấp, viên hút nước và trương nở kém
hơn, ngược lại, ở F9, lượng bọt khí tạo ra
nhiều; do đó, cả hai trường hợp đều làm
giảm tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải
phóng. Như vậy, ở tỷ lệ thích hợp, tá
dược tạo khí sẽ hỗ trợ làm tăng đồng thời

5

góp phần kiểm soát lượng dược chất giải
phóng từ viên.
Đối với Tlag, công thức F6 và F9 khác
nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)
mặc dù F9 có lượng natri bicarbonat > 10 mg.
Trong khi đó, F8 có Tlag cao hơn nhiều so
với F6 và F9 (p < 0,05). Như vậy, khi tăng
lượng natri bicarbonat, Tlag giảm. Tuy
nhiên, tới một tỷ lệ nhất định, tốc độ tạo
bọt khí không tăng khi tăng lượng natri
bicarbonat do diện tích bề mặt viên tiếp
xúc với môi trường hòa tan không thay
đổi, lúc này Tlag giảm không đáng kể.
* Ảnh hưởng của độ cứng:

Bào chế các công thức khảo sát ảnh
hưởng của độ cứng có thành phần tương
tự như F6, nhưng có lực gây vỡ viên 10 kp
(F10) và 12 kp (F11), tiến hành thử độ
hòa tan, kết quả thu được ở bảng 8, thời
gian nổi của các công thức đều > 12 giờ.

19


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018
Bảng 8: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ các công thức khảo sát ảnh
hưởng của độ cứng (n = 12, X ± SD).
Công
thức

Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ)
1

2

3

3,5

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Tlag
(giây)

F6

11,94 24,81 39,68 ± 44,63 49,38 55,79 68,63 80,98 86,70 94,72 99,25 ± 100,56 101,37
10 ± 1
± 0,40 ± 1,00 1,16 ± 0,54 ± 1,01 ± 0,64 ± 0,70 ± 0,93 ± 1,49 ± 1,17 0,95 ± 0,96 ± 0,56

F10

10,95 22,82 38,33 ± 42,23 48,07 54,91 65,79 75,74 82,29 92,97 100,13 100,98 101,46
16 ± 1
± 0,49 ± 1,30 0,56 ± 0,53 ± 1,09 ± 1,03 ± 1,39 ± 0,92 ± 1,16 ± 1,12 ± 1,12 ± 0,91 ± 0,88

F11

11,51 26,13 35,09 ± 41,03 44,75 51,83 63,95 76,80 84,26 91,59 99,12 ± 100,29 101,19 21 ± 2
± 0,54 ± 0,98 0,98 ± 1,22 ± 0,63 ± 0,96 ± 0,79 ± 1,23 ± 1,19 ± 1,17 1,21 ± 0,99 ± 1,13

Hình 4: Đồ thị giải phóng dược chất từ công thức khảo sát ảnh hưởng của độ cứng.
Bảng 9: Chỉ số f2, f1 giữa các công thức khảo sát ảnh hưởng của độ cứng.
Công thức

F6

F11

f2

79,35

81,95

f1

2,94

2,74

Chỉ số f2 đều nằm trong khoảng [50;
100] và chỉ số f1 đều nằm trong khoảng [0;
15 do đó đồ thị giải phóng dược chất của
các công thức được coi giống nhau. Như
vậy, với lực gây vỡ viên từ 8 - 12 kp, tỷ lệ
% verapamil hydroclorid giải phóng ít bị
ảnh hưởng bởi lực nén do quá trình giải

phóng dược chất từ cốt thân nước chủ
yếu phụ thuộc vào bản chất polyme và tỷ
lệ dược chất và tá dược [2]. Tuy nhiên,
Tlag của F11 > F10 > F6 (p < 0,05), vì vậy
20

khi tăng lực gây vỡ viên thì Tlag cũng tăng
do số lượng vi mao quản trong viên giảm,
môi trường hòa tan khó thấm vào viên
hơn.
Với lực gây vỡ viên 8 kp, viên không
đảm bảo độ bền cơ học; lực gây vỡ viên
12 kp một số viên có biểu hiện bong mặt
và sứt cạnh; lực gây vỡ viên 10 kp viên
bóng, nhẵn đẹp và đảm bảo độ bền cơ
học, do đó lựa chọn lực gây vỡ viên 10 kp
cho những nghiên cứu tiếp theo.


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018
Trong tất cả công thức khảo sát, thời
gian nổi đều > 12 giờ; như vậy, với tỷ lệ
natri bicarbonat > 25 mg, axít citric cố
định ở 10 mg, thay đổi tỷ lệ polyme và lực
gây vỡ viên từ 8 đến 12 kp không ảnh
hưởng tới thời gian nổi của viên.
Từ kết quả khảo sát trên, chúng tôi
đưa ra công thức bào chế cơ bản viên nổi
verapamil hydroclorid 120 mg GPKD
được thiết kế theo cơ chế cốt thân nước

khuếch tán; trong đó các yếu tố cố định:
verapamil hydroclorid 120 mg, PVP K30
20 mg, axít citric 10 mg, magnesi stearat
3,5 mg; các yếu tố thay đổi gồm tỷ lệ
hydroxypropyl methylcellulose K4M, tỷ lệ
carbopol® 940P, tỷ lệ natri bicarbonat;
lượng lactose phụ thuộc vào các yếu tố
thay đổi; tổng khối lượng viên 350 mg,
lực gây vỡ viên 10 kp.
KẾT LUẬN
Nghiên cứu đã khảo sát được ảnh
hưởng của một số tá dược điều khiển giải
phóng đến khả năng nổi và giải phóng
dược chất từ viên verapamil hydroclorid
GPKD. Hydroxypropyl methylcellulose
K4M và carbopol® 940P là tá dược thích
hợp để kiểm soát giải phóng dược chất từ
viên. Xác định mức, khoảng biến thiên và
tỷ lệ thích hợp để xây dựng công thức cơ

bản làm cơ sở tối ưu hóa công thức ở
giai đoạn nghiên cứu tiếp theo là:
hydroxypropyl methylcellulose K4M: 40 80 mg, carbopol® 940P: 40 - 60 mg, tỷ lệ
natri bicarbonat:axít citric 20:10 - 40:10
(mg); đồng thời cũng lựa chọn được lực
gây vỡ viên thích hợp là 10 kp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ Y tế. Dược thư Quốc gia Việt Nam.
Chuyên luận: verapamil. Nhà xuất bản Y học.
Hà Nội. 2002.

2. Trường Đại học Dược Hà Nội. Một số
chuyên đề về bào chế hiện đại. Nhà xuất bản
Y học, tr.132-157, tr.210-238.
3. Zui L.C. Analytical profiles of drug
substances. Academic press. San Diego.
1988, Vol 17, pp.643-674.
4. Lopes C.M, Bettencourt C, Rossi A et al.
Overview on gastroretentive drug delivery
systems for improving drug bioavailability.
J Pharm. 2016, 510 (1), pp.144-158.
5. USP 38 - NF 33 CD. Monograph:
verapamil
hydrochloride,
verapamil
hydrochloride extended-release tablets. 2015.
6. Raymond C.R, Paul J.S, Marian E.Q.
th
Handbook of Pharmaceutical Excipients 6
edition, the Pharmaceutical Press. London,
UK. 2009, p.111, pp.298-300.
7. Costa P, Sousa Lobo J.M. Modeling and
comparison of dissolution profiles. Eur J
Pharm Sci. 2001, 13 (2), pp.123-133.

21