Nghiên cứu độ ổn định viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN KALI CLORID 600 MG
PHÓNG THÍCH KÉO DÀI
Lê Thị Thu Vân*

TÓMTẤT
Mục tiêu: Nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá độ ổn định của chế phẩm Kali clorid 600 mg
phóng thích kéo dài và xác định tuổi thọ của thuốc.
Phương pháp: Trong nghiên cứu lão hoá cấp tốc, sản phẩm được khảo sát cách mỗi tháng trong thời
gian 6 tháng. Trong phương pháp theo dõi dài hạn, sản phẩm được khảo sát cách mỗi 3 tháng trong năm đầu
tiên và cách mỗi 6 tháng trong những năm tiếp theo trong thời gian 36 tháng. Các chỉ tiêu khảo sát bao gồm
cảm quan, hàm lượng và độ hoà tan của sản phẩm.
Kết quả: Trong cả hai điều kiện bảo quản, sản phẩm giữ nguyên được bề mặt nhẵn bóng, màu sắc
không thay đổi, hàm lượng kali clorid hầu như không giảm và hệ số f2 của các lô thuốc tại các thời điểm khảo
sát so với độ hoà tan ban đầu đều lớn hơn 50.
Kết luận: Các kết quả thu được chứng minh thuốc có hạn dùng ít nhất 36 tháng ở điều kiện bảo quản
thực.
Từ khóa: Kali clorid, phóng thích kéo dài, phương pháp lão hoá cấp tốc, phương pháp theo dõi dài hạn.

ABSTRACT
STABILITY TESTING OF SUSTAINED RELEASE POTASSIUM CHLORIDE 600 MG TABLETS
Le Thi Thu Van* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 146 - 149
Objective: The aim of present study was to evaluate the stability and to estimate the shelf-life of the
sustained release potassium chloride 600 mg tablets.
Methods: At the accelerated condition, the tests were performed monthly in six- month duration. For
long-term study, the tests were perfomed every 3 months over the first year, every 6 months over the second
year and annually thereafter. Duration of long-term study was 36 months. The appearance, contents and
drug release were investigated in both studies.

Results: The results of accelerated study revealed that the formulation possessed a high stability in
terms of contents and drug release rate. In the long-term study, the contents of potassium chloride did not
change significantly and similarity factors were over 50, indicating that the drug release did not alter during
the studies.
Conclusions: Basing on the results of the studies, the products possessed the shelf- life at least 36
months at ambient condition.
Keywords: Potassium chloride, sustained release, accelerated study, long-term study.
nhiều tác dụng phụ trên hệ tiêu hoá như buồn
ĐẶTVẤN ĐỀ
nôn, nôn mữa, gây loét dạ dày và trong trường
Kali clorid là một dược chất trong danh
hợp nặng có thể gây xuất huyết dạ dày. Để
mục thuốc thiết yếu(2) để điều trị giảm kali
tránh hoặc làm giảm các tác dụng trên hệ tiêu
huyết nặng trong nhiều trường hợp bệnh lý
hoá, các dạng viên nén và viên nang phóng
khác nhau. Tuy nhiên, khi uống kali clorid gây
*

Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: ThS. Lê Thị Thu Vân
ĐT: 0903177252

146

Email:

Chuyên Đề Dược Khoa

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
thích kéo dài thường được kê toa sử dụng cho
bệnh nhân. Trong số các dạng thuốc chứa kali
clorid đang được sử dụng hiện nay, dạng viên
phóng thích kéo dài (PTKD) với hàm lượng 8
hoặc 10 mmol là dạng được ưa chuộng vì giảm
được số lần dùng thuốc cho bệnh nhân và
tránh được sự kích ứng dạ dày do sự phóng
thích nhanh của các dạng thuốc qui ước hoặc
dung dịch uống.
Trên cơ sở đó, viên kali clorid 600 mg
phóng thích kéo dài đã được nghiên cứu và
sản xuất thử ở qui mô pilot. Kết quả kiểm
nghiệm của các lô sản xuất ở qui mô pilot đã
cho thấy sản phẩm nghiên cứu phù hợp với
tiêu chuẩn được ghi trong chuyên luận “Slow
Potassium Chloride Tablets” của dược điển
Anh 2005. Nghiên cứu này được thực hiện
nhằm đánh giá độ ổn định của thuốc viên Kali

Nghiên cứu Y học

Các chỉ tiêu khảo sát bao gồm cảm quan,
hàm lượng và độ hoà tan của sản phẩm.

Phương pháp định lượng
Phương pháp chuẩn độ thế được ứng dụng
để định lượng Kali clorid trong chế phẩm và
trong dịch thử nghiệm hoà tan.

Phương pháp thử độ hoà tan
Phương pháp thử hoà tan được thực hiện
theo chuyên luận “Slow Potassium Chloride
Tablets” của dược điển Anh với thiết bị cánh
khuấy, tốc độ 50 vòng/ phút, môi trường thử là
900 ml nước cất ở nhiệt độ 37 ± 0,5oC. Các mẫu
(10 ml) được lấy tại các thời điểm 1, 2 và 6 giờ.
Lượng kali clorid hoà tan được xác định theo
phương pháp đã trình bày trong phần định
lượng.
So sánh tốc độ hoà tan

clorid 600 mg phóng thích kéo dài, để làm cơ

Hệ số tương đương f2 (similarity factor)

sở cho các nghiên cứu tiếp theo của quá trình

được ứng dụng để so sánh kết quả các thử

nghiên cứu phát triển thuốc.

nghiệm hòa tan của thuốc trước và sau khi thử

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

độ ổn định. Độ hoà tan được xem như không
thay đổi khi giá trị f2 trong khoảng 50-100. Hệ

Đối tượng

số f2 đuợc tính theo công thức:

Ba lô thuốc Kali clorid 600 mg PTKD được
sản xuất ở qui mô pilot, với cỡ lô 30.000
viên/lô, với các số lô được ký hiệu là lô 1 (sản
xuất ngày 12-07-2006), lô 2 (sản xuất ngày 1407-2006) và lô 3 (sản xuất ngày 02-08-2006).

Phương pháp nghiên cứu
Điều kiện bảo quản

−0,5
⎧⎪⎡ 1 n
⎫⎪
2⎤
f 2 = 50 log⎨⎢1 + n ∑ (R t − T t ) ⎥ x 100⎬
t =1
⎦
⎪⎩⎣
⎪⎭

Rt: giá trị trung bình của mẫu đối chiếu (trước khi thử
độ ổn định) tại thời điểm t; Tt: giá trị trung bình của
mẫu thử t; n: số thời điểm lấy mẫu.

KẾT QUẢ

phẩm được bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 2oC, độ

Tính chất sản phẩm nghiên cứu trước khi

thử độ ổn định

ẩm tương đối 75 ± 5% và được khảo sát cách

Sản phẩm Kali clorid 600 mg phóng thích

mỗi tháng trong thời gian 6 tháng. Với phương

kéo dài là viên bao phim màu trắng, hình bầu

pháp theo dõi dài hạn, sản phẩm bảo quản ở

dục. Viên được đóng gói trong vỉ bấm 10 viên

nhiệt độ 30 ± 2 C, độ ẩm tương đối 75 ± 5% và

(nhựa polyethylen và giấy nhôm), hộp chứa 3

được khảo sát cách mỗi 3 tháng trong năm đầu

vỉ bấm. Hàm lượng và độ hoà tan tại thời điểm

tiên và cách mỗi 6 tháng trong những năm tiếp

0 của các lô thuốc được khảo sát và trình bày

theo (1,3).

trong bảng 1.

Trong nghiên cứu lão hoá cấp tốc, sản

o

Chuyên Đề Dược Khoa

147


Y Hc TP. H Chớ Minh * Tp 15 * Ph bn ca S 1 * 2011

Nghiờn cu Y hc

Bng 1. Hm lng v ho tan ca cỏc lụ thuc
th nghim
Lụ Hm lng
s
(mg)
1
600,81
2
601,87
3
600,03
Tiờu chun
ho tan

T l dc cht phúng thớch ti thi
im.... (%), (n=12)
1 gi

2 gi
6 gi
19,90
39,68
80,39
19,26
38,98
84,36
20,08
40,39
86,41
Khụng quỏ 50 25 75 Khụng ớt hn
%
%
75%

Kt qu nghiờn cu n nh theo
phng phỏp lóo húa cp tc
Cm quan ca sn phm
V mt cm quan, tt c cỏc viờn u gi
nguyờn c b mt nhn búng, mu sc hu
nh khụng thay i so vi trc khi th
nghim.
Hm lng dc cht trong sn phm
Sau 6 thỏng lu mu iu kin nhit
40 2oC v m tng i 75 5% hm
lng kali clorid trong khong 99,02 - 100,71%
so vi hm lng ban u (hỡnh 1). Do hm
lng kali clorid ca thuc hu nh khụng
gim nờn khụng ỏp dng cỏc phng trỡnh

Vant Hoff v Arrhenius c tớnh tui th.

Bng 2. Kt qu th hũa tan ca thuc viờn Kali
clorid PTKD bo qun nhit 40 20C v
m tng i 75 5%.
Lụ Thi
s im
1 gi
2 gi
6 gi
f2
1 gi
2 gi
6 gi
f2
1 gi
2 gi
6 gi
f2

1

2

3

iu kin bo qun di hn, cỏc lụ thuc
u t v cm quan. Hm lng kali clorid
ca thuc chờnh lch trong khong 99,22
101,15% so vi hm lng ban u (hỡnh 2).

101

102

100

101

99

100

98

Loõ 1
Loõ 2
Loõ 3

97

99
98

Loõ 1
Loõ 2
Loõ 3

97

96
0

1

2

3

4

5

6

Thaựng

Hỡnh 1. Hm lng kali clorid trong thuc so vi
ban u trong iu kin bo qun nhit 40
2oC v m tng i 75 5%.

ho tan ca sn phm
Trong 6 thỏng bo qun nhit 40 2oC
v m tng i 75 5%, cỏc lụ thuc u
t tiờu chun qui nh v ho tan. H s f2

148

T l dc cht phúng thớch theo thỏng
th... (%), (n=12)

0
1
2
3
4
5
6
19,90 20,88 20,22 19,17 18,40 18,26 18,08
39,68 40,16 39,90 37,99 37,16 33,47 36,21
80,39 80,65 81,09 85,83 80,03 77,71 80,79
96,20 97,90 73,03 85,20 69,15 80,24
19,26 19,62 19,52 19,20 20,04 19,10 19,76
38,98 38,49 39,68 38,66 40,85 37,30 41,69
84,36 80,47 81,58 85,68 86,99 86,30 86,52
80,25 85,61 94,79 71,66 87,36 82,34
20,08 19,62 18,87 17,70 19,61 20,55 19,43
40,39 38,49 40,98 43,88 37,01 41,27 39,07
86,41 80,49 87,31 87,73 84,05 88,26 88,40
71,38 93,18 78,08 79,29 90,17 87,92

Kt qu nghiờn cu n nh bng
phng phỏp theo dừi di hn

Haứm lửụùng %

Haứm lửụùng %

102

ca cỏc lụ thuc cỏc thi im kho sỏt so vi

thi im ban u u ln hn 50, chng t
hũa tan thay i khụng ỏng k (bng 2).

96
0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

Thaựng

Hỡnh 2. Hm lng kali clorid trong thuc so vi
ban u trong iu kin bo qun di hn.
Tc phúng thớch dc cht ca cỏc lụ
thuc theo tng thi im t theo tiờu chun
qui nh v tng ng vi ban u khi tớnh
trờn h s f2 (bng 3)

Chuyờn Dc Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

Bảng 3. Độ hòa tan của thuốc theo thời gian trong điều kiện bảo quản ở nhiệt độ 30 ± 20C và độ ẩm tương
đôi 75 ± 5%.
Lô số

1

2

3

Thời điểm
1 giờ
2 giờ
6 giờ

f2
1 giờ
2 giờ
6 giờ
f2
1 giờ
2 giờ
6 giờ
f2

0
19,90
39,68
80,39
19,26
38,98
84,36
20,08
40,39
86,41

Tỉ lệ dược chất phóng thích theo tháng thứ... (%), (n=12)
3
6
9
12
18
24
30
19,85

18,87
20,08
20,50
19,38
19,15
19,15
38,56
38,69
38,85
39,69
39,14
38,56
38,37
84,47
82,27
85,19
84,49
84,90
85,29
84,63
78,92
88,6
76,24
79,31
77,47
75,43
77,76
19,66
19,38
19,71

19,52
19,20
19,76
19,20
38,31
39,35
38,89
38,93
39,04
38,89
38,37
83,09
82,95
87,50
84,10
82,54
83,35
82,53
93,98
94,16
84,02
99,51
91,91
96,15
91,24
20,32
18,87
20,13
20,50
19,38

19,20
19,38
39,06
38,83
39,41
39,29
40,70
38,37
38,89
81,70
85,98
84,46
81,83
82,48
81,26
82,56
76,14
90,67
89,76
76,82
79,94
73,52
79,1

Căn cứ vào kết quả nghiên cứu độ ổn định
khi bảo quản ở điều kiện dài hạn, sơ bộ kết
luận thuốc có tuổi thọ ít nhất là 36 tháng.

BÀN LUẬN
Thử nghiệm độ ổn định theo phương pháp

lão hoá cấp tốc là phương pháp kinh điển đã
được ứng dụng để ước tính tuổi thọ của sản
phẩm phục vụ cho hồ sơ đăng ký sản xuất và
lưu hành thuốc. Ưu điểm của phương pháp là
cho phép ước tính được tuổi thọ của thuốc
trong thời gian nghiên cứu ngắn dựa trên sự
giảm hàm lượng hoạt chất trong điều kiện bảo
quản khắc nghiệt hơn so với điều kiện bảo
quản thật của thuốc. Tuy nhiên, phương pháp
này không áp dụng được với dược chất kali
clorid vì kali clorid là một chất vô cơ nên rất
khó bị phân huỷ ngay cả khi bảo quản ở nhiệt
độ cao, nên sau 6 tháng lưu mẫu ở điều kiện
nhiệt độ 40 ± 2oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5%,
hàm lượng kali clorid trong viên đạt khoảng
99,02 - 100,71% so với hàm lượng ban đầu và
không giảm. Các giá trị này vẫn trong phạm vi
sai số của phép định lượng.
Đối với thuốc phóng thích kéo dài, ngoài
hàm lượng thì còn một tiêu chuẩn quan trọng
là độ hoà tan của dược chất. Cho đến nay chưa
có một phương pháp ngoại suy nào được ứng
dụng để ước tính độ hoà tan của dược chất căn

Chuyên Đề Dược Khoa

36
19,20
37,95
81,07

90,89
19,10
38,37
83,34
95,75
19,22
39,16
82,53
79,24

cứ vào số liệu thu được từ thử nghiệm lão hoá
cấp tốc. Vì vậy, tuổi thọ của viên Kali clorid
600 mg PTKD chỉ được xác định căn cứ trên
các số liệu nghiên cứu độ ổn định dài hạn.
Trong điều kiện bảo quản dài hạn, cho đến
thời điểm khảo sát 36 tháng, hàm lượng kali
clorid trong thuốc cũng chỉ chênh lệch khoảng
± 1% so với hàm lượng ban đầu. Tốc độ phóng
thích dược chất của thuốc vẫn đạt theo tiêu
chuẩn quy định tại các thời điểm khảo sát. Do
các tiêu chuẩn về độ hoà tan của thuốc PTKD
trong giới hạn tương đối rộng (không quá
50%, 25 - 75%, không ít hơn 75% tương ứng
với giờ thứ nhất, thứ hai và thứ sáu) nên
nghiên cứu này đã sử dụng hệ số f2 để so sánh
tốc độ phóng thích dược chất tại các thời điểm
khảo sát so với ban đầu. Các giá trị của hệ số f2
cho phép kết luận thuốc không có sự thay đổi
về tốc độ phóng thích dược chất trong thời
gian ít nhất 36 tháng khi bảo quản ở điều kiện

dài hạn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.
2.
3.

ASEAN (2005), Guideline on Stability Study of Drug
Products, pp. 11-15.
Bộ Y Tế (2002), “Kali clorid”, Dược thư quốc gia Việt Nam,
Lần xuất bản thứ nhất, tr. 602-604.
EMEA (European Medicine Agency) (2006), ICH Topic Q 1
F, Stability Data Package for Registration Applications in
Climatic Zones III and IV, page 1

149