Nghiên cứu bào chế viên gliclazid 30 mg phóng thích kéo dài với sự trợ giúp của máy tính

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Võ Thụy Cẩm Vy

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN GLICLAZID 30 MG PHÓNG THÍCH
KÉO DÀI VỚI SỰ TR GIÚP CỦA MÁY TÍNH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – Năm 2009


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Võ Thụy Cẩm Vy

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN GLICLAZID 30 MG PHÓNG THÍCH
KÉO DÀI VỚI SỰ TR GIÚP CỦA MÁY TÍNH

Chuyên ngành: Công nghiệp Dược & Bào chế Thuốc
Mã số:
3 02 01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC
Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Đặng Văn Giáp
2. GS.TS. Lê Quan Nghiệm

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – Năm 2009


ii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết quả nêu
trong luận án này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công
trình nghiên cứu nào khác.

Võ Thụy Cẩm Vy


iii

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN

ii

MỤC LỤC

iii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

iv

DANH MỤC CÁC BẢNG

v

DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ

viii

MỞ ĐẦU

1

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

4

Chương 2. ĐỐI TƯNG & PHƯƠNG PHÁP

49

2.1. VẬT LIỆU & THIẾT BỊ

49

2.2. KIỂM NGHIỆM VIÊN GLICLAZID SR 30 MG

51

2.3. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯNG GLICLAZID

54

2.4. ĐIỀU CHẾ VIÊN GLICLAZID SR 30 MG

58

2.5. ÁP DỤNG CÁC PHẦN MỀM MÁY TÍNH

59

2.6. NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ

62

2.7. THỬ NGHIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC

63

Chương 3. KẾT QUẢ

69

3.1. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG
PHÁP ĐỊNH LƯNG GLICLAZID

69

3.2. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GLICLAZID SR 30 MG VỚI SỰ

TR GIÚP CỦA MÁY TÍNH

81

3.3. NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ

101

3.4. THỬ NGHIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC

109

Chương 4. BÀN LUẬN

121

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ

139

DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASEAN

Hiệp hội các nước khu vực Đông Nam Á

CADD

Computer-Aided Drug Development (Phát triển thuốc với sự trợ
giúp vi tính)

CV

Hệ số phân tán (Coefficient of variation)

EC

Ethyl cellulose

ĐTĐ

Đái tháo đường

FDA

Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (United States
Food and Drug Administration)

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid
chromatography)

HPMC

Hydroxylpropylmethyl cellulose

HPC

Hydroxylpropyl cellulose

IR

Hồng ngoại (Infrared)

ICH

Hội nghò Hài hòa Quốc tế (International Conference on
Harmonization)

NTN

Người tình nguyện

PTN

Phòng thí nghiệm

R&D

Nghiên cứu và phát triển (Research & Development)

SE

Sai số chuẩn (Standard error of the mean)

SKD

Sinh khả dụng

STT

Số thứ tự

SR

Sustained Release (Phóng thích kéo dài)

MR

Modified Release (Phóng thích biến đổi)

TDKD

Tác dụng kéo dài

TĐSH

Tương đương sinh học

TB

Trung bình

TLTK

Tài liệu tham khảo

USP

Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopeia)

UV

Tử ngoại (Ultraviolet)

WHO

Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organisation)


v

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1

Một số điều kiện sắc ký và độ nhạy của phương pháp HPLC

11

dùng đònh lượng gliclazid trong dòch sinh học
Bảng 1.2
Bảng 1.3

Một số polymer tạo khung xốp phóng thích kéo dài
Quy đònh chung về điều kiện thử nghiệm độ ổn đònh

13
33

Bảng 1.4

Bảng phân tích phương sai cho mô hình chéo 2 x 2

42

Bảng 2.5

Danh mục các nguyên liệu điều chế viên Gliclazid SR 30 mg

49

Bảng 2.6

Danh mục các phần mềm chuyên dụng và thông minh

49

Bảng 2.7

Danh mục thiết bò bào chế và kiểm nghiệm viên Gliclazid SR

50

Bảng 2.8

Danh mục các hóa chất dùng trong kiểm nghiệm và nghiên

50

cứu TĐSH viên Gliclazid SR 30 mg
Bảng 2.9

Danh mục các thiết bò dùng trong nghiên cứu TĐSH

50

Bảng 2.10 Mô hình thử nghiệm tương đương sinh học

66

Bảng 3.11 Tương quan giữa độ hấp thu và nồng độ gliclazid chuẩn

70

(pH = 1,2)
Bảng 3.12 Tương quan giữa độ hấp thu và nồng độ gliclazid chuẩn

71

(pH = 6,8)
Bảng 3.13 Kết quả thẩm đònh độ đúng và độ chính xác (pH = 1,2)

73

Bảng 3.14 Kết quả thẩm đònh độ đúng và độ chính xác (pH = 6,8)

73

Bảng 3.15 Tương quan giữa diện tích đỉnh và nồng độ gliclazid chuẩn

74

Bảng 3.16 Kết quả thẩm đònh độ đúng và độ chính xác trong hóa học

75

Bảng 3.17 Kết quả khảo sát độ đúng và độ chính xác trong ngày

77

Bảng 3.18 Kết quả thẩm đònh độ chính xác liên ngày

78

Bảng 3.19 Tương quan giữa nồng độ gliclazid chuẩn và diện tích đỉnh

78

Bảng 3.20 Độ phục hồi (hiệu suất chiết)

80

Bảng 3.21 Độ ổn đònh của mẫu gliclazid trong huyết tương

80

Bảng 3.22 Các công thức thăm dò cho viên Gliclazid SR 30 mg

81

(hệ tá dược S)
Bảng 3.23 Độ hòa tan của các công thức thăm dò với hệ tá dược S

82


vi

Bảng 3.24 Các công thức thăm dò cho viên Gliclazid SR 30 mg

83

(Hệ tá dược T)
Bảng 3.25 Độ hòa tan của các công thức thăm dò với hệ tá dược T

83

Bảng 3.26 So sánh độ ổn đònh của các công thức với hai hệ tá dược

84

Bảng 3.27 Mô hình công thức của viên Gliclazid SR 30 mg

86

Bảng 3.28 Dữ liệu thực nghiệm (công thức và độ hòa tan)

87

Bảng 3.29 Xu hướng và mức độ liên quan giữa các tá dược với độ hòa tan

88

2

2

Bảng 3.30 Các giá trò R luyện và R thử của các mô hình chọn lọc

93

Bảng 3.31 Kết quả thực nghiệm kiểm chứng độ hòa tan

95

Bảng 3.32 So sánh độ hòa tan dự đoán và độ hòa tan thực nghiệm

95

Bảng 3.33 So sánh độ hòa tan viên Gliclazid SR với viên Diamicron MR

96

Bảng 3.34 Sự thay đổi độ hòa tan khi thay đổi x1 và cố đònh x2

97

Bảng 3.35 Sự thay đổi độ hòa tan khi thay đổi x2 và cố đònh x1

97

Bảng 3.36 Hàm lượng và độ hòa tan (%) gliclazid của 3 lô pilot

100

Bảng 3.37 So sánh tính chất viên Gliclazid SR 30 mg quy mô PTN với 100
quy mô pilot
Bảng 3.38 Sự thay đổi hình thức cảm quan ở nhiệt độ 25 oC/ độ ẩm 60%
o

Bảng 3.39 Sự thay đổi hàm lượng gliclazid ở nhiệt độ 25 C/ độ ẩm 60%
o

Bảng 3.40 Sự thay đổi độ hòa tan ở nhiệt độ 25 C/ độ ẩm 60%

102
103

o

104

o

104

Bảng 3.41 Sự thay đổi hình thức cảm quan ở nhiệt độ 30 C/ độ ẩm 75%
Bảng 3.42 Sự thay đổi hàm lượng gliclazid ở nhiệt độ 30 C/ độ ẩm 75%
o

Bảng 3.43 Sự thay đổi độ hòa tan ở nhiệt độ 30 C/ độ ẩm 75%

105

o

106

o

106

Bảng 3.44 Sự thay đổi hình thức cảm quan ở nhiệt độ 40 C/ độ ẩm 75%
Bảng 3.45 Sự thay đổi hàm lượng gliclazid ở nhiệt độ 40 C/ độ ẩm 75%
o

Bảng 3.46 Sự thay đổi độ hòa tan ở nhiệt độ 40 C/ độ ẩm 75%
o

102

o

107

Bảng 3.47 Hàm lượng gliclazid trung bình ở 30 C và 40 C (độ ẩm 75%)

108

Bảng 3.48 Độ hòa tan của viên Diamicron MR 30 mg ở pH 1,2

110

Bảng 3.49 Độ hòa tan của viên Gliclazid SR 30 mg ở pH 1,2

110

Bảng 3.50 Độ hòa tan của viên Diamicron MR 30 mg ở pH 4,5

111

Bảng 3.51 Độ hòa tan của viên Gliclazid SR 30 mg ở pH 4,5

111

Bảng 3.52 Độ hòa tan của viên Diamicron MR 30 mg ở pH 6,8

112

Bảng 3.53 Độ hòa tan của viên Gliclazid SR 30 mg ở pH 6,8

112

vii

Bảng 3.54 Nồng độ gliclazid (μg/ ml) trong huyết tương tại các thời điểm 115
(giờ) sau khi uống viên Diamicron MR 30 mg
Bảng 3.55 Nồng độ gliclazid (μg/ ml) trong huyết tương tại các thời điểm 116
(giờ) sau khi uống viên Gliclazid SR 30 mg
Bảng 3.56 Các thông số dược động học sau khi uống liều đơn (60 mg/ 116
người) của thuốc thử và thuốc đối chiếu (TB ± SE, n = 24)
Bảng 3.57 Phân tích yếu tố ảnh hưởng dựa trên giá trò AUC0-∞ (μg/ 117
ml.giờ)
Bảng 3.58 Phân tích yếu tố ảnh hưởng dựa trên giá trò Cmax (μg/ ml)

117

Bảng 3.59 Trắc nghiệm t dựa trên giá trò AUC0-∞ (μg/ ml.giờ)

118

Bảng 3.60 Trắc nghiệm t dựa trên giá trò Cmax (μg/ ml)

118

Bảng 3.61 Tóm tắt kết quả khảo sát các yếu tố ảnh hưởng

118

Bảng 3.62 Kết quả so sánh tương đương sinh học trung bình

119


viii

DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ

Hình 1.1

Cấu trúc phân tử của hoạt chất gliclazid

7

Hình 1.2

Cơ chế gây phóng thích insulin của gliclazid trên

9

người ĐTĐ týp 2
Hình 1.3

Nguyên lý vận hành của công nghệ logic mờ- thần kinh

26

Hình 1.4

Chu trình mô hình hóa, tối ưu hoá và dự đoán

28

Hình 1.5

Minh họa các hàm mục tiêu trong tối ưu hóa

30

Hình 1.6

Nguyên lý vận hành của mạng thần kinh phối hợp với

30

thuật toán di truyền
Hình 3.7

Sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ gliclazid và độ hấp

71

thu trong môi trường pH = 1,2
Hình 3.8

Sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ gliclazid và độ hấp

72

thu trong môi trường pH = 6,8
Hình 3.9

Sự liên quan tuyến tính giữa diện tích đỉnh và nồng độ

74

gliclazid
Hình 3.10

Sắc ký đồ của huyết tương trắng (a), huyết tương chứa

76

thuốc thử (b) và gliclazid chuẩn (c) ở nồng độ 1 μg/ ml
Hình 3.11

Đường biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ gliclazid

79

trong huyết tương với diện tích đỉnh
Hình 3.12

Ảnh hưởng của polymer I và polymer II trên:
a. Độ hòa tan 1 giờ

c. Độ hòa tan 3 giờ

b. Độ hòa tan 2 giờ

d. Độ hòa tan 6 giờ

91

e. Độ hòa tan 12 giờ
Hình 3.13

Độ hòa tan của viên Gliclazid SR vs. viên Diamicron MR

96

Hình 3.14

Sự giảm hàm lượng gliclazid ở 30 oC và 40 oC (độ ẩm

108

75%)
Hình 3.15

Phương trình Arrhenius để ước tính tuổi thọ của viên
Gliclazid SR 30 mg

109


ix

Hình 3.16

Độ hòa tan của viên Gliclazid SR 30 mg so với

113

Diamicron MR 30 mg trong môi trường pH 1,2
Hình 3.17

Độ hòa tan của viên Gliclazid SR 30 mg so với

113

Diamicron MR 30 mg trong môi trường pH 4,5
Hình 3.18

Độ hòa tan của viên Gliclazid SR 30 mg so với

114

Diamicron MR 30 mg trong môi trường pH 6,8
Hình 3.19

Đường cong nồng độ thuốc trung bình trong huyết tương

120

của Gliclazid SR so với Diamicron MR
Sơ đồ 3.1.

Quy trình điều chế viên nén Gliclazid SR 30 mg

99

1

MỞ ĐẦU

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những bệnh không lây, phát triển nhanh
nhất vào những năm cuối thế kỷ 20 và đầu thế kỷ 21 [60]. Theo WHO, năm
2000 có 177 triệu người mắc bệnh ĐTĐ và dự báo năm 2025 con số này sẽ là
300 triệu người [148]. Đó là hậu quả của quá trình đô thò hóa, chế độ ăn không
hợp lý, tuổi thọ tăng và ít hoạt động thể lực. Riêng tại Việt Nam có h n 2 triệu
người mắc bệnh ĐTĐ (chiếm tỷ lệ 2,7% dân số). Tuy nhiên vấn đề nguy hiểm
không nằm ở bệnh mà là sự diễn biến âm thầm của nó, khiến nhiều người không
hay biết mình đã và đang mắc bệnh. Đây là một trong những nguyên nhân khiến
người bệnh dễ bò mù lòa, tàn phế, đột q, bất lực, suy thận… Do đó vấn đề đặt ra
là cần có một hệ thống tầm soát bệnh để phát hiện sớm bệnh ĐTĐ, đặc biệt là
ĐTĐ không phụ thuộc insulin (ĐTĐ týp 2). Tuy tốc độ mắc bệnh nhanh chóng
và có các biến chứng nguy hiểm nhưng bệnh hoàn toàn có thể phòng chống ở
các cấp độ khác nhau. Việc kiểm tra đường huyết thường xuyên, kết hợp sử
dụng thuốc hợp lý sẽ làm giảm các biến chứng ảnh hưởng đến chất lượng sống.
Các thuốc uống trò ĐTĐ týp 2 có mặt trên thò trường khá đa dạng về số lượng,
chủng loại để phù hợp với các trạng thái bệnh lý khác nhau. Dù ra đời cách đây
gần hơn nửa thế kỷ, nhóm thuốc sulfonylurea uống trò ĐTĐ týp 2 vẫn luôn được
lựa chọn trong đơn trò liệu hay kết hợp với các nhóm thuốc khác [26], [73].
Gliclazid là một dược chất thuộc nhóm sulfonylurea thế hệ II được sử dụng
nhiều do tính chất an toàn và hiệu quả [21]. Đặc biệt khi được bào chế dưới
dạng phóng thích kéo dài, gliclazid cho phép kiểm soát hiệu quả đường huyết


2

của người ĐTĐ týp 2 trong suốt thời gian 24 giờ [45], [47]. Trên thò trường Việt
Nam hiện nay chưa có viên chứa gliclazid 30 mg phóng thích kéo dài được
nghiên cứu và sản xuất trong nước.

Dạng thuốc phóng thích kéo dài đã được nghiên cứu từ lâu trên thế giới với
nhiều chế phẩm hiện đang có mặt trên thò trường Việt Nam. Ở nước ta, dạng bào
chế này đã và đang thu hút nhiều sự chú ý của các nhà bào chế trong nước,
thông qua nhiều công trình nghiên cứu về các dạng thuốc có chứa diclofenac,
nifedipin, theophylin…[3], [5], [89] phóng thích kéo dài. Đẩy mạnh nghiên cứu
sản xuất các chế phẩm phóng thích kéo dài, đặc biệt dùng trong điều trò các
bệnh mãn tính, là một xu thế của công nghệ dược phẩm Việt Nam, nhằm đáp
ứng nhu cầu chữa bệnh cho cộng đồng.

Thành lập công thức bào chế và xây dựng quy trình sản xuất là giai đoạn quan
trọng trong quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc. Đây là một công việc đòi
hỏi phải có phương pháp khoa học và công cụ hỗ trợ ngoài kinh nghiệm thực
tiễn. Giữa thành phần công thức/ điều kiện sản xuất và tính chất sản phẩm có
mối liên quan nhân quả. Nếu nhà bào chế không biết rõ mối liên quan ấy thì có
thể khảo sát các thông số không cần thiết mà bỏ sót các thông số quan trọng.
Chính vì sự phức tạp của các bài toán nhân quả này mà các phương pháp thống
kê truyền thống đã trở nên không phù hợp để giải quyết các vấn đề phức tạp
trong thực tế. Ngày nay, với sự trợ giúp của máy tính, đặc biệt là sự ứng dụng
các công nghệ thông minh, quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc được thực
hiện nhanh chóng và hiệu quả hơn.


3

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài “Nghiên cứu bào chế viên gliclazid 30 mg phóng

thích kéo dài với sự trợ giúp máy tính” là thành lập công thức và quy trình sản
xuất viên chứa gliclazid 30 mg phóng thích kéo dài dưới sự trợ giúp của các
phần mềm thông minh và phần mềm vi tính ứng dụng. Đề tài nghiên cứu đã
được thực hiện với các nội dung cơ bản:

a) Xây dựng và thẩm đònh tiêu chuẩn kiểm nghiệm sản phẩm:
− Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên Gliclazid SR 30 mg
− Thẩm đònh quy trình đònh lượng gliclazid trong hóa học
− Thẩm đònh quy trình đònh lượng gliclazid trong sinh học
b) Nghiên cứu bào chế viên Gliclazid SR 30 mg:
− Nghiên cứu thăm dò các hệ tá dược phóng thích kéo dài
− Nghiên cứu liên quan nhân quả bằng phần mềm FormRules
− Tối ưu hoá công thức bằng phần mềm INForm
− Dự đoán tình huống xấu bằng phần mềm INForm
− Nâng cấp cỡ lô pilot
c) Theo dõi độ ổn đònh và ước tính tuổi thọ của viên Gliclazid SR 30 mg
d) Thử nghiệm tương đương sinh học đối chiếu với Diamicron MR 30 mg


4

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.1.1. ĐỊNH NGHĨA

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh lý mãn tính gây ra bởi sự suy giảm tiết
insulin từ tuyến tụy do di truyền hay mắc phải, hoặc do bò mất hoạt tính của
insulin. Hậu quả của sự suy giảm này làm gia tăng nồng độ đường huyết và gây
ra các tổn hại cho nhiều cơ quan trong cơ thể, đặc biệt là trên mạch máu và thần

kinh [10]. Theo WHO, bệnh ĐTĐ có 2 loại chính:
-

ĐTĐ týp 1 (thường gọi là ĐTĐ phụ thuộc insulin): do tuyến tụy mất khả năng
sản xuất ra insulin, là dạng phổ biến ở trẻ em và thanh thiếu niên, phải điều
trò bằng insulin.

-

ĐTĐ týp 2 (thường gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin): do cơ thể thiếu tác
động của insulin vì những nguyên nhân khác nhau, dạng này phổ biến nhất
(chiếm 90 %), thường gặp ở người trưởng thành.

Ngoài ra còn phân biệt các nhóm khác như ĐTĐ thai kỳ, ĐTĐ tự miễn tiềm tàng
ở người lớn, ĐTĐ ở người trẻ tuổi do khuyết tật di truyền…[10], [148].

1.1.2. TRIỆU CHỨNG, BIẾN CHỨNG VÀ CHẨN ĐOÁN

Các triệu chứng của ĐTĐ có thể rất dễ thấy, đôi khi mờ nhạt, hay thậm chí
không có biểu hiện ra bên ngoài. Trên người bò ĐTĐ týp 1 có các hội chứng cổ


5

điển như uống nhiều, tiểu nhiều, sụt cân, suy nhược... Các triệu chứng trên có
thể ít biểu hiện rõ trên người bò ĐTĐ týp 2, phần lớn trường hợp bệnh chỉ được
chẩn đoán sau vài năm, khi mà hầu hết các biến chứng đã xuất hiện [128].

Các biến chứng của bệnh ĐTĐ thường gặp [10]:
-

Biến chứng cấp tính: hạ đường huyết (thường do điều trò), nhiễm toan ceton,
hôn mê tăng thẩm thấu và nhiễm toan lactic.

-

Biến chứng mãn tính: có ảnh hưởng đến hệ mạch máu các mô thận và mắt là
những mô phụ thuộc insulin. Kết quả là làm dày lớp nội mạc, tăng tính thấm,
tăng các mảng xơ vữa và rối loạn chức năng tế bào beta gây ra bệnh lý võng
mạc, bệnh tim mạch, biến chứng thận do ĐTĐ, xuất hiện những tổn thương
thần kinh không thể phục hồi.

Chẩn đoán bệnh dựa trên nồng độ đường huyết vượt quá mức cho phép theo các
thông số tiêu chuẩn do WHO đề nghò như sau [148]: đường huyết lúc đói ≥ 7,0
mmol/ L hay ≥ 126 mg/ dL, đường huyết hai giờ sau khi uống glucose≥ 11,1
mmol/ L hay ≥ 200 mg/ dL.

1.1.3. ĐẶC ĐIỂM VÀ HÓA TRỊ LIỆU ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

ĐTĐ týp 2 có các đặc điểm sau: thiếu insulin và kháng insulin, không có sự phá
hủy tự miễn các tế bào bêta, tỷ lệ béo phì cao, không có triệu chứng trong nhiều
năm, có nguy cơ tăng các biến chứng mạch máu, nồng độ insulin bình thường
hoặc cao, không cần thiết dùng insulin trong nhiều năm, hiếm khi có toan ceton
tự phát và chưa được xác đònh về mặt di truyền [10].


6

ĐTĐ týp 2 thường được phát hiện tình cờ trên các nhóm nguy cơ như:
-

Rối loạn lipid máu (HDL < 0,35 g/ L và/ hoặc triglycerid > 2 g/ L).

-

Dư cân, béo phì vùng bụng.

-

Phụ nữ sinh con nặng hơn 4 kg hay có tiền sử ĐTĐ thai kỳ.

-

Cao huyết áp, bệnh mạch máu (> 140/ 90).

-

Bệnh tâm thần phân liệt.

-

Tuổi từ 40 đến 70.

-

Tiền sử gia đình bò ĐTĐ (trực hệ cấp 1).

-

Tiền sử rối loạn dung nạp glucose hay rối loạn đường huyết khi đói [85].

Các thuốc uống trò ĐTĐ được sử dụng trong trò liệu ĐTĐ týp 2 (không phụ thuộc
insulin). Chúng chỉ được kê toa khi tình trạng bệnh không có đáp ứng thích đáng
sau ít nhất 3 tháng ăn kiêng và tập thể dục. Các thuốc này chỉ sử dụng để làm
tăng thêm hiệu quả chứ không thay thế được chế độ ăn kiêng và vận động [128].
Có thể sử dụng đơn lẻ hay phối hợp các thuốc có cơ chế tác động khác nhau để
phù hợp với thể trạng người bệnh và kiểm soát đường huyết hiệu quả [73].
-

Sulphonylurea: Tác động chủ yếu bằng cách gia tăng tiết insulin nên chỉ có
hiệu quả khi hoạt tính của tế bào beta tụy vẫn còn; sử dụng lâu dài có thể có
tác động ngoài tụy. Nhóm sulfonylurea bao gồm các dược chất như
tolbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlopropamid, glyburid, glipizid,
gliclazid, glimepirid…

-

Biguanid: Metformin là biguanid duy nhất hiện nay, có cơ chế tác động khác
với các sulphonylurea và không thể hoán đổi cho nhau. Thuốc tác động chủ
yếu theo cơ chế làm giảm sự hình thành glucose trong cơ thể và gia tăng sử
dụng glucose ở ngoại biên. Metformin là thuốc lựa chọn hàng đầu cho người
béo phì khi chế độ ăn kiêng không kiểm soát được tình trạng bệnh lý.


7

-

Các nhóm thuốc khác: Acarbose (ức chế men alpha glucosidase ở ruột, làm
chậm sự tiêu hoá và hấp thu tinh bột và đường); nhóm glinid (kích thích tiết

insulin); thiazolidinedion (giảm kháng insulin ngoại biên) [4], [128].

1.2. TỔNG QUAN VỀ HOẠT CHẤT GLICLAZID
1.2.1. TÍNH CHẤT LÝ HÓA
Gliclazid

có

tên

khoa

học:

1-(3-Azabicyclo[3,3,0]oct-3-yl)-3-p-

tolylsulphonylurea, công thức phân tử: C15H21N3O3S, khối lượng phân tử: 323,4
[131]. Gliclazid khác với các thuốc khác trong cùng nhóm sulfonylurea thế hệ
thứ II về mặt cấu trúc do có chứa vòng azabicyclo-octyl .

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của hoạt chất gliclazid
Gliclazid là một acid yếu có tính thấm cao (pKa = 5,8; hệ số phân bố logP
(octanol/ nước) = 2,1). Hoạt chất này được xếp vào nhóm II của Bảng phân loại
sinh dược học (BCS- biopharmaceutical classification systems), là nhóm mà tốc
độ hòa tan quyết đònh sự hấp thu thuốc. Đối với gliclazid, tốc độ hòa tan phụ
thuộc vào thời gian làm rỗng dạ dày và tốc độ hòa tan trong ruột non nơi thuốc
tan được. Sự biến thiên trong hấp thu của gliclazid cũng có thể có liên quan đến
sự hòa tan sớm trong dạ dày dẫn đến biến thiên lớn về độ hấp thu tại ruột [45].

8

1.2.2. DƯC LÝ HỌC
Cơ chế tác dụng

Gliclazid kích thích sự tiết insulin bằng cách đóng kênh kali nhạy cảm ATP
(KATP) trên màng tế bào β tuyến tụy. Kênh này có vai trò to lớn trong việc kiểm
soát điện thế màng tế bào β tuyến tụy và qua đó kiểm soát sự phóng thích
insulin. Khi glucose huyết tương có nồng độ thấp, các kênh KATP mở ra và K+
thoát ra ngoài làm cho màng tế bào β có điện thế phân cực cao. Điều này không
làm tiết insulin. Ngược lại, sự đóng kênh KATP do glucose máu tăng cao hoặc do
gliclazid sẽ gây khử cực màng tế bào β, làm mở kênh Ca2+. Ca2+ đi vào và sự
tăng Ca2+ nội bào sẽ làm kích thích hiện tượng xuất bào, kết quả là insulin được
tiết ra [29]. Cơ chế gây phóng thích insulin của gliclazid trên người bệnh ĐTĐ
týp 2 được trình bày trong Hình 1.2 [64].

Gliclazid có khá nhiều ưu điểm so với các sulfonylurea khác như:
-

An toàn và hiệu quả [21]

-

Chỉ tác động chọn lọc trên KATP của tế bào β (Kir 6.2 SUR 1), kết hợp có ái
lực cao nhưng lại dễ dàng tách rời, trả lại trạng thái bình thường của tế bào β
sau khi ngưng thuốc, tránh gây hiện tượng hạ đường huyết quá mức [21].

-

Có khả năng loại trừ các gốc tự do, đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn

ngừa một số bước chủ chốt trong quá trình sinh xơ vữa [75], [80], [100],
[102], [124].

-

Gây đáp ứng tiết insulin hai pha với đỉnh sớm xảy ra đúng lúc và không tăng
insulin huyết trong pha thứ hai nên giảm số lần xuất hiện hạ đường huyết, tỉ
lệ thất bại thứ phát thấp, tác dụng trung tính đối với cân nặng [145].


9

-

Có khả năng làm giảm sự gia tăng kết tập và kết dính tiểu cầu, giảm phóng
thích các yếu tố tiểu cầu do đó làm giảm nguy cơ xơ vữa động mạch [144].

-

Tác động trên mạch máu độc lập với tác động trên đường huyết [74], [123].

-

Có khả năng giảm albumin niệu kèm với cải thiện nồng độ glucose và
cholesterol máu [154].

Glucose
1. Gắn gliclazid vào
Chuyển hoá glucose
Thụ thể SUR1

2. Đóng kênh
KATP (KIR 6.2)

5. Phóng thích
insulin
↑ATP
↓ADP

3. Khử cực màng tế bào

Ca2+

4. Mở kênh Ca2+

Hình 1.2. Cơ chế gây phóng thích insulin của gliclazid trên người ĐTĐ týp 2
Dược lý học
Các dữ liệu về dược động học của gliclazid đã được công bố trên người Nhật,
châu Âu, Úc…[44]. Nhìn chung không có sự khác biệt về tác dụng của gliclazid
trên các chủng người khác nhau. Ở liều trò liệu, các thông số dược động học của
gliclazid được tóm tắt như: gắn kết với protein 87-94%; thời gian bán hủy
khoảng 12-20 giờ; thời gian đạt Cmax trong máu từ 2-6 giờ; không thay đổi tốc độ
và mức độ hấp thu dưới ảnh hưởng của thức ăn; không có vò trí phân bố đặc hiệu


10

tại mô; chuyển hóa chủ yếu tại gan; bài tiết chủ yếu qua thận (60-70%); độ
thanh thải 0,96 L/ giờ; thể tích dòch phân bố từ 22-30 lít [128], [133].

Chỉ đònh
Điều trò ĐTĐ không phụ thuộc insulin ở người lớn (ĐTĐ týp 2), phối hợp với chế
độ dinh dưỡng và thể dục liệu pháp, khi mà những biện pháp trên đơn thuần
không đủ để kiểm soát đường huyết. Liều ban đầu thường là 40-80 mg mỗi
ngày, tăng dần lên đến 320 mg khi cần thiết. Liều lớn hơn 160 mg/ ngày được
chia làm hai liều nhỏ dùng trong ngày [128].

1.2.3. KIỂM NGHIỆM GLICLAZID

Kiểm nghiệm chế phẩm chứa gliclazid
Các chế phẩm chứa 80 mg gliclazid dạng phóng thích tức thời đã được mô tả
trong các dược điển của Châu Âu và dược điển Anh với các chỉ tiêu kiểm
nghiệm như sau [24], [52]:
-

Đònh tính: so sánh phổ hồng ngoại của gliclazid thử với phổ hồng ngoại của
gliclazid chuẩn.

-

Độ tinh khiết: xác đònh giới hạn các chất liên quan, tạp chất 2-nitrosooctahydro-cyclopenta[c]pyrrole bằng HPLC.

-

Độ hòa tan: đònh lượng bằng phương pháp đo UV.

-

Đònh lượng gliclazid trong chế phẩm: bằng phương pháp HPLC.

11

Kiểm nghiệm gliclazid trong mẫu sinh học
Nhiều phương pháp phân tích khác nhau, bao gồm sắc ký khí, HPLC chiết tách
pha rắn, HPLC nhựa trao đổi ion, phương pháp tạo dẫn chất... đã được sử dụng
để đònh lượng gliclazid trong dòch sinh học (huyết tương hoặc huyết thanh) [37],
[81], [92], [107]. Tuy nhiên, phương pháp HPLC pha đảo, phát hiện bằng UV
được xem là chuyên biệt và nhạy nhất để đònh lượng gliclazid [105].
Bảng 1.1. Một số điều kiện sắc ký và độ nhạy của phương pháp HPLC dùng
đònh lượng gliclazid trong dòch sinh học
Phương pháp

Điều kiện tiến hành

HPLC chiết
xuất pha rắn

Rửa giải bằng đệm phosphat pH 7,5, nước và methanol
Cột: Bond Elut C18
Pha động: KH2PO4 0,04 M-ACN-isopropyl alcohol (5:4:1)
Phát hiện: UV 227 nm

HPLC pha
đảo chiết
xuất lỏnglỏng

Giới hạn
phát hiện
20 ng/ml

[101]

Chiết xuất pha rắn cặp ion, dùng ống Oasis® HLB
Cột: C18 Supelco (250mm×4.6 mm, 5)
Pha động: KH2PO4 0,02 M- CAN (62,5: 37,5)
Phát hiện: UV 225 nm

22,5 ng/ml
[12]

Chiết mẫu bằng ACN và cloroform
Cột: Capcell Pak C18 UG120
Pha động: KH2PO4 40mM-ACN-isopropyl alcohol (5:4:1)
Phát hiện: UV 229 nm

0,1 μg/ml
[105]

Chiết mẫu bằng dichloromethan và hexan
Cột: RP18, 5 mm
Pha động: đệm acetat 0,02M-ACN (50:50),
Phát hiện : UV 229 nm

0,05 mg/ml
[45]

Chiết mẫu bằng ACN-ethyl acetat-dichloromethan (6:3:1)
Cột: Nova-pak Phenyl (5 mm, 3.9mm x 150mm)
Pha động: ACN-KH2PO4 50mM (42:58), pH 3
Phát hiện: UV 229 nm

0,20 μg/ml
[105]


12

Chiết mẫu bằng benzen- isopropanol (98:2)
Cột: C18 ODS, 5μm, 200mm×4.6mm
Pha động: ACN-nước (49:51), pH 2,8
Phát hiện: UV 229 nm

0,05 μg/ml
[155]

HPLC pha
thường chiết
xuất lỏnglỏng

Chiết mẫu bằng toluen
Cột: C8
Pha động: ACN-nước (45:55), pH 3
Phát hiện: UV 230 nm

75 ng/ml
[117]

HPLC pha
đảo, cột đơn
lớp

Chiết mẫu bằng ACN
Cột: Chromolith Performance (RP-18e, 100mm×4.6 mm)
Pha động: đệm Na2HPO4 0,01M- ACN (52:48), pH 4
Phát hiện: UV 230 nm

10 ng/ml
[56]

1.3. VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI
1.3.1. VIÊN NÉN PTKD KIỂU KHUNG XỐP

Trong những năm gần đây các nhà bào chế đã phát triển hệ thống trò liệu mà
sau khi uống sẽ phóng thích một liều hoạt chất từ từ trong thời gian 12-24 giờ.
Hệ thống trò liệu với sự phóng thích hoạt chất như thế được gọi với nhiều tên
khác nhau: phóng thích kéo dài (prolonged release), phóng thích chậm
(sustained release), phóng thích có kiểm soát (controlled release)... Ngày nay,
dược điển Mỹ dùng một từ thống nhất cho các tên gọi trên đây là phóng thích
kéo dài (extended release) [140].
Việc nghiên cứu phát triển các hệ thống PTKD dùng đường uống là một thách
thức lớn cho các nhà bào chế do khó có thể điều chỉnh và kiểm soát chúng tại
các điểm đích trong hệ tràng vò [78].


13

Các hệ thống PTKD đường uống thường dựa trên các hệ thống cơ bản [32]:
-

Khung xốp không tan, bào mòn hay trương nở

-

Viên nén, vi hạt hay cốm bao bằng polymer

-

Hệ thống thẩm thấu

-

Hệ thống trao đổn ion

-

Kết hợp các hệ thống trên

Các khung xốp đơn lớp (monolithic matrices) vẫn luôn được sử dụng cho dạng
PTKD đường uống do tính chất đơn giản và dễ sản xuất từ các thiết bò thông
dụng. Hệ thống thường bao gồm hoạt chất hòa tan hay phân tán trong một khung
xốp được tạo thành từ một hay nhiều polymer. Sự phóng thích thuốc ra khỏi hệ
thống sẽ bao gồm sự xâm nhập của nước vào trong khung xốp, hydrat hóa,
trương nở, khuếch tán thuốc đã hòa tan và/ hoặc bào mòn lớp polymer [78].
Bảng 1.2. Một số polymer tạo khung xốp phóng thích kéo dài
Chất tạo khung
Dẫn chất của cellulose
- HPMC + Na CMC
- Methylcellulose glutarat
- HPMC

- EC

- HEC hoặc HPC

Hoạt chất

Phương pháp điều chế khung

losartan
diltiazem
theophylin, aspirin,
acetaminophen, natri
diclofenac, cafein,
pelanserin, ranitidin
metoprolol tartrat, …
theophylin
guaifenesin
theophylin
xanthin, captopril
natri diclofenac
phenylpropanolamin

Xát hạt ướt [35]
Dập thẳng [38]
Xát hạt ướt [77]
Dập thẳng [30], [63], [65],
[120]
Xát hạt ướt [58]
Xát hạt tầng sôi [112]
Xát hạt nóng chảy [103]

Dập thẳng, ép đùn nóng chảy [43]
Dập thẳng [99]
Hệ phân tán rắn [118]
Dập thẳng [115]


14

Dẫn chất methacrylat
- Eudragit NE
- Eudragit RS hay RL
- Eudragit RS-PM
- Eudragit RS

natri diclofenac
indomethacin
morphin
carteolol

Xát hạt ướt [82]
Dập thẳng [19]
Dập thẳng [94]
Xát hạt ướt [54]

acetaminophen
saccharides,
propanolol

Dập thẳng [25], [97]
Dập thẳng [93], [106]

Carbomer
- Carbopol® 934P
- Carbopol® 974P
- Carbopol® 971P

ibuprofen
atenolol
amoxicillin

Dập thẳng [79]

Chitin-chitosan
- Chitosan N-acyl hóa
- Chitinosans
- Chitosonium maleat

acetaminophen
salicylic acid,
timolol, furosemid

Dập thẳng [84]
Dập thẳng [111]
Dập thẳng hay xát hạt ướt [14]

Gôm thiên nhiên
- Guar
- Xanthan và Guar
- Xanthan
- Guar và Locust

- Konjac glucomannan/ Xanthan

trimetazidin
tramadol
pentoxifyllin
theophyllin
cimetidin

Xát hạt ướt [83]
Dập thẳng [146]
Dập thẳng [20]
Dập thẳng [40]
Xát hạt ướt [53]

Phối hợp
- HPMC/pectin/calcium
- Xanthan-acrylamid
- Eudragit RSPM/EC
- HPMC/Xanthan/chitosan/EC
- Dextran–HPMC/cetyl alcohol
- HPC-methyl methacrylat
- Methyl methacrylat –tinh bột
- EC/HPMC/ xanthan/Guar
- Chitosan/Nari hyaluronat/pectin
- Chitosan/Carbopol

indomethacin
atenolol, carvedilol
didanosin
metformin

propranolol
theophyllin
salbutamol
glipizid
nicorandil
theophyllin

Xát hạt ướt [152]
Dập thẳng [96]
Dập thẳng [128]
Dập thẳng [39]
Xát hạt ướt [61]
Dập thẳng [51]
Dập thẳng [23]
Dập thẳng [122]
Dập thẳng [11]
Dập thẳng [104]

Tinh bột biến tính
- Tinh bột carboxy hóa
- Tinh bột acetat

Xát hạt ướt [130]


15

Khác
- Natri alginat
- Pectin

- Sáp carnauba
- Nhựa cánh kiến
- Dầu thầu dầu hydrogen hóa
- Glyceryl behenat
- Poly(vinyl acetat)
- Poly(d,l-lactic acid)

chlorpheniramin
theophyllin
theophyllin
metronidazol
naproxen
tramadol
natri ferulat
propranolol
theophylin
propranolol

Dập thẳng [34]
Dập thẳng [125]
Bốc hơi dung môi, phun sấy, dập
thẳng [13]
Xát hạt ướt [87]
Xát hạt khô [15]
Xát hạt nóng chảy [132]
Dập thẳng [86]
Dập thẳng [113] [126]
Đun chảy, dập thẳng [109]

Phương pháp điều chế các viên nén cấu trúc khung xốp này rất linh hoạt, có thể

sử dụng nhiều phương pháp khác nhau từ dập thẳng, đùn ve, xát hạt ướt, xát hạt
khô đến xát hạt nóng chảy, tạo hệ phân tán rắn... Trong số đó, phương pháp dập
thẳng được ưa chuộng bởi các nhà sản xuất thuốc generic nhờ các ưu điểm [16]:
-

Đơn giản, kinh tế

-

Ít công đoạn điều chế, giảm số lượng thiết bò sử dụng nên không mất nhiều
thời gian thẩm đònh quy trình.

-

Không trải qua giai đoạn sấy khô nên giảm nguy cơ hoạt chất tiếp xúc nhiệt

-

Phóng thích hoạt chất nhanh hơn sau khi tan rã

Ngoài các tá dược tạo khung xốp nêu trên, phương pháp dập thẳng cũng cần có
sự góp mặt của các tá dược dùng cho dập thẳng. Nhóm các tá dược này thường
được phân thành 6 nhóm nhỏ [16]: