Nghiên cứu bào chế viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ THỊ THU VÂN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 mg
PHÓNG THÍCH KÉO DÀI

Chuyên ngành: CÔNG NGHỆ DƯC PHẨM
Mã số: 62.73.01.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
Người hướng dẫn khoa học
1. GS. TS. Lê Quan Nghiệm
2. PGS.TS. Hoàng Minh Châu

TP. HỒ CHÍ MINH – Năm 2011


ii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết quả
trong luận án này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ
công trình nào khác.

iii

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa..........................................................................................................i
Lời cam đoan.........................................................................................................ii
Mục lục .................................................................................................................iii
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt ..............................................................iv
Danh mục các bảng............................................................................................... v
Danh mục các hình...............................................................................................ix
ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Kali clorid ...................................................................................................... 3
1.2. Thuốc phóng thích hoạt chất kéo dài ............................................................ 8
1.3. Nghiên cứu tương đương sinh học bằng phương pháp
đo lượng thuốc bài tiết trong nước tiểu ................................................... 22
Chương 2. ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng ..................................................................................................... 31
2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................. 32
Chương 3. KẾT QUẢ
3.1. Nghiên cứu bào chế ..................................................................................... 45
3.2. Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô ......................................................................... 62
3.3. Xây dựng tiêu chuẩn và nghiên cứu độ ổn đònh ........................................ 75
3.4. Nghiên cứu tương đương sinh học ............................................................... 82
Chương 4. BÀN LUẬN
4.1. Về nghiên cứu bào chế viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài ..... 114
4.2. Về xây dựng tiêu chuẩn ............................................................................ 120
4.3. Về độ ổn đònh của viên bao phim kali clorid 600 mg
phóng thích kéo dài .................................................................................... 122
4.4. Về đánh giá tương đương sinh học

viên bao phim kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài ........................... 123
KẾT LUẬN ....................................................................................................... 129
KIẾN NGHỊ ...................................................................................................... 130
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


iv

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AAS
Ae

Quang phổ hấp thụ nguyên tử (Atomic Absorption Spectrometry)
Lượng dược chất bài tiết (Amount excreted)

AES

Quang phổ phát xạ nguyên tử (Atomic Emission Spectrometry)

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)

BMI

Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

BP

Dược điển Anh (Bristish Pharmacopeia)

CDER

Trung tâm nghiên cứu và đánh giá thuốc
(Center For Drug Evaluation and Research)

CI

Khoảng tin cậy (Confidence Interval)

CT

Công thức

CV

Hệ số phân tán (Coefficient of variation)

DĐVN Dược điển Việt Nam
EC

Ethyl cellulose

FDA

Cơ quan quản lý thực và dược phẩm (Food and Drug Administration)

GHCB Giới hạn cảnh báo

GHD

Giới hạn dưới

GHT

Giới hạn trên

HPC

Hydroxypropyl cellulose

HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose
ISE

Điện cực chọn lọc ion (Ion Selective Electrode)

NTN

Người tình nguyện

PEG

Poly ethylen glycol

PTKD

Phóng thích kéo dài

R

Tốc độ bài tiết (Rate of Excretion)

RSD

Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation)

SD

Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)

SEM

Kính hiển vi điện tử quét (Scanner Electron Microscope)

TB

Trung bình

TEC

Triethyl citrat

TL

Tích luỹ

USP

Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia)

v

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Nhu cầu dinh dưỡng khuyến nghò .......................................................... 38
Bảng 2.2. Bảng thu thập mẫu nước tiểu của người tình nguyện
ở từng phân đoạn ................................................................................... 39
Bảng 3.1. Tương quan giữa thể tích dung dòch chuẩn độ (V; ml)
và điện thế dung dòch (E; mV) ............................................................... 44
Bảng 3.2. Kết quả xác đònh độ chính xác của phương pháp đònh lượng ............... 46
Bảng 3.3. Kết quả xác đònh độ đúng của phương pháp đònh lượng....................... 46
Bảng 3.4. Kết quả đònh lượng của thuốc đối chiếu ............................................... 47
Bảng 3.5. Kết quả thử nghiệm độ hoà tan của viên Kaleorid® LP 600 mg ......... 47
Bảng 3.6. Các công thức sàng lọc tá dược tạo khung ............................................ 49
Bảng 3.7. Kết quả thử nghiệm độ hoà tan của các viên nén công thức I – VII.... 50
Bảng 3.8. Thành phần của các công thức CT1 - CT5 ............................................ 51
Bảng 3.9. Các thông số kỹ thuật và chất lượng của viên
từ công thức CT1-CT5 ............................................................................ 51
Bảng 3.10. Kết quả thử nghiệm độ hoà tan của viên điều chế từ CT1– CT5 ...... 51
Bảng 3.11. Các thông số kỹ thuật của viên nhân kali clorid 600 mg.................... 52
Bảng 3.12. Độ hoà tan của viên kali clorid được bao với Eudragit RL 100 ......... 54
Bảng 3.13. Các biến độc lập .................................................................................. 56
Bảng 3.14. Các biến phụ thuộc .............................................................................. 56
Bảng 3.15. Độ hoà tan viên bao của các thí nghiệm 1-8
với chất bao ethyl cellulose.................................................................... 59
Bảng 3.16. Các hệ số bi và mức ý nghóa ............................................................... 57
Bảng 3.17. Độ hoà tan viên bao của các thí nghiệm 9-12 với chất bao
ethyl cellulose......................................................................................... 59

vi

Bảng 3.18. Kết quả đònh lượng kali clorid trong hỗn hợp bột
theo thời gian trộn ................................................................................... 63
Bảng 3.19. Tốc độ chảy của các mẫu bột lấy từ lô thăm dò................................. 63
Bảng 3.20. Các giới hạn của biểu đồ kiểm soát phạm vi quan sát và
kiểm soát khối lượng trung bình được ước tính từ lô thăm dò .............. 64
Bảng 3.21. Kết quả khảo sát tốc độ chảy của khối hạt
sau khi trộn hoàn tất ............................................................................... 65
Bảng 3.22. Kết quả theo dõi khối lượng viên trong quá trình dập viên ............... 65
Bảng 3.23. Kết quả kiểm tra độ cứng của viên nén 3 lô nâng cấp ....................... 69
Bảng 3.24. Kết quả kiểm tra độ mài mòn của viên nén 3 lô nâng cấp ................ 70
Bảng 3.25. Kết quả đònh lượng các viên nhân lô 1, lô 2 và lô 3 ........................... 70
Bảng 3.26. Kết quả thử độ hoà tan của viên nhân 3 lô nâng cấp ......................... 71
Bảng 3.27. So sánh các số liệu phóng thích hoạt chất từ viên nén của 3 lô......... 71
Bảng 3.28. Các thông số cơ bản của qui trình bao phim........................................ 72
Bảng 3.29. Tỉ lệ phần trăm kali clorid phóng thích từ viên bao phim
so với tiêu chuẩn Dược điển Anh........................................................... 74
Bảng 3.30. Kết quả so sánh các số liệu từ thử nghiệm độ hoà tan của 3 lô........ 75
Bảng 3.31. Hình thức cảm quan của viên Kali clorid phóng thích kéo dài
trong điều kiện bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 2oC
và độ ẩm tương đối 75 ± 5% ................................................................. 77
Bảng 3.32. Kết quả theo dõi hàm lượng theo thời gian trong điều kiện
bảo quản thuốc ở nhiệt độ 40 ± 2oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5% ....... 78
Bảng 3.33. Kết quả thử độ hoà tan của thuốc viên Kali clorid phóng thích kéo
dài bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 20C và độ ẩm tương đối 75 ± 5% .......... 79
Bảng 3.34. Hàm lượng thuốc theo thời gian trong điều kiện bảo quản
ở nhiệt độ 30 ± 20C và độ ẩm tương đối 75 ± 5% ................................. 80

vii

Bảng 3.35. Độ hoà tan của thuốc theo thời gian trong điều kiện bảo
quản ở nhiệt độ 30 ± 20C và độ ẩm tương đối 75 ± 5% ....................... 81
Bảng 3.36. Kết quả khảo sát độ đúng và độ chính xác giữa các lần
đo trong ngày .......................................................................................... 86
Bảng 3.37. Kết quả khảo sát độ đúng và độ chính xác giữa các lần
đo khác ngày .......................................................................................... 86
Bảng 3.38. Kết quả kiểm tra sức khỏe tổng quát của 24 người tình nguyện ....... 88
Bảng 3.39. Các thông số sinh học của 24 người tình nguyện ................................ 89
Bảng 3.40. Đánh giá mức đáp ứng nhu cầu dinh dưỡng và đặc điểm
cân đối trong khẩu phần ăn của người tình nguyện .............................. 90
Bảng 3.41. Thiết kế thử nghiệm theo mô hình chéo đôi, 2 thuốc,
2 trình tự, 2 thời kỳ ................................................................................. 91
Bảng 3.42. Lượng ion kali bài tiết trước khi uống thuốc thử nghiệm................... 93
Bảng 3.43. Lượng ion kali bài tiết trùc khi uống thuốc đối chiếu ....................... 94
Bảng 3.44. So sánh tốc độ bài tiết ion kali trước khi uống thuốc ......................... 95
Bảng 3.45. Lượng ion kali bài tiết trong các phân đoạn
nước tiểu 0-24 giờ sau khi uống thuốc thử nghiệm .............................. 97
Bảng 3.46. Lượng ion kali bài tiết trong các phân đoạn
nước tiểu 0-24 giờ sau khi uống thuốc đối chiếu.................................. 98
Bảng 3.47. Lượng thuốc bài tiết trong khoảng 0-24 giờ (Ae0-24)
ở người tình nguyện uống thuốc thử nghiệm ....................................... 99
Bảng 3.48. Lượng thuốc bài tiết trong khoảng 0-24 giờ (Ae0-24)
ở người tình nguyện uống thuốc đối chiếu .......................................... 100
Bảng 3.49. Lượng ion kali bài tiết trong các phân đoạn
nước tiểu 24-48 giờ sau khi uống thuốc thử nghiệm .......................... 103
Bảng 3.50. Lượng ion kali bài tiết trong các phân đoạn

nước tiểu 24-48 giờ sau khi uống thuốc đối chiếu.............................. 104


viii

Bảng 3.51. Lượng thuốc bài tiết trong khoảng 24-48 giờ (Ae24-48)
của thuốc thử nghiệm ........................................................................... 105
Bảng 3.52. Lượng thuốc bài tiết trong khoảng 24-48 giờ (Ae24-48)
của thuốc đối chiếu ............................................................................. 106
Bảng 3.53. Tốc độ bài tiết của thuốc thử nghiệm ................................................ 107
Bảng 3.54. Tốc độ bài tiết của thuốc đối chiếu ................................................... 108
Bảng 3.55. Bảng số liệu tính hằng số tốc độ bài tiết (Kel)
của thuốc thử nghiệm ........................................................................... 110
Bảng 3.56. Bảng số liệu tính hằng số tốc độ bài tiết (Kel)
của thuốc đối chiếu .............................................................................. 111


ix

DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của ethyl cellulose ...................................................... 14
Hình 1.2. Khung căn bản của của các Eudragit .................................................... 16
Hình 1.3. Đồ thò lượng thuốc bài tiết tích luỹ trong nước tiểu ............................... 25
Hình 1.4. Dạng đồ thò của tốc độ bài tiết thuốc trong nước tiểu theo thời gian.... 26
Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn sản xuất viên kali clorid 600 mg
phóng thích kéo dài ............................................................................... .36
Hình 3.1. Đồ thò biễu diễn sự thay đổi điện thế (E; mV)
theo thể tích dung dòch chuẩn độ (V; ml)............................................... 46
Hình 3.2. Đồ thò đạo hàm bậc nhất của hàm số E = f(V) ..................................... 46

Hình 3.3. Đường biểu diễn phóng thích hoạt chất từ 3 lô thuốc đối chiếu ........... 49
Hình 3.4. Đồ thò phóng thích hoạt chất từ thuốc đối chiếu
theo mô hình Higuchi ............................................................................ 49
Hình 3.5. nh hưởng của tỉ lệ triethyl citrat và tỉ lệ lớp bao Eudragit RL 100
đến tốc độ phóng thích dược chất .......................................................... 55
Hình 3.6. Hình cắt ngang viên được bao bằng Eudragit RL 100
dưới kính hiển vi điện tử quét (x100)..................................................... 55
Hình 3.7. Hình cắt ngang viên được bao bằng ethyl cellulose
dưới kính hiển vi điện tử quét (x100).................................................... 60
Hình 3.8. Hình cắt ngang màng bao ethyl cellulose
dưới kính hiển vi điện tử quét (x1000)................................................... 60
Hình 3.9. Đường biểu diễn phóng thích hoạt chất từ viên kali clorid
được bao với ethyl cellulose theo mô hình Higuchi ............................. 61


x

Hình 3.10. Hình mặt cắt của màng bao sau thử nghiệm hoà tan
dưới kính hiển vi điện tử quét (x1000)................................................... 61
Hình 3.11. Bề mặt viên bao kali clorid phóng thích kéo dài
sau khi thử nghiệm hoà tan (x10.000)................................................... 62
Hình 3.12. Biểu đồ kiểm soát phạm vi quan sát thực hiện trên lô 1..................... 66
Hình 3.13. Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình thực hiện trên lô 1.............. 66
Hình 3.14. Biểu đồ kiểm soát phạm vi quan sát thực hiện trên lô 2..................... 67
Hình 3.15. Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình thực hiện trên lô 2.............. 67
Hình 3.16. Biểu đồ kiểm soát phạm vi quan sát thực hiện trên lô 3..................... 68
Hình 3.17. Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình thực hiện trên lô 3............. 68
Hình 3.18. Đường biểu diễn phóng thích hoạt chất từ viên nhân
của các lô 1, 2 và 3 ................................................................................. 71
Hình 3.19. Diễn biến các thông số trong giai đoạn

bao phóng thích kéo dài lô 1 .................................................................. 73
Hình 3.20. Diễn biến các thông số trong giai đoạn
bao phóng thích kéo dài lô 2 .................................................................. 73
Hình 3.21. Diễn biến các thông số trong giai đoạn
bao phóng thích kéo dài lô 3 .................................................................. 74
Hình 3.22. Đồ thò phóng thích hoạt chất từ viên bao của các lô 15 kg.................. 75
Hình 3.23. Hàm lượng kali clorid trong thuốc so với ban đầu trong điều kiện
bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 2oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5% ................. 77
Hình 3.24. Hàm lượng kali clorid trong thuốc so với ban đầu trong điều kiện
bảo quản dài hạn .................................................................................... 81
Hình 3.25. Đồ thò so sánh lượng kali clorid phóng thích in vitro của thuốc thử
nghiệm và thuốc đối chiếu trong môi trường HCl 0,1 N (f2= 85,30) .... 82
Hình 3.26. Đồ thò so sánh lượng kali clorid phóng thích in vitro của thuốc thử
nghiệm và thuốc đối chiếu trong môi trường
đệm phosphat 4,5 (f2= 80,11).................................................................. 83


xi

Hình 3.27. Đồ thò so sánh lượng kali clorid phóng thích in vitro của thuốc thử
nghiệm và thuốc đối chiếu trong môi trường
đệm phosphat pH 6,8 (f2=90,98)............................................................ 83
Hình 3.28. Đồ thò so sánh lượng kali clorid phóng thích in vitro của thuốc thử
nghiệm và thuốc đối chiếu trong môi trường nước cất (f2=76,92) ....... 84
Hình 3.29. Lượng ion kali bài tiết tích luỹ trước khi uống thuốc ......................... 93
Hình 3.30. Tốc độ bài tiết ion kali của người tình nguyện
trước khi uống thuốc ............................................................................... 94
Hình 3.31. Lượng ion kali bài tiết tích luỹ 0-24 giờ sau khi uống thuốc ............. 100
Hình 3.32. Lượng thuốc bài tiết tích luỹ 0-24 giờ sau khi uống thuốc ................ 100
Hình 3.33. Tốc độ bài tiết thuốc từ 0-24 giờ sau khi uống thuốc ........................ 101

Hình 3.34. Đường biểu diễn lượng thuốc còn lại sau khi được bài tiết qua
đường tiểu theo thời gian ở người tình nguyện
uống thuốc thử nghiệm ......................................................................... 110
Hình 3.35. Đường biểu diễn lượng thuốc còn lại sau khi được bài tiết qua
đường tiểu theo thời gian ở người tình nguyện
uống thuốc đối chiếu ............................................................................ 111
Hình 4.1. So sánh tỉ lệ kali clorid phóng thích từ viên nhân và viên bao ........... 117
Hình 4.2. So sánh tốc độ bài tiết ion kali ở người tình nguyện trước
và sau khi uống thuốc thử nghiệm ....................................................... 126
Hình 4.3. So sánh lượng ion kali bài tiết tích luỹ ở người tình nguyện trước
và sau khi uống thuốc thử nghiệm ....................................................... 127


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ion kali là một cation chủ yếu của tế bào, có chức năng chính là duy trì áp
suất thẩm thấu của tế bào. Ion kali cần thiết cho dẫn truyền xung động thần kinh,
duy trì hoạt động bình thường của cơ tim, não, cơ xương, chức năng thận và cân
bằng kiềm toan của cơ thể. Sự thiếu hụt kali của cơ thể thường xảy ra chậm trong
các trường hợp dùng lâu dài thuốc lợi tiểu thải kali, cường aldosteron, đái tháo
đường nhiễm acid, tiêu chảy nặng, loạn nhòp tim điều trò bằng digitalis.
Biểu hiện của tình trạng giảm kali là nhòp tim nhanh bất thường, yếu cơ và
đôi khi làm liệt chi. Về mặt biến dưỡng, sự thiếu kali có thể làm cơ thể chậm phát
triển, làm giảm lượng somatidin C trong tuần hoàn và ức chế tổng hợp protein. Sự
thiếu ion kali cũng là một nguyên nhân dẫn đến bệnh cao huyết áp.
Để cung cấp kali trong trò liệu thường dùng kali aspartat, kali acetat, kali
gluconat, kali bicarbonat, kali clorid,… Thông thường, khi nồng độ kali huyết giảm
thường kèm theo tình trạng giảm clor huyết, nên kali clorid thường được sử dụng
nhiều hơn các dạng muối khác. Kali clorid là một dược chất thuộc danh mục thuốc

thiết yếu do Bộ Y tế Việt Nam ban hành lần thứ 4 năm 1999.
Ngoại trừ những trường hợp khẩn cấp cần cung cấp kali qua đường tiêm thì sử
dụng thuốc bằng đường uống là cách dùng thuận lợi nhất cho bệnh nhân. Mặc dù
kali clorid hấp thu nhanh và tốt hơn các muối kali khác qua đường tiêu hoá nhưng
bệnh nhân cần phải uống thuốc lặp lại nhiều lần trong ngày vì khả năng giữ kali của
thận kém ngay cả khi cơ thể thiếu kali trầm trọng. Khi sử dụng đường uống, thuốc
viên dạng qui ước có kali clorid gây kích ứng hoặc tổn thương đường tiêu hoá do sự


2

phóng thích tập trung tại một nơi với nồng độ cao. Để khắc phục các nhược điểm
trên, dạng thuốc viên uống phóng thích kéo dài là dạng bào chế phù hợp nhất cho
dược chất kali clorid. Dược điển Anh và Dược điển Mỹ cũng đã có các chuyên luận
về dạng thuốc này.
Cho đến nay, trên thò trường thuốc Việt Nam các chế phẩm thuốc viên kali
clorid phóng thích kéo dài là các thuốc ngoại nhập như Kaleorid® LP 600 mg và
Kaldyum.
Đề tài “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 mg PHÓNG
THÍCH KÉO DÀI” được thực hiện nhằm nghiên cứu bào chế viên kali clorid
600 mg phóng thích kéo dài đạt độ hoà tan theo tiêu chuẩn Dược điển Anh và tương
đương sinh học với sản phẩm Kaleorid® LP 600 mg (Leo Pharmaceutical Products,
Đan Mạch) đang lưu hành tại thò trường Việt Nam.
Để đạt được mục tiêu trên, các nội dung nghiên cứu được thực hiện gồm:
1. Nghiên cứu bào chế viên Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài ở qui mô
phòng thí nghiệm.
2. Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô.
3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn đònh của sản phẩm.
4. Nghiên cứu tương đương sinh học viên bao phim Kali clorid 600 mg phóng
thích kéo dài với viên Kaleorid® LP 600 mg.

3

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. KALI CLORID
Tên quốc tế: Potassium chloride
Công thức phân tử: KCl
Phân tử lượng: 74,55 (K = 39,1; Cl = 35,45)
1.1.1 TÍNH CHẤT
Kali clorid có dạng tinh thể không màu, hình lăng trụ hay hình khối hoặc bột
kết tinh trắng, không mùi, có vò mặn.
Kali clorid rất bền với nhiệt độ (nhiệt độ chảy là 790ºC, thăng hoa ở 1500oC).
Ở 20oC, kali clorid không tan trong aceton và ete, khó tan trong ethanol
(1:250), tan được trong glycerol (1:14), rất dễ tan trong nước (1:2,8); dung dòch bão
hoà trong nước có pH khoảng 7.
Một gam kali clorid tương ứng với 13,4 mmol kali (13,4 mEq K+) hay 0,52 g
kali [91], [92].
1.1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯNG KALI
1.1.2.1. Phương pháp trực tiếp
Các phương pháp quang kế ngọn lửa, quang phổ hấp thụ nguyên tử (AAS),
quang phổ phát xạ nguyên tử (AES), điện cực chọn lọc ion (ISE) đã được ứng dụng
để đònh lượng trực tiếp ion kali [29], [31], [56], [88], [111], [121].
- Phương pháp AAS và AES được sử dụng để xác đònh nồng độ các ion kim loại
bằng phép đo cường độ hấp thụ hoặc phát xạ ánh sáng ở bước sóng đặc trưng bởi


4

hơi nguyên tử của nguyên tố được hoá hơi từ chất cần phân tích. Phương pháp AAS
được Dược điển Mỹ (USP) sử dụng để đònh lượng ion kali trong chế phẩm có chứa
kali clorid [111]. Phương pháp AES được Dược điển Anh (BP) sử dụng để đònh
lượng ion kali trong chế phẩm có chứa kali clorid [29].
- Phương pháp ISE dựa trên sự trao đổi ion qua màng của một điện cực chọn lọc ion.
Sự trao đổi này làm phát sinh điện thế. Sự thay đổi điện thế sẽ cho một giá trò chính
xác từ mẫu đo. Màng của điện cực chọn lọc ion kali là màng polyme có chứa
valinomycin hoặc màng của hợp chất “bis-crown-ether”. Các hợp chất này có cấu
trúc vòng với các khoang rỗng bên trong. Các khoang rỗng có kích thước chính xác
bằng đường kính của ion kali. Như vậy, có thể tạo phức và dẫn ion kali qua màng
[48], [107]. Phương pháp ISE đã được ứng dụng để đo nồng độ kali trong thử nghiệm
hoà tan và trong dòch sinh học [33], [42], [56], [88].
1.1.2.2. Phương pháp gián tiếp
Sự đònh lượng kali trong kali clorid có thể được thực hiện bằng phương pháp
hoá học thông qua ion clorid, điểm kết thúc có thể được xác đònh bằng chỉ thò màu
hoặc sự biến đổi điện thế đột ngột (phương pháp chuẩn độ điện thế). Phương pháp
hoá học đònh lượng kali clorid bằng chỉ thò màu được sử dụng để đònh lượng kali
clorid nguyên liệu trong Dược điển Việt Nam (DĐVN), BP và USP [3], [29], [111].
Phương pháp chuẩn độ điện thế được sử dụng đònh lượng kali clorid trong thử
nghiệm hoà tan cho viên kali clorid phóng thích kéo dài (PTKD) của BP [29].
Phương pháp chuẩn độ điện thế là một phương pháp phân tích hoá học trên
sự khảo sát điện thế hình thành trong quá trình chuẩn độ. Điện thế của điện cực và
nồng độ của các thành phần có trong dung dòch có mối liên hệ tương quan với nhau.
Nồng độ của chất cần chuẩn độ giảm đi khi thêm dung dòch chuẩn độ. Tại điểm
tương đưng, chất chuẩn độ thừa sẽ gây ra sự thay đổi đột ngột về điện thế. Đường
cong chuẩn độ là một hàm số biểu diễn sự thay đổi của điện thế (E) theo thể tích


5

(V) của chất chuẩn độ (E= f (V)). Điểm uốn của đường cong cho phép xác đònh
điểm tương đương của phép chuẩn độ. Điểm tương đương còn được xác đònh bằng
cách lấy đạo hàm bậc nhất của hàm số, cực đại của đường đạo hàm chính là điểm
uốn của đường cong chuẩn độ và cũng chính là điểm tương đương [114].
1.1.3. VAI TRÒ SINH LÝ CỦA ION KALI
Ion kali là một trong các ion quan trọng của cơ thể, có chức năng duy trì hoạt
động của các mô cơ. Ở trạng thái sinh lý bình thường của cơ thể, ion kali phân bố
khoảng 90% ở dòch nội bào (khoảng 3150 mEq), chủ yếu ở dòch nội bào của cơ 76%
(2650 mEq), hồng cầu 7%. Dòch ngoại bào có khoảng 10% tổng lượng ion kali của
cơ thể (350 mEq), tuy nhiên ion kali chỉ đònh vò trong huyết tương khoảng 0,4% (15
mEq) và 1% trong dòch gian bào. Nồng độ của ion kali trong huyết tương từ 3,5 đến
5,5 mEq/L.
Tỉ số nồng độ ion kali trong dich nội bào và ngoại bào (Ki/Ke) quyết đònh
phần lớn chức năng hoạt động của mô cơ thần kinh. Do lượng ion kali trong dòch
ngoại bào chiếm một tỉ lệ rất nhỏ, nên chỉ cần một thay đổi nhỏ về nồng độ ion kali
trong dòch ngoại bào sẽ ảnh hưởng đến hoạt động của mô cơ thần kinh. Chênh lệch
nồng độ K+ trong và ngoài tế bào cần thiết cho dẫn truyền xung động thần kinh ở
các mô đặc biệt như tim, não và cơ xương cũng như duy trì chức năng thận bình
thường và cân bằng kiềm toan. Sự vận chuyển ion kali qua màng tế bào được thực
hiện bởi men Na+-K+-ATP-ase, có tác dụng vận chuyển tích cực, bơm Na+ ra ngoài
và K+ vào trong tế bào. Những bất thường về nồng độ ion kali có thể ảnh hưởng đến
chức năng tim [82]. Nồng độ kali trong máu là một trong những thông số quan trọng
để chẩn đoán sàng lọc cao huyết áp nguyên phát vì sự thiếu ion kali trong cơ thể là
một trong 8 nguyên nhân gây nên bệnh này [36].
Ion kali được cung cấp hàng ngày cho cơ thể từ thức ăn. Thông thường, cân
bằng ion kali trong cơ thể được duy trì bằng các cơ chế chính xác; lượng ion kali thải


6

trừ ra khỏi cơ thể tương đương lượng hấp thu. Lượng lớn ion kali đưa vào nhanh
chóng được bài tiết và chỉ làm tăng rất ít nồng độ của ion kali trong huyết tương.
Thải trừ kali ở thận xảy ra thụ động (qua cầu thận) và tái hấp thu tích cực qua ống
gần và nhánh lên của quai Henle. Ở ống lượn xa và ống góp (thận) kali được thải
trừ tích cực dưới sự điều khiển của aldosteron. Trong điều kiện sinh lý bình thường,
90% tổng lượng ion kali thải trừ bài tiết qua nước tiểu, lượng còn lại bài tiết qua
phân và qua mồ hôi.
Các bệnh lý liên quan đến ion kali bao gồm tăng kali huyết và hạ kali huyết,
có thể đïc chia làm 3 nhóm căn cứ vào nguyên nhân:
-

Rối loạn do thay đổi cung cấp kali cho cơ thể.

-

Rối loạn do bài tiết.

-

Rối loạn trong phân phối kali qua màng tế bào.
Tăng kali huyết xảy ra khi ion kali được tạo ra quá nhiều (ly giải mô) hoặc

không được thải trừ hữu hiệu do nguyên nhân hormon (thiếu aldosteron) hoặc do
các nguyên nhân từ nhu mô thận gây tổn thương bài tiết. Triệu chứng lâm sàng là
cảm giác khó chòu, đánh trống ngực và yếu cơ. Điện tâm đồ thường được thực hiện
sớm để xác đònh ảnh hưởng lên tim.
Hạ kali huyết có nhiều nguyên nhân, có thể do chế độ ăn không đủ kali, do
mất nước nặng làm mất kali ra khỏi cơ thể trong trường hợp tiêu chảy, nôn, cũng có
thể xảy ra do vận động đổ mồ hôi quá mức. Dấu hiệu lâm sàng sơ phát là yếu cơ

và đau cơ, vọp bẻ, liệt, táo bón, buồn nôn, nôn, rối loạn nhòp tim [2], [50].
1.1.4. CÁC THUỐC CHỨA KALI CLORID
Hiện nay có nhiều dạng thuốc chứa kali clorid như dung dòch uống, thuốc bột
để pha thành dung dòch uống chứa 10, 15, 20 mmol; dạng kali đậm đặc dùng pha
tiêm 1,5 mmol/ml; viên nén bao tan trong ruột 600 mg và viên nén hoặc viên nang
PTKD 600 mg (8 mmol) hoặc 750 mg (10 mmol).


7

Trong trường hợp giảm kali huyết nặng, dạng dòch truyền với nồng độ từ 40
mmol đến 80 mmol/ lít được sử dụng với tốc độ truyền dòch không quá 1 mmol/ phút
cho người lớn và 0,02 mmol/ kg/phút đối với trẻ em. Trường hợp giảm kali huyết
nhẹ có thể được điều trò bằng cách bổ sung kali clorid theo đường uống hoặc được
khuyến cáo dùng các thực phẩm có chứa nhiều kali như cà chua, cam, chuối. Bổ
sung kali bằng chế độ ăn và thuốc được chỉ định ở bệnh nhân điều trò với thuốc lợi
tiểu.
Sinh khả dụng bằng đường uống của kali clorid rất cao, lượng hấp thu bằng
đường uống có thể lên đến 90-95% [49]. Sự hấp thu ion kali không bò ảnh hưởng bởi
thức ăn.
Người lớn uống phòng trong liệu pháp lợi niệu 40 mmol/ngày kali clorid có
thể phòng được giảm kali huyết ở phần lớn số người bệnh dùng thuốc lợi tiểu dài
ngày. Đối với người tăng huyết áp không biến chứng, không phù, điều trò ngoại trú,
nếu kali huyết thanh dưới 3 mmol/L, nên dùng 50-60 mmol/ngày. Đối với người
bệnh phù như suy tim, xơ gan cổ trướng dùng liều 40-80 mmol/ngày (thiếu nhẹ)
hoặc 100-120 mmol/ngày (thiếu nặng) kèm theo dõi cẩn thận kali huyết thanh.
Tác dụng phụ và độc tính của các thuốc có kali clorid phụ thuộc vào đường
sử dụng và dạng bào chế. Cần đặc biệt quan tâm đến độc tính trên tim khi dùng kali
qua đường tiêm tónh mạch. Nếu tốc độ truyền vượt quá 0,5 mmol/kg/giờ, thầy thuốc
phải ngồi bên cạnh để theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và điện tâm đồ liên tục. Nếu

có rối loạn chức năng thận, đặc biệt là suy thận cấp như có dấu hiệu thiểu niệu và
(hoặc) tăng creatinin huyết thanh, xảy ra trong khi truyền kali clorid, cần ngừng
truyền ngay [2] .
Các dạng thuốc viên qui ước (kể cả viên nén bao tan trong ruột) có kali clorid
thường gây nhiều tác dụng phụ cho đường tiêu hoá như buồn nôn, nôn mữa, tiêu
chảy, đau thắt vùng bụng, loét dạ dày, thực quản. Dạng dung dòch uống ít gây biến


8

chứng cho đường tiêu hoá hơn, do niêm mạc dạ dày không tiếp xúc trực tiếp với các
tinh thể kali clorid, nhưng thuốc lại có vò mặn khó uống và thường gây buồn nôn [2],
[92].
Các dạng thuốc kali clorid PTKD có ưu điểm tránh được nguy cơ tác dụng
phụ tại đường tiêu hoá, đồng thời hiệu quả điều trò tốt hơn các dạng thuốc qui ước vì
tạo được một nồng độ ion kali ổn đònh.
Các biệt dược thường gặp là Kaldyum 600 mg (Egis Pharma, Hungary),
Kaleorid® LP 600 mg (Leo Pharmaceuticals, Đan Mạch), Slow-K®.

1.2. THUỐC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT KÉO DÀI
Thuốc PTKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng
và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ thuốc trong máu trong một
thời gian dài hơn so với dạng thuốc qui ước với mục đích giảm số lần dùng thuốc
cho người bệnh, giảm tác dụng phụ không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trò
của thuốc. Theo Dược điển Mỹ, thuốc PTKD ít nhất phải giảm nửa số lần dùng
thuốc cho người bệnh.
Thuốc PTKD đã được nghiên cứu và được đưa ra thò trường từ đầu thập niên
1950 [34], khởi đầu là viên spansule chứa amphetamin sulfat. Trong khoảng 19501970, đã có nhiều thuốc PTKD được sản xuất với tá dược phổ biến là các tá dược
tạo khung thân nước. Sự phát triển dạng thuốc PTKD trong giai đoạn này có những
giới hạn nhất đònh do thiếu những nghiên cứu sâu về được động học và sinh dược

học. Đến những năm 1970-1990, những kiến thức về dược động học và sự hấp thu
của thuốc được phát triển, các nhà khoa học đã xác đònh được những nhược điểm
của dạng thuốc qui ước và nghiên cứu các dạng thuốc mới có hiệu quả trò liệu tốt
hơn [123]. Trong khoảng thập niên 1980, chỉ có hai chuyên luận thuốc PTKD trong
Dược điển Mỹ (USP 24 năm 1985). Cho đến nay thuốc PTKD đã phát triển nhanh
chóng. Dược điển Mỹ năm 2007 (USP 30) đã có 39 chuyên luận thuốc PTKD.


9

Có nhiều dạng thuốc PTKD, dạng sử dụng bằng đường uống có tác dụng
trong khoảng 12 giờ (twice-a-day) hoặc 24 giờ (once-a-day).
Các thuốc PTKD dùng đường uống bắt đầu được quan tâm nghiên cứu tại
Việt nam từ những năm 1990 và phát triển sau năm 2000. Các hoạt chất đã được
khảo sát gồm theophyllin, diclofenac natri, gliclazid, … [14], [19].
Về mặt bào chế, thuốc tác dụng kéo dài dùng để uống thøng được trình bày
dưới dạng viên nén hay viên nang. Hai cấu trúc thường gặp của thuốc PTKD là cấu
trúc khung và cấu trúc màng bao.
1.2.1. VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CÓ CẤU TRÚC KHUNG
Thuốc viên PTKD là dạng thuốc được nghiên cứu và phát triển nhiều nhất so
với các dạng bào chế PTKD khác. Phương pháp đơn giản để điều chế viên nén
PTKD là vận dụng các kỹ thuật kinh điển như tạo hạt, dập viên để nén hỗn hợp
gồm hoạt chất, chất mang tạo tác dụng kéo dài và các tá dược khác thành viên. Cấu
trúc của viên nén loại này được gọi là viên nén khung (matrix tablet) để phân biệt
với các cấu trúc khác là bể chứa (reservoir), thẩm thấu (osmotic), …
Viên nén khung được phân loại theo tính chất vật lý của khung, tính chất hoá
học của khung, động học phóng thích hoạt chất, cơ chế phóng thích hoạt chất.
Theo cách phân loại cơ chế phóng thích hoạt chất, viên khung có 2 loại là hệ
thống khung khuếch tán và hệ thống khung hoà tan- bào mòn [59]. Tuy nhiên cách
phân loại này chỉ có tính chất tương đối, một số viên nén điều chế từ các polyme

thân nước tạo thành hệ thống khung trương nở phóng thích hoạt chất theo 2 cơ chế
khuếch tán và bào mòn-hoà tan [16], [17], [70], [123].
Viên nén có cấu trúc khung phóng thích hoạt chất theo cơ chế khuếch tán đã
được nghiên cứu khá kỹ lưỡng về cơ chế phóng thích dược chất. Theo Higuchi,
lượng dược chất giải phóng trên 1 đơn vò diện tích của khung có hình trụ dẹt được
mô tả theo phương trình:


10

M = [Ds Cα

1
p
(2C0 − pCα )t] 2
T

(1)

M : lượng dược chất phóng thích trên 1 đơn vò diện tích ở thời điểm t
Ds : hệ số khuếch tán của dược chất
Cα : độ tan của dược chất đối với môi trường
Co : lượng dược chất ban đầu trong khung
p : độ xốp của khung
T: độ gấp khúc của các kênh khuếch tán
t: thời gian
Tốc độ phóng thích dược chất có thể được điều chỉnh khi thay đổi độ xốp và
độ gấp khúc của các kênh khuếch tán nghóa là thay đổi cấu trúc xốp. Các phương
pháp thay đổi cấu trúc xốp là thay đổi tỉ lệ tá dược tạo khung, thay đổi hình dáng
của viên, thêm các muối hoặc các chất tan để tạo ra các lỗ xốp thân nước, thay đổi

lực nén, thay đổi kích thước tiểu phần chất tạo khung, … [16], [41].
Viên nén có cùng một công thức và kỹ thuật bào chế, các yếu tố Ds , Cα, Co,
p, T không thay đổi, do đó phương trình trên được viết dưới dạng
M = kt

1

2

(2)

Như vậy tốc độ phóng thích dược chất của hệ tỷ lệ với căn bậc hai của thời
gian.
Các tá dược tạo khung cho viên nén PTKD đa dạng và phong phú, có thể
phân thành 3 nhóm là nhóm tá dược tạo khung trơ không tan, nhóm sáp và tá dược
thân dầu, nhóm tá dược thân nước.
Nhóm tá dược tạo khung trơ không tan
Nhóm tá dược tạo khung trơ không tan đã được sử dụng từ cuối những năm
1950 và đã cho ra đời một số chế phẩm thuốc viên tác dụng kéo dài cho các hoạt
chất như methamphetamin (Dexosyn–Abbott), sắt sulfat (Ferro-Gradumet- Abbott),


11

tripelennemide

HCl

(PBZ-SR–Novartis),

procainamide

HCl

(Procan

SR-

Pfizer),…[123].
Các tá dược đầu tiên được sử dụng trong viên nén PTKD là poly ethylen,
poly vinyl clorid, nên nhóm này còn được gọi là nhóm chất dẻo không tan (insoluble
plastics) [123]. Hiện nay, 2 chất này chỉ được sử dụng trong ngành dược để làm
nguyên liệu bao bì hoặc sử dụng trong dạng thuốc đặt, thuốc cấy dưới da. Dicalci
phosphat là chất vô cơ duy nhất được sử dụng như tá dược tạo khung PTKD [78].
Các arcrylat copolyme (Eudragit RL, Eudragit RS), ethyl cellulose (Ethocel), poly
vinyl acetat (Kollidon SR) được nghiên cứu nhiều nhất trong nhóm này. Tỉ lệ tá
dược được sử dụng tạo khung trơ thay đổi 10- 50% và có thể đến 80% [62], [91],
[103]. Dicalci phosphat nếu dùng riêng rẻ là 90 – 95% cho hoạt chất có độ tan cao.
Dicalci phosphat phối hợp với tá dược dầu thầu dầu hydrogen hoá làm tăng độ cứng
của viên và thay đổi tốc độ phóng thích của dược chất [15].
Nhóm sáp và tá dược thân dầu
Các tá dược thân dầu dùng bào chế thuốc PTKD gồm các sáp, các chất béo
và dẫn xuất. Dược chất trong các khung sáp và chất béo phóng thích theo cơ chế
khuếch tán và bào mòn. Hai tiêu chuẩn đầu tiên để chọn các tá dược thuộc nhóm
này là điểm chảy và thể chất, tá dược có điểm chảy thấp và thể chất mềm thì không
sử dụng làm khung cho thuốc viên nén PTKD vì không đảm bảo tính chất vật lý của
viên nén. Các chất trong nhóm thường được sử dụng cho viên nén PTKD là sáp
carnauba, stearyl alcol, acid stearic, sáp thầu dầu, sáp ong, dầu thực vật hydrogen
hoá, poly ethylen glycol monostearat, triglycerid,…[26]. Mặc dù có điểm chảy thấp
nhưng các tá dược thân dầu cũng khá bền với nhiệt: sáp thầu dầu không bò biến tính

khi nhiệt độ lên đến 150 oC, stearyl alcol là 100 oC và sáp carnauba là 160 oC. Điều
này thuận lợi trong phương pháp bào chế có gia nhiệt [26], [53].
Các tá dược thân dầu có thể dùng riêng lẻ hay phối hợp với các tá dược tạo


12

khung khác cùng nhóm hay khác nhóm. Hỗn hợp dầu thầu dầu hydrogen hoá:
propylene glycol monostearat (1:1), sáp carnauba: stearyl alcol (1:1), sáp carnauba:
acid stearic (1:1) là tá dược tạo khung cho cả dược chất tan trong nước và không tan
trong nước.
Sáp còn được phối hợp với các tá dược khác như hypromellose,
hydroxypropyl cellulose, alginat/pectin-gelatin, gôm xanthan, Eudragit để điều chế
viên nén PTKD [9], [70], [86], [93].
Sự phóng thích dược chất có thể điều chỉnh hiệu quả hơn bằng cách thêm
chất diện hoạt hoặc chất tạo kênh như natri clorid, đường, polyol, polyme thân nước
để làm gia tăng tốc độ thấm của nước vào khung và sau đó bò bào mòn. Sự lựa chọn
các chất phối hợp phải căn cứ vào tính chất hoạt chất và tốc độ phóng thích hoạt
chất dự kiến [6], [81].
Do có nhiệt độ nóng chảy thấp nên nhiệt sinh ra trong quá trình dập viên có
thể làm chảy các sáp tạo khung và gây nên hiện tượng dính chày. Vì vậy khi sử
dụng các tá dược sáp, cần thêm vào công thức chất chống dính, thích hợp nhất là
talc (4-6%), aerosil (0,5-1%) và nên dập viên ở môi trường có nhiệt độ thấp. Các
chất chống dính còn đóng vai trò tá dược trơn chảy trong công thức. Không cần
thêm tá dược trơn bóng vì các tá dược thân dầu sẽ tạo ra một màng phim bóng khi
dập viên. Vì vậy, magnesi stearat, nếu có trong công thức chỉ đóng vai trò tá dược
chống dính [26], [39]. Trong quá trình dập viên, các sáp tan chảy bao quanh các tiểu
phần của viên có tác dụng như một màng bao cho hoạt chất PTKD [15].
Khung sáp không thể phóng thích 100 % lượng dược chất vì một phần dược
chất bò bao bọc bởi một màng sáp không tan nên bò giữ lại trong khung [70].

Nhược điểm chủ yếu của khung thân dầu là sự phóng thích dược chất không
lặp lại giống nhau trong cơ thể vì các chất dầu có thể bò tác động của các men tiêu
hoá như lipase, nhiệt độ, tác động cơ học khác trong đường tiêu hoá.


13

Nhóm tá dược thân nước (polyme thân nước)
Nhóm này chiếm một tỉ lệ khá lớn trong tổng số các tá dược tạo khung. Các
tá dược thân nước bao gồm:
- Các polyme thiên nhiên và bán tổng hợp không thuộc dẫn chất cellulose như natri
alginat, gôm xanthan, gôm guar, chitosan, tinh bột biến tính,… [25], [94].
- Polyme của acid acrylic là carbome và tên thương mại là carbopol. Carbopol 934
là chất được nghiên cứu nhiều nhất để tạo khung. Polyme này có tính ion hoá nên
pH là một yếu tố cần quan tâm khi chọn tá dược này [70].
- Các cellulose ether như methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl
cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) là các chất tạo khung không ion
hoá và natri carboxymethyl cellulose là chất tạo khung ion hoá. Nhóm này được sử
dụng nhiều nhất là HPMC.
Chất tạo khung HPMC không tương tác với các dược chất có tính acid hoặc
kiềm và dễ dàng phối hợp với các tá dược tạo khung khác. HPMC có nhiều loại với
độ nhớt khác nhau, loại dùng để tạo khung cho thuốc PTKD thường là loại K100,
K15M, Metolose 60SH và 90SH với tỉ lệ linh hoạt 10-80% [91].
Động học phóng thích dược chất từ khung polyme thân nước phụ thuộc vào
tính chất hoá lý của lớp gel, độ tan trong nước của dược chất, sự mài mòn của khung
trong môi trường thử.
Tốc độ phóng thích chỉ đạt được tuyến tính khi tốc độ trương nở và tốc độ
mài mòn của khung bằng nhau. Do đó, nhiều tá dược khác thường được phối hợp
cùng các polyme thân nước để điều chỉnh tốc độ phóng thích dược chất. Các tá dược
như tá dược trơn bóng, tá dược độn, chất diện hoạt, chất làm thay đổi pH, đặc biệt là

tính chất tan hay không tan của tá dược độn làm thay đổi đáng kể tốc độ phóng
thích dược chất vì tá dược độn chiếm tỉ lệ khá cao trong công thức [9], [13], [14],
[106], [118].


14

1.2.2. VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CÓ CẤU TRÚC MÀNG BAO
Bao phim là kỹ thuật ứng dụng trong bào chế thuốc với mục đích cải thiện
cảm quan, che dấu mùi vò khó chòu của thuốc, bảo vệ dược chất tránh các tác động
của môi trường. Với sự phát triển của các nguyên liệu và thiết bò bao, kỹ thuật bao
phim ngày nay được ứng dụng để nghiên cứu và sản xuất thuốc có sinh khả dụng
cao như thuốc bao tan trong ruột, thuốc tác động tại kết tràng, thuốc phóng thích
hoạt chất kéo dài [35]. Các dạng thuốc được bao phim nhằm kiểm soát sự phóng
thích dược chất được gọi với thuật ngữ “hệ thống PTKD được kiểm soát bởi màng
bao” [39] hoặc “hệ thống bể chứa”. Trong các hệ này, hoạt chất được phóng thích từ
nhân qua màng bao theo cơ chế khuếch tán hoặc theo cơ chế áp suất thẩm thấu
[37]. Động học phóng thích dược chất bậc 0 có thể đạt được đối với hệ này.
Các chất bao phim phóng thích kéo dài
Các chất bao phim đa dạng về loại và số lượng nhưng chỉ có 3 chất được sử
dụng nhiều nhất để bao phim phóng thích hoạt chất kéo dài là cellulose acetat [45],
ethyl cellulose và các dẫn chất trùng hợp của acid methacrylic (các Eudragit) [113].
Ethyl cellulose
H
OC2H5
H

CH2OC2H5

OC2H5

H

H

H

H
O

O
OC2H5

H

H

OC2H5

O
CH2OC2H5

O

H
H

n

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của ethyl cellulose
Ethyl cellulose (EC) là chất tạo phim được sử dụng để tạo màng phim kiểm

soát tốc độ phóng thích dược chất từ năm 1958.
EC là dẫn chất ethyl ether của cellulose; trong phân tử EC có thể chứa đến
44,0 – 51,0 % nhóm ethoxy (-OC2H5) (hình 1.1.). Ở mỗi đơn vò anhydroglucose của