Khảo sát đáp ứng điều trị viêm gan siêu vi B mạn trong năm điều trị đầu tiên

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013

Nghiên cứu Y học

KHẢO SÁT ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN
TRONG NĂM ĐIỀU TRỊ ĐẦU TIÊN
Phạm Nguyễn Huyền Trân*, Bùi Thị Hương Quỳnh*, Nguyễn Thị Mai Hoàng*

TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Nhằm cung cấp thông tin bước đầu về các lựa chọn và đáp ứng điều trị HBV mạn, chúng tôi
tiến hành đề tài “Khảo sát đáp ứng điều trị viêm gan siêu vi B mạn trong năm điều trị đầu tiên”.
Phương pháp: Cắt ngang mô tả trên bệnh án của bệnh nhân HBV mạn tính điều trị ngoại trú tại Bệnh viện
ĐHYD có tuổi≥18, được xét nghiệm HBeAg ban đầu, mới điều trị hoặc điều trị lại do bùng phát. Tiêu chuẩn loại
là đồng nhiễm HCV, HIV, CMV, xơ gan, HCC hoặc phụ nữ mang thai. Đánh giá đáp ứng theo hướng dẫn EASL
2009/2012. Số liệu được thu thập tại thời điểm 3-6-9-12 tháng từ khi bắt đầu điều trị và được thống kê mô tả
bằng phần mềm SPSS 16.0.
Kết quả: 438 bệnh án đạt tiêu chuẩn chọn mẫu được đưa vào nghiên cứu (289 HBeAg(+), 149 HBeAg(-)).
TDF là lựa chọn phổ biến nhất ở cả 2 thể viêm gan và có xu hướng tăng dần từ 16,3% (2008) đến 83,3% (2012).
13% bệnh nhân được chỉ định thuốc hỗ trợ gan, trong đó 72% là BDD. Tỷ lệ đáp ứng sinh hoá, đáp ứng virus
tăng dần theo thời gian điều trị ở cả 2 nhóm HBeAg(+) và HBeAg(-).
Kết luận: TDF là thuốc được chỉ định phổ biến nhất trong điều trị HBV mạn tại Bệnh viện ĐHYD. Lựa
chọn này cho đáp ứng điều trị cao, phù hợp nhiều đối tượng bệnh nhân.
Từ khóa: Viêm gan siêu vi B, tenofovir, điều trị.

ABSTRACT
INVESTIGATION ON RESPONSE OF CHRONIC HBV TREATMENT IN THE FIRST YEAR
Pham Nguyen Huyen Tran, Nguyen Thi Mai Hoang, Bui Thi Huong Quynh
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 4 - 2013: 95 - 99
Background: Due to scarce data on drug use and treatment respone of chronic HBV in Vietnam, we aim to
ascertain the prevalence of treatment options for chronic HBV and the treatment response in the first year.
Method: We conducted a cross-sectional study using medical records of outpatients, who were at least 18

years old, diagnosed with chronic HBV at University Medical Center of HCM city, with initial HBeAg test and
received naïve treatment or treatment of outbreak. We excluded patients co-infected with HCV, HIV, CMV,
cirrhosis, HCC or pregnant women. We used the definition of respone evaluation criteria from the EASL guidance
2009/2012. Data were collected at 3-6-9-12 month after initiation of treatment and were analyzed by descriptive
statistic method using SPSS 16.0.
Results: We included 438 medical records, of which 289 chronic HBV patients had HBeAg(+) and 149
HBeAg(-). TDF was the most popular treatment option with an increasing use from 16.33% (2008) to 83.33%
(2012). About 13% of patients were indicated non-specific drugs as adjunct to liver function, of which BDD use
was accounted for 72% of the cases. The prevalence of biology and virus response tended to increase over time in
both HBeAg(+) and HBeAg(-) groups.
Conclusions: TDF monotherapy was the most common choice in the treatment of chronic HBV at the

* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: Nguyễn Thị Mai Hoàng
ĐT: 01656599822

Chuyên Đề Dược Học

Email:

95


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013

University Medical Center of HCM city in the first year. This option gave high response rate for patients in both
groups of chronic HBV.
Keywords: Hepatitis B virus (HBV), tenofovir, therapy.

bệnh nhân HBV mạn tính điều trị ngoại trú tại
ĐẶT VẤN ĐỀ
phòng khám gan - Bệnh viện ĐHYD đến
Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới
khám từ ngày 16/4/2012 - 8/6/2012. Tiêu chuẩn
(WHO), khoảng 2 tỷ người trên thế giới có bằng
chọn mẫu gồm bệnh nhân người lớn (≥18 tuổi)
chứng huyết thanh học đã và đang nhiễm virus
được chẩn đoán nhiễm HBV mạn, nhận điều
viêm gan B (HBV), trong đó có khoảng 350 triệu
trị đặc hiệu từ 1/2008, được xét nghiệm
người mang virus mạn tính, gây ra khoảng
HBeAg ban đầu, điều trị lần đầu hoặc điều trị
500.000-1.200.000 ca tử vong hàng năm (9). Tỷ lệ
lại do bùng phát. Bệnh nhân đồng nhiễm virus
nhiễm HBV thay đổi theo vùng địa lý, với tỷ lệ
viêm gan C (HCV), HIV, Cytomegalo virus
hiện mắc HBV mạn tính dao động từ 0,2-20%.
(CMV), xơ gan, u tế bào gan (HCC) hoặc phụ
Việt Nam thuộc vùng dịch tễ lưu hành cao với tỷ
nữ mang thai bị loại khỏi nghiên cứu này. Các
lệ nhiễm HBV khoảng 10-20% dân số (7,8).
thông tin bệnh nhân (tuổi, giới tính, tiền sử
Hiện nay, có 7 thuốc sử dụng trong điều trị
bệnh) cũng như thông tin về thuốc điều trị
viêm gan siêu vi B mạn được FDA phê duyệt
(thuốc đặc hiệu và hỗ trợ), các kết quả xét
gồm IFNα, PEG-IFNα, Lamivudin (LAM),
nghiệm cận lâm sàng (ALT, DNA-HBV huyết
Adefovir (ADF), Entecavir (ETV), Telbivudin

thanh, HbeAg, anti-HBe) được ghi nhận tại
(LdT), Tenofovir (TDF) (0,4,5). Trên thế giới có
các thời điểm 3-6-9-12 tháng để đánh giá đáp
nhiều nghiên cứu đã và đang được thực hiện
ứng điều trị theo hướng dẫn EASL 2009/2012.
nhằm tìm ra giải pháp tối ưu cho việc giảm tỷ lệ
Bệnh nhân được xem là có đáp ứng sinh hóa
tử vong do tiến triển của viêm gan siêu vi B mạn
(ĐƯSH) khi ALT trở về mức bình thường (<
thành xơ gan, suy gan và ung thư gan (HCC).
40UI/L); có đáp ứng virus (ĐƯVR) khi DNATuy nhiên, theo ghi nhận của chúng tôi, hiện ở
HBV giảm xuống dưới 300 copies/mL. Tiêu chí
Việt Nam còn ít thông tin về thuốc và đáp ứng
chuyển đổi huyết thanh (CĐHT) HBeAg được
điều trị HBV mạn.
xét cho nhóm bệnh nhân HBV mạn HBeAg(+).
Bệnh nhân được xem là có CĐHT khi mất
Nhằm cung cấp những thông tin bước đầu
HBeAg và xuất hiện kháng thể anti-HBe. Số
về hiệu quả của các lựa chọn phổ biến trong việc
liệu được thống kê mô tả bằng phần mềm
điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính trên đối
SPSS 16.0.
tượng bệnh nhân Việt Nam, chúng tôi tiến hành
khảo sát đáp ứng điều trị viêm gan siêu vi B mạn
KẾT QUẢ
tính trong năm điều trị đầu tiên”, với các mục
Trong số 438 hồ sơ bệnh án thoả tiêu chuẩn
tiêu cụ thể sau:
chọn mẫu, có 289 bệnh nhân viêm gan B mạn thể

Khảo sát các lựa chọn trong điều trị viêm gan
HBeAg(+) và 149 bệnh nhân viêm gan B mạn thể
siêu vi B mạn tính.
HBeAg(-) được đưa vào khảo sát. Tuổi trung
Khảo sát đáp ứng của lựa chọn điều trị phổ
bình của nhóm HBeAg(+) là 36,7 tuổi, trong đó,
biến nhất, dựa trên xét nghiệm cận lâm sàng, sau
194 bệnh nhân (67,1%) dưới 40 tuổi. Nhóm
khoảng thời gian mỗi 3-6-9-12 tháng kể từ lúc bắt
HBeAg(-) có tuổi trung bình 46,1 và 49 bệnh
đầu điều trị.
nhân (32,9%) dưới 40 tuổi. Ở cả 2 nhóm, nam
giới chiếm tỉ lệ cao (64,7% ở nhóm HBeAg(+) và
ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU
71,1% ở nhóm HBeAg(-)). Đa số bệnh nhân
Nghiên cứu được tiến hành theo phương
không có bệnh kèm (90,3% và 85,2% lần lượt ở
pháp cắt ngang mô tả trên hồ sơ bệnh án của

96

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013
nhóm HBeAg(+) và (-)). Các bệnh kèm được ghi
nhận gồm có gan nhiễm mỡ, sỏi thận, u mạch
máu gan lành tính và bệnh lý túi mật. Ở nhóm
HBeAg(+), 265 bệnh nhân (91,7%) chưa được
điều trị trước, 14 bệnh nhân (4,8%) được điều trị

lại do bùng phát viêm gan (ALT tăng cao, DNAHBV tăng) và 10 bệnh nhân (3,5%) được điều trị
lại do bùng phát virus do ngưng thuốc hay đề
kháng (DNA-HBV tăng cao). Tương tự, số bệnh
nhân chưa được điều trị trước, điều trị lại do
bùng phát viêm gan và bùng phát virus ở nhóm

Nghiên cứu Y học

HBeAg(-) lần lượt là 137 bệnh nhân (91,9%), 5
bệnh nhân (3,4%) và 7 bệnh nhân (4,7%).

Qua khảo sát việc sử dụng các thuốc
trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn, chúng
tôi thấy có 4 thuốc được dùng chủ yếu là
TDF, ETV, ADF và LAM, các thuốc này có
thể dùng đơn trị hoặc phối hợp với nhau. Xu
hướng sử dụng các thuốc trong điều trị thay
đổi theo từng năm thể hiện trong bảng 1
dưới đây.

Bảng 1: Các lựa chọn điều trị HBV mạn theo năm
Thuốc
LAM+ADF
TDF
LAM+TDF
ETV
LAM
TDF+ETV
Đổi thuốc*

2008 (n=48)
11 (22,9%)
8 (16,7%)
0
5 (10,4%)
10 (20,8%)
0
14 (29,2%)

2009 (n=81)
15 (18,5%)
44 (54,3%)
0
3 (3,7%)
3 (3,7%)
0
16 (19,8%)

2010 (n=107)
7 (6,5%)
62 (57,9%)
5 (4,7%)
5 (4,7%)
7 (6,5%)
0
21 (19,6%)

2011 (n=184)
3 (1,6%)
136 (73,9%)

11 (6,0%)
15 (8,2%)
4 (2,2%)
4 (2,2%)
11 (6,0%)

2012 (n=18)
0
15 (83,3%)
0
1 (5,6%)
0
0
2 (11,1%)

*Đổi thuốc là chuyển sang thuốc mới hoặc thêm một thuốc mới.

Kết quả việc lựa chọn thuốc điều trị ở 2
nhóm bệnh nhân HBeAg(+) và HBeAg(-) được
trình bày trong bảng 2. Ở nhóm HbeAg(+), tỷ lệ
đổi thuốc cao nhất được quan sát thấy ở nhóm
dùng LAM (12/24 bệnh nhân tương ứng với
50%), kế đến là phối hợp LAM+ADF (13/37 bệnh
nhân, 35,1%), ETV (10/31 bệnh nhân, 32,3%),
TDF (15/176 bệnh nhân, 8,5%) và LAM+TDF
(1/14 bệnh nhân, 7,1%). Với nhóm HbeAg(-), số
trường hợp đổi thuốc được ghi nhận là 1/4 bệnh
nhân (25%), 3/15 bệnh nhân (20%) và 3/107 bệnh
nhân (2,8%) lần lượt ở các nhóm điều trị bằng
LAM+TDF, LAM+ADF và TDF. Không có bệnh

nhân nào trong nhóm HBeAg(-) phải đổi thuốc
trong năm đầu tiên khi điều trị bằng LAM.
Bảng 2: Các lựa chọn điều trị của 2 thể HBV mạn
Thuốc
LAM+ADF
TDF
LAM+TDF
ETV
LAM
TDF+ETV
Thay đổi thuốc

HBeAg(+) (n=289) HBeAg(-) (n=149)
8,3
8,1
55,7
69,8
4,5
2,0
7,3
5,4
4,1
8,0
1,4
0
18,7
6,7

Chuyên Đề Dược Học

Trong quá trình điều trị viêm gan siêu vi B
mạn, ngoài các thuốc điều trị đặc hiệu, một số
bệnh nhân được chỉ định thêm các thuốc hạ
men gan hoặc thuốc hỗ trợ chức năng gan như
BDD (biphenyl-dimethyl-dicarboxylat) hoặc
phối hợp BDD với các thuốc hỗ trợ gan khác
như UDCA (ursodesoxycholic acid), Hepalkey
(L-ornithin+garlic+vitamin E), Doglitazon
(sylimarin+sylibin), Livolin H (phosphatidyl
cholin), Dulina (thymomodulin). Việc dùng
thuốc hạ men gan quan sát thấy ở những bệnh
nhân ngay trước khi điều trị đặc hiệu (khi chờ
kết quả xét nghiệm DNA-HBV mà men gan
quá cao) hoặc bệnh nhân dùng kèm trong
tháng đầu tiên của điều trị đặc hiệu với mục
đích hạ nhanh chóng ALT huyết thanh. BDD
là thuốc hỗ trợ được chỉ định phổ biến nhất ở
cả 2 nhóm bệnh nhân có HBeAg(+) và (-) (lần
lượt là 73,8% và 68,8%). Nhóm bệnh nhân
HBeAg(+) có 23/289 trường hợp (8,0%) bệnh
nhân không tuân thủ điều trị, trong khi nhóm
HBeAg(-) có 6/149 trường hợp (4,0%).
Chúng tôi tiến hành khảo sát đáp ứng điều
trị của nhóm bệnh nhân được chỉ định TDF

97


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013

trong năm đầu tiên gồm 161 bệnh nhân
HBeAg(+) và 104 bệnh nhân HBeAg(-). Đáp ứng
điều trị của bệnh nhân được xét dựa trên 3 mục
tiêu là đáp ứng sinh hoá, đáp ứng virus và
chuyển đổi huyết thanh. Tỷ lệ đáp ứng được
tính dựa trên số lượng bệnh nhân có chỉ định xét
nghiệm ALT và DNA-HBV tại từng thời điểm
khảo sát. Nhìn chung, xét nghiệm đo ALT được
chỉ định rộng rãi hơn so với xét nghiệm theo dõi
DNA-HBV. Trong số 161 bệnh nhân HBeAg(+),
có 157, 139, 117 và 98 bệnh nhân được chỉ định
đo ALT so với 87, 77, 60 và 64 bệnh nhân được
đo DNA-HBV tại các thời điểm 3-6-9-12 tháng.
Tương tự, trong 104 bệnh nhân HBeAg(-), lần
lựot 101, 92, 79, 64 bệnh nhân được đo ALT và
71, 65, 57, 53 bệnh nhân được đo DNA-HBV tại
các thời điểm khảo sát. Hình 1 và 2 dưới đây lần
lượt mô tả xu hướng đáp ứng sinh hóa và đáp
ứng virus tại các thời điểm 3-6-9-12 tháng điều
trị của nhóm bệnh nhân này.

Hình 1: Tỷ lệ đáp ứng sinh hoá tại các thời điểm khảo
sát của nhóm TDF

Hình 2: Tỷ lệ đáp ứng virus tại các thời điểm khảo sát
của nhóm TDF

98

Trên tổng số 161 bệnh nhân HBeAg(+) điều
trị với TDF, chỉ có 84 bệnh nhân được xét
nghiệm lại HBeAg vào tháng thứ 12, trong đó 16
bệnh nhân (19,1%) mất HBeAg sau 1 năm điều
trị. Trong số này, 80 bệnh nhân đựoc chỉ định đo
anti-HBe và ghi nhận 11 bệnh nhân có chuyển
đổi huyết thanh (13,8%).

BÀN LUẬN
Tuổi trung bình của bệnh nhân HBeAg(+) là
khoảng 37 tuổi thấp hơn so với nhóm HBeAg(-)
khoảng 46 tuổi. Viêm gan B mạn thể HBeAg(+)
thường xảy ra ở độ tuổi < 40 với tỷ lệ gần gấp đôi
so với bệnh nhân ≥ 40 tuổi. Ngược lại, bệnh nhân
có độ tuổi ≥ 40 tuổi có tỷ lệ viêm gan B mạn
HBeAg(-) cao gần gấp đôi viêm gan mạn
HBeAg(+). Điều này phù hợp với diễn tiến tự
nhiên của bệnh, viêm gan mạn HBeAg(-) là biểu
hiện của giai đoạn muộn trong nhiễm HBV mạn
tính(0,2). Nam giới là một trong những yếu tố
nguy cơ liên quan đến tiến triển của viêm gan B
mạn tính(4,5). Điều này được thể hiện trong
nghiên cứu khi tỷ lệ điều trị đặc hiệu của giới
nam cao gấp 2 lần giới nữ ở cả 2 thể viêm gan
HBeAg(+) và HBeAg(-). Trong dân số quan sát,
có những bệnh nhân được ghi nhận có đợt bùng
phát virus trở lại hoặc những bệnh nhân có bùng
phát cả về sinh hóa và virus. Những bệnh nhân
này được chỉ định điều trị lại và được đánh giá

điều trị theo những tiêu chí tương tự như bệnh
nhân mới điều trị. Tuy nhiên những yếu tố về
đáp ứng lâu dài giữa nhóm bệnh nhân mới điều
trị và bệnh nhân đã dùng thuốc kháng virus
trước là khác nhau do có sự đề kháng chéo giữa
các thuốc kháng virus đường uống(0,6). Vì vậy,
cần những nghiên cứu với khoảng thời gian
dùng thuốc lâu hơn để khảo sát vấn đề này.
Trong số các thuốc được FDA chấp thuận,
TDF là thuốc đơn trị đầu tay trong điều trị viêm
gan B mạn tính đã được chứng minh khả năng
ức chế sao chép virus và hàng rào đề kháng
cao(0,4,5). Có lẽ vì vậy, trong nghiên cứu này,
chúng tôi ghi nhận xu hướng lựa chọn TDF
trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn ngày càng

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013
tăng, đi kèm là tỷ lệ đổi thuốc có xu hướng giảm.
Số trường hợp thay đổi thuốc trên nhóm
HBeAg(+) là 53 chiếm tỷ lệ 18,3%, cao hơn so với
10 trường hợp ở nhóm HBeAg(-) chiếm tỷ lệ
6,7%. Một trong những nguyên nhân có thể vì
vấn đề tuân thủ thuốc của 2 nhóm bệnh nhân
khác nhau vì không tuân thủ là nguyên nhân
quan trọng dẫn đến tình trạng đề kháng virus và
bùng phát sinh hóa(0,4,5). Ở cả 2 nhóm bệnh nhân,
tỷ lệ đổi thuốc khi điều trị bằng TDF đều thấp.

Sau 1 năm điều trị, tỷ lệ đáp ứng sinh hóa
đạt được ở nhóm HBeAg(+) là 69,4% và nhóm
HBeAg(-) là 70,3%, tương tự như tỷ lệ được công
bố trên các tài liệu hướng dẫn AASLD 2009 và
EASL 2012 – 68% và 76% lần lượt ở các nhóm
HBeAg(+) và (-) (0,5). Theo từng giai đoạn 3-6-9-12
tháng đáp ứng sinh hóa của nhóm HBeAg(-)
luôn cao hơn nhóm HBeAg(+), có thể vì nhóm
bệnh nhân HBeAg(-) có đáp ứng miễn dịch tế
bào mạnh hơn nên cho đáp ứng sinh hóa tốt hơn
khi dùng các thuốc kháng virus (2,3,8). Điều này
phù hợp theo các kết quả công bố trên AASLD
2009 cho thấy đáp ứng sinh hóa trên nhóm bệnh
nhân HBeAg(-) luôn cao hơn(5). Tuy nhiên, sau 1
năm điều trị tỷ lệ đáp ứng sinh hóa 2 nhóm là
gần như nhau khoảng 70%.
Tỷ lệ đáp ứng virus trên bệnh nhân HBeAg(-)
cao hơn so với HBeAg(+) ở tất cả các thời điểm
khảo sát. Đáp ứng virus đạt nhanh (khoảng 70%)
chỉ sau 3 tháng điều trị ở nhóm HBeAg(-). Tuy
nhiên, sau 1 năm điều trị, tỷ lệ đáp ứng virus đạt
được tương đương nhau ở 2 nhóm bệnh nhân 89,1% ở nhóm HBeAg(+) và 92,5% ở nhóm
HBeAg(-). Kết quả này không chênh lệch nhiều
so với các kết quả công bố trong hướng dẫn
AASLD 2009 và EASL 2012 - 76% ở nhóm
HBeAg(+) và 93% ở nhóm HBeAg(-)(0,5).
Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh tương đối thấp
chứng tỏ đây là một tiêu chí khó đạt sau năm
điều trị đầu tiên. Do số lượng ít bệnh nhân đạt
được chỉ tiêu này, chúng tôi không thể thiết lập

tương quan giữa khả năng chuyển đổi huyết
thanh với các thông số sinh hoá và virus ban

Chuyên Đề Dược Học

Nghiên cứu Y học

đầu. Cần những nghiên cứu với quy mô lớn hơn
để tìm hiểu mối liên quan này.

KẾT LUẬN
TDF là thuốc được chỉ định phổ biến nhất
trong điều trị HBV mạn tại Bệnh viện ĐHYD.
Lựa chọn này cho đáp ứng điều trị cao, phù hợp
với cả 2 nhóm bệnh nhân HBV mạn thể
HBeAg(+) và HBeAg(-). Cần có nhiều nghiên
cứu với thời gian quan sát dài hơn, trên nhiều
bệnh nhân hơn về hiệu quả cũng như các tác
dụng phụ bất lợi của TDF trên đối tượng bệnh
nhân Việt Nam trong suốt thời gian điều trị
nhằm khảo sát thêm các vấn đề tái phát sau điều
trị, đột biến kháng thuốc, so sánh hiệu quả điều
trị với các nghiên cứu đã công bố khác.

TÀI LIỆU THAM KHẢO:
1.

2.

3.

4.

5.
6.

7.
8.

9.

European Association for the Study of the Liver (2012). EASL
Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis
B virus infection. Journal of Hepatology, 57: 167-185.
Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D (2001). Hepatitis B e
Antigen-Negative Chronic Hepatitis B. Hepatology, 34 (4):
617-624.
Huang CF, Lin SS, Ho YC et al. (2006), The Immune Response
Induced by Hepatitis B Virus Principal Antigens. Cellular &
Molecular Immunology, 3 (2): 97-106.
Liaw YF, Leung N, Kao JH et al. (2008). Asian-Pacific
consensus statement on the management of chronic hepatitis
B: a 2008 update. Hepatology International, 2: 263-283.
Lok AS, McMahon BJ (2009). Chronic hepatitis B: update 2009.
Hepatology, 50 (3): 661-662.
Sheng YJ, Liu JY, Tong SW et al. (2011). Lamivudine plus
adefovir combination therapy versus entecavir monotherapy
for lamivudine-resistant chronic hepatitis B: a systematic
review and meta-analysis. Virology Journal, 8: 393-403.
Sở Y Tế TPHCM (2012). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị

viêm gan siêu vi. Công văn số 132/SYT-NVY ngày 10/01/2012.
Tong S, Kim KH, Chante C et al. (2005), Hepatitis B Virus e
Antigen Variants. International Journal of Medical Sciences, 2
(1): 2-7.
World Gastroenterology Organisation (2008). World
Gastroenterology Organisation Practice Guideline: Hepatitis
B. pp.29.

Ngày nhận bài báo:

12.12.2012

Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21.12.2012
Ngày bài báo được đăng:

10.03.2014

99