Bài giảng Bằng chứng liệu pháp một thuốc trong điều trị thuyên tắc khối tĩnh mạch - TS.BS. Hoàng Văn Sỹ

BẰNG CHỨNG CỦA LIỆU PHÁP MỘT THUỐC TRONG
ĐIỀU TRỊ
THUYÊN TẮC HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH
VTE training village
TS.BS. Hoàng Văn Sỹ
Đại học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh
Khoa Nội Tim Mạch BV Chợ Rẫy

MA-XAR-VN-0031-1


NỘI DUNG
• Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm
• Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế
• Liệu pháp một thuốc rivaroxaban:
• Từ các thử nghiệm phase III
• Đến nghiên cứu thế giới thực
• Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị


NỘI DUNG
• Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm
• Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế

• Liệu pháp một thuốc rivaroxaban:
• Từ các thử nghiệm phase III

• Đến nghiên cứu thế giới thực
• Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị

VTE: Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM)
bệnh lý thường gặp với biến chứng nặng nề


Nguy cơ tái phát VTE cao nhất trong 3-4 tuần
đầu tiên sau biến cố DVT/PE

Tái phát VTE vẫn là mối
đe dọa dai dẳng

Meta-analysis of 15 trials; n=27,237; trials of extended treatment and cancer patients
excluded
1. Limone BL et al, Thromb Res 2013;132:420–426


Cơ chế tác động của các thuốc kháng đông

Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.

AT, antithrombin


Điều trị kháng đông sớm giúp giảm
biến chứng hậu huyết khối

DVT

Embolism

Recurr

ent
VTE

PE

1. Kearon C. Circulation 2003;107:I22–I30

PTS

Fatal PE

CTEPH


NỘI DUNG
• Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm
• Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế

• Liệu pháp một thuốc rivaroxaban:
• Từ các thử nghiệm phase III

• Đến nghiên cứu thế giới thực
• Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị


Các liệu pháp kháng đông trong điều trị VTE cấp


“Điều trị chuẩn” liệu có tốt nhất?
 Phân tích gộp từ các thử nghiệm lâm sàng phase III: Các NOAC cho hiệu

quả có xu hướng tốt hơn, đồng thời giảm 40% xuất huyết nặng so với
điều trị chuẩn

Van der Hulle T et al. J Thromb Haemost. 2014;12:320–328


Nhược điểm của “điều trị chuẩn”


UFH1
 Sử dụng đường tiêm
 Cần theo dõi và điều chỉnh liều
thường xuyên
 Hội chứng HIT



LMWH1



VKAs2
 Khoảng điều trị hẹp
 Tương tác với thức ăn và các
thuốc kháng
 Cần theo dõi và điều chỉnh liều
theo INR

 Sử dụng đường tiêm (đau)
 Điều chỉnh liều theo cân nặng

1. Hirsh J et al, Chest 2008;133;141S–159S; 2. Ansell J et al, Chest 2008;133;160S–198S


Rivaroxaban: khắc phục được hầu hết các nhược
điểm của “điều trị chuẩn”
Sử dụng đường
uống1
Giảm chi phí theo dõi,
giảm thời gian nằm viện
so với “điều trị chuẩn”

Ít tương tác thuốc so
với VKAs1,3

Không ảnh hưởng bởi
chế độ ăn*1

Không cần theo dõi
chức năng đông máu
thường xuyên1

Phác đồ 1 thuốc đơn
giản, khởi phát tác
dụng nhanh1,2

Liều điều trị đơn giản1

*15 mg and 20 mg tablets must be taken with food
1. Rivaroxaban SmPC, 2014; 2. Kubitza D et al, Clin Pharmacol Drug Dev 2013;2:270–277; 3. Coumadin PI; 4. Enoxaparin SmPC;

5. Scottish Medicines Consortium, 2013; 6. NICE. Rivaroxaban in the treatment of DVT and prevention of recurrent VTE events 2011;
7. van Bellen B et al, Curr Med Res Opin 2014;30:829–837


Kháng đông đường uống mới :
ức chế trực tiếp Xa Rivaroxaban
 Ức

chế chuyên biệt, trực tiếp lên yếu tố Xa

 Khởi

điểm tác dụng sớm 2-4 giờ sau uống

 T1/2

: 7–11 giờ

 33%

thải trừ qua thận

 Cửa

sổ điều trị rộng

 Khả

năng hấp thu hạn chế với liều > 50 mg

Rivaroxaban: khởi phát tác động nhanh tương tự
enoxaparin

Anti-Factor Xa activity (change
from baseline; ng/ml enoxaparin)

4

Enoxaparin 40 mg
Rivaroxaban 10 mg

3

2

1

0
0

4

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Time (hours)

Kubitza et al, J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1)


Năm 2016, cập nhật mới…

 CHEST 2016: các NOAC trong đó có phác đồ 1 thuốc với rivaroxaban
là lựa chọn đầu tay trong điều trị VTE không kèm ung thư

Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al: Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report.
Chest.2016;149:315-352.


NỘI DUNG
• Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm
• Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế

• Liệu pháp một thuốc rivaroxaban:
• Từ các thử nghiệm phase III

• Đến nghiên cứu thế giới thực
• Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị


Thiết kế nghiên cứu EINSTEIN:
 Thuyên tắc phổi (PE) và huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT): tuy có cùng cơ
chế bệnh sinh nhưng khác nhau về mức độ nghiệm trọng cũng như ảnh
hưởng đến bệnh nhân. Rivaroxaban là NOAC duy nhất có 2 nghiên cứu
thiết kế riêng cho bệnh nhân PE và DVT.

Confirmed acute
symptomatic DVT
without
symptomatic PE

Rivaroxaban

Rivaroxaban

N=3449

15 mg bid

20 mg od

R
Confirmed acute
symptomatic PE
with or without
symptomatic DVT

N=4832

Enoxaparin 1.0 mg/kg bid for at least 5 days, followed
by VKA to start ≤48 hours, target INR range 2.0–3.0

Day 1

Day 21

1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510;
2. The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287–1297

30-day observation after
treatment cessation

EINSTEIN DVT1 and EINSTEIN PE2 (non-inferiority studies)
Treatment period of 3, 6 or 12 months


Phân tích gộp EISTEIN DVT - PE: rivaroxaban cho hiệu
quả ít nhất tương đương so với điều trị chuẩn
Rivaroxaban
n/N (%)

Enoxaparin/VKA
n/N (%)

86/4150

95/4131

(2.1)

(2.3)

Cumulative event rate (%)

3.0
2.5

Enoxaparin/VKA (n=4131)

2.0

Rivaroxaban (n=4150)

1.5

HR=0.89
95% CI 0.66–1.19
p<0.001

1.0
0.5

0.0
0

30

60

90

120

150 180 210 240
Time to event (days)

270

300

330

360

Number of patients at risk
Rivaroxaban

4150

4018

3969

3924

3604

3579

3283

1237

1163

1148

1102

1034

938

Enoxaparin/VKA 4131

3932

3876

3826

3523

3504

3236

1215

1149

1109

1071

1019

939

Recurrent VTE measured in the ITT population; all analyses were based on the first event
1. Prins MH et al, Thromb J 2013;11:21

Phân tích gộp EINSTEIN DVT – PE: rivaroxaban
giảm 46% xuất huyết nặng so với điều trị chuẩn

Cumulative event rate (%)

3.0

Rivaroxaban
n/N (%)

Enoxaparin/VKA
n/N (%)

HR (95% CI)
p-value

40/4130
(1.0)

72/4116
(1.7)

0.54 (0.37–0.79)
p=0.002

HR=0.54
95% CI 0.37–0.79
p=0.002

2.5

Enoxaparin/VKA (n=4116)

2.0

46%
RRR
0.8% ARR

1.5
1.0

Rivaroxaban (n=4130)

0.5
0.0
0

30

60

90

120

150 180 210 240
Time to event (days)

270

300

330

360

Number of patients at risk
Rivaroxaban

4130

3921

3862

3611

3479

3433

2074

1135

1095

1025

969

947

499

Enoxaparin/VKA 4116

3868

3784

3525

3394

3348

1835

1109

1065

990

950

916

409

Safety population
1. Prins MH et al, Thromb J 2013;11:21


Hiệu quả điều trị VTE của rivaroxaban không phụ
thuộc kích thước huyết khối
Rivaroxaban
Enoxaparin/VKA

3.0
2.6
Recurrent VTE* (%)

2.3

Efficacy:
limited*

2.6

Efficacy:
moderate*

2.2
2.0

2.0

Efficacy:
extensive*

1.3

Major bl.:
limited#

1.0

0.0

Major bl.:
moderate#

n=10 n=19

Limited

n=41 n=49

Major bl.:
extensive#

n=35 n=26

Moderate Extensive

0.1

Favours
rivaroxaban

1

Favours
Enox/VKA

*ITT population (N=8281): clot burden: limited (n=1614); moderate (n=3754); extensive (n=2691); #safety population (N=8246):
clot burden: limited (n=1609); moderate (n=3740); extensive (n=2685)
1. Prins MH et al, Thromb J 2013;11:21

10


Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi kích thước huyết khối
trong và sau giai đoạn cấp
Percentage of patients with
complete resolution of thrombus

70%
60%

Rivaroxaban
Standard of care

50%
40%
30%

20%

10%
0%
Day 22

EOT
Duration of therapy

Predefined imaging outcome of J-EINSTEIN population (n=100). Includes DVT and PE imaging
EOT: end of treatment
1. Yamada N et al, Thromb J 2015;13:2


Rivaroxaban rút ngắn thời gian nằm viện so với điều
trị chuẩn
EINSTEIN DVT
Rivaroxaban
(n=1731)

1

2

3

4

5

Enoxaparin/VKA
(n=1718)

1

2

3

4

5

3 days*
p<0.0001#

6

7

8

EINSTEIN PE

1 day*

Rivaroxaban
(n=2419)

1

Enoxaparin/VKA
(n=2413)

1

2

3

4

5

6
p<0.0001#

2

3

4

5

6

7

Data based on the Global EINSTEIN study population. Includes major variations in hospitalisation practices between countries

*Median; #p-values obtained from a stratified Wilcoxon rank-sum test (van Elteren test) stratified by intended treatment duration
1. van Bellen B et al, Curr Med Res Opin 2014;30:829–837


Có nên điều trị kháng đông mở rộng?


Nguy cơ tái phát VTE khi ngưng điều trị sau 3 tháng đầu
Tỷ lệ tái phát VTE tăng rõ rệt nếu ngưng điều trị kháng đông sau khi đã điều trị 3 tháng, nhưng

% of Patients with a Recurrent VTE

8%

Discontinued
Continued
Log-rank P-value = 0.023

6%

4%

Log-rank P-value = 0.023
Log-rank P-value = 0.017

3-hoàn thành 3
tháng điều trị với
rivaroxaban

Log-rank P-value = 0.042

2.10%
1.19%

1.07%

2.60%

2.60%

1.45%

1.45%

0.57%
2%

0%
Months
Discontinued
Continued

Number at risk

Number of events
Number at risk
Number of events

1. Berger JS et al, CHEST 2016:

0

3

6

9

12

1,051

637

458

310

206

-

10

16

18

18

3,763

2,340

997

555

295

-

18

26

29

29


Cân bằng lợi ích – nguy cơ khi điều trị kháng đông
mở rộng
Điều trị kháng đông có thể làm tăng nguy
cơ xuất huyết

Anticoagulation
benefits

Lợi ích của điều trị kháng đông mở rộng

phải cân bằng với nguy cơ xuất huyết

Lợi ích – nguy cơ khi điều trị rivaroxaban
mở rộng sau VTE cấp?

Bleeding
risk