Đột biến precore và basal core promoter ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn đợt bùng phát

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015

ĐỘT BIẾN PRECORE VÀ BASAL CORE PROMOTER Ở BỆNH NHÂN
VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN ĐỢT BÙNG PHÁT
Nguyễn Thị Phương Thảo*, Nguyễn Thị Cẩm Hường**, Phạm Thị Lệ Hoa**

TÓM TẮT
Mở đầu: Đột biến Precore (PC), Basal core promoter (BCP) trên gen C của siêu vi viêm gan B gây thay đổi
biểu hiện HBeAg đã được đề cập đến như một trong các nguyên nhân gây nên đợt bùng phát viêm gan siêu vi B
(VGSV B) mạn. Hiện chưa có nghiên cứu trong nước về ảnh hưởng của đột biến PC, BCP với diễn biến viêm gan
bùng phát.
Mục tiêu: Khảo sát liên quan của đột biến PC và BCP với diễn biến thể bệnh viêm gan bùng phát ở bệnh
nhân viêm gan B mạn.
Phương pháp: Nghiên cứu mô tả cắt ngang thực hiện từ tháng 10/2012 đến 08/2013 trên 100 bệnh nhân ≥
15 tuổi được chẩn đoán VGSV B mạn đợt tiến triển cấp hay VGSV B mạn đợt bùng phát điều trị nội trú hay
ngoại trú tại BV Bệnh Nhiệt Đới TPHCM. Đột biến PC/ BCP xác định bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi gen, sử
dụng bộ kít Taq Takara và BigDye V3.1 trên máy ABI 3130; phân tích kết quả bằng phần mềm CLC Main
Workbench; tại Trung tâm Y SHPT ĐHYD TP.HCM.
Kết quả: Tỷ lệ VG đợt bùng phát trong nhóm có đột biến PC cao hơn ý nghĩa so với nhóm không có đột biến
(61,4% so với 39,3%; OR=2,46 (1,09-5,52). Tỷ lệ VG bùng phát trong nhóm có và không có đột biến BCP không
khác nhau. Phân tích riêng trong 62 bệnh nhân không có BCP ghi nhận tỷ lệ VG bùng phát trong nhóm có PC cao
hơn nhóm không đột biến (60,6% so với 27,6%; p=0,009). Tuy nhiên ở nhóm đã có đột biến BCP, tỷ lệ VG bùng
phát ở nhóm có và không có đột biến PC không khác nhau nhưng đều ở mức cao (55,3% và 45,2%, p=0,33).
Kết luận: Có liên quan ý nghĩa giữa sự hiện diện của đột biến gen PC với thể bệnh viêm gan bùng phát, nhất
là ở nhóm chưa có đột biến BCP (p=0,009).
Từ khóa: Đột biến Precore, đột biến Basal core promoter, viêm gan siêu vi B mạn đợt bùng phát.

ABSTRACT
PRECORE AND BASAL CORE PROMOTER MUTATION IN PATIENTS WITH ACUTE

EXACERBATION OF CHRONIC HEPATITIS B
Nguyen Thi Phuong Thao, Nguyen Thi Cam Huong, Pham Thi Le Hoa
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 19 - Supplement of No 1 - 2015: 336 - 341
Background: Mutations in PC and CP region of HBV has been shown to be associated with acute
exacerbation of chronic hepatitis B. Currently, no study about the role of PC, BCP mutation in the acute
exacerbation of CHB in Vietnam.
Objective: To investigate the association of PC, BCP mutation with the emergence of acute exacerbation in
chronic hepatitis B patients.
Methods: Cross-sectional descriptive study of 100 patients ≥ 15 years old with a diagnosis of acute-onchronic hepatitis B or acute exacerbation of chronic hepatitis B at the Hospital for Tropical Diseases HCMC from
October-2012 to August-2013. The PC and BCP detection were done by PCR and sequencing technique on
Applied Biosystem 3130xl Gienetic Analyzer, using Taq Takara và BigDye V3.1 Kit of ABI, using CLC Main
* Bộ môn Nhiễm, ĐH Y Huế
** Bộ môn Nhiễm ĐHYD TP HCM
Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Thị Phương Thảo ĐT: 0946886459 Email:

336

Chuyên Đề Nội Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015

Nghiên cứu Y học

Workbench Sofware, at the Center for Molecular Biomedicine, University of Medicine and Pharmacy of HCMC.
Results: The rate of acute exacerbation of chronic hepatitis B in group with PC mutation was significantly
higher than that in group without PC (61.4% versus 39.3%; OR=2.46 (1.09-5.52); p=0.028). Stratified analysis
in subgroup without BCP (n=62), the rate of acute exacerbation of chronic hepatitis B in PC positive group was
significantly higher than that in PC wild type group (60.6% vs 27.6%; p=0.009). The rate of acute exacerbation
between PC mutant and PC wild type groups were both high but not significant different (55.3% versus 45.2%;

p=0.33).
Conclusions: There was significant association between the presence of PC mutation and the emergence of
acute exacerbation of chronic hepatitis B, especially in group without BCP (p=0.009).
Keywords: Precore, Basal core promoter, acute exacerbation of chronic hepatitis B.
p=0,05)(2). Tại Việt Nam, vẫn chưa có nghiên cứu
ĐẶT VẤN ĐỀ
về liên quan giữa đột biến PC, BCP và diễn biến
Hàng năm, có 10-30% bệnh nhân nhiễm
đợt bùng phát VGSV B mạn. Câu hỏi đặt ra cho
HBV mạn tính có diễn biến những đợt viêm gan
nghiên cứu này là “Có liên quan giữa đột biến
bùng phát(7). Những đợt viêm gan bùng phát này
Precore và Basal Core Promoter với sự xuất hiện
có thể không có triệu chứng hay chỉ có thoáng
của đợt bùng phát VGSV B mạn hay không?”.
qua. Tuy nhiên cũng có bệnh nhân trong đợt tiến
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
triển này kèm theo rối loạn chức năng gan trầm
trọng và đột ngột tuy trước đó có thể không có
Thiết kế
dấu hiệu gì gợi ý của suy gan (APASL 2009) có
Nghiên cứu mô tả cắt ngang
thể gây tử vong nhanh chóng, hoặc thúc đẩy
Dân số chọn mẫu
bệnh gan diễn biến nhanh tới giai đoạn cuối(8).
Bệnh nhân ≥ 15 tuổi được chẩn đoán VGSV B
Trong viêm gan B mạn, phản ứng viêm hoại tử
mạn đợt tiển triển cấp hay chẩn đoán VGSV B
của tế bào gan là hậu quả của phản ứng miễn
mạn đợt bùng phát điều trị nội trú hay ngoại trú

dịch nhằm thải trừ tế bào gan nhiễm HBV. Đợt
tại BV Bệnh Nhiệt Đới TP. HCM trong thời gian
viêm gan bùng phát xảy ra khi có sự thay đổi cân
từ tháng 10/2012 – 8/2013.
bằng động giữa tình trạng dung nạp và kích
thích miễn dịch(3). Về vai trò của các kháng
nguyên của HBV, kháng nguyên HBeAg gây
dung nạp miễn dịch và kháng nguyên HBcAg có
tính kích thích đáp ứng miễn dịch. Đột biến tại
vùng PC và/hoặc BCP trên gen C của HBV làm
ngưng hoặc giảm tổng hợp kháng nguyên
HBeAg, nhưng vẫn sản xuất được HBcAg đã
được đề cập đến như một trong các nguyên
nhân gây đợt bùng phát VGSV B mạn(7).
Các nghiên cứu trên thế giới đã tìm thấy có
hiện diện của đột biến PC và/hoặc BCP chiếm tỷ
lệ khá cao ở bệnh nhân trong đợt bùng phát
VGSV B mạn (55-60% có đột biến PC và 48-75%
có đột biến BCP)(9,10). Chu (2002) đã ghi nhận đột
biến PC thường xảy ra trong khoảng thời gian
chuyển huyết thanh HBeAg (p=0,003) và tương
quan thuận với mức độ gia tăng ALT (r=0,271;

Nhiễm

Tiêu chuẩn chọn mẫu
Bệnh nhân viêm gan B mạn chưa điều trị
đặc hiệu.

VGSV B mạn đợt cấp

Đủ 3 tiêu chuẩn:
(1) HBsAg (+) ≥ 6 tháng hoặc chưa biết tiền
sử nhiễm HBV và có IgM-antiHBc (-)
(2) ALT tăng gấp 2 lần giới hạn trên của giá
trị bình thường.
(3) HBV DNA > 104 copies/ml đối với bệnh
nhân có HBeAg (-) và HBV DNA > 105 copies/ml
đối với bệnh nhân có HBeAg (+).

VGSV B mạn đợt bùng phát
(APASL 2012)(5): đủ 2 tiêu chuẩn:

337


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015

(1) Thỏa tiêu chuẩn (1) và (3) của VGSV B
mạn đợt cấp.
(2) ALT tăng gấp ≥ 5 lần giới hạn trên của giá
trị bình thường.

Tiêu chuẩn loại trừ
Có 1 trong các tình huống sau: Đồng nhiễm
vi-rút viêm gan khác: IgM-anti HAV (+), anti
HCV (+); tiền sử nghiện rượu nặng và bệnh sử
uống nhiều rượu, dùng thuốc có thể có độc tính
trên gan như: Thảo dược (thuốc Nam hay thuốc

Bắc), thuốc kháng lao (INH, Rifampicine,
Ethambutol), kháng sinh nhóm Sulfamide,
Doxycyclin,Ciprofloxacin, Nitrofurantoin, thuốc
kháng
nấm
(Itraconazole,
Fluconazole,
Ketoconazole), kháng viêm Diclofenac, nhóm
điều hòa chuyển hóa lipid đặc biệt là các statin,
thuốc tác dụng trên thần kinh (Phenytoin,
Methyldopa)(4); tiền sử xơ gan mất bù hoặc ung
thư gan; nhiễm trùng toàn thân ảnh hưởng đến
gan.

Biến số và kỹ thuật
Nghiên cứu sử dụng 3 nhóm biến số: Biến số
nền, biến số độc lập (đột biến Precore, đột biến
Basal Core Promoter), biến số phụ thuộc (thể
bệnh lâm sàng: đợt cấp viêm gan B mạn (ALT
tăng từ 2 – < 5 ULN) và đợt bùng phát viêm gan
B mạn (ALT tăng ≥ 5 ULN)) (APASL 2012)(5).

HBeAg
Được thực hiện theo phương pháp miễn
dịch vi hạt hoá phát quang (Chemiluminescent
Microparticles Immunoassay-CMIA) với bộ
thuốc thử ARCHITECT của Abbott, trên máy
ARCHITECT i System, tại Khoa Xét nghiệm BV
Bệnh Nhiệt Đới.
HBV DNA định lượng

Được thực hiện theo phương pháp PCR thời
gian thực, ngưỡng phát hiện 250 copies/mL, sử
dụng hoá chất LightCycler 480 ProbeMaster thực
hiện trên hệ thống máy LightCycler 480 của
Roche, tại phòng xét nghiệm Sinh học phân tử
BV Bệnh Nhiệt Đới.

338

Đột biến PC, BCP của HBV
Tách chiết DNA: sử dụng bộ kit và hoá chất
tự pha theo phương pháp BOOM và máy PCR
của Eppendorf. Xác định đột biến PC, BCP bằng
phương pháp giải trình tự chuỗi gen, sử dụng bộ
kít Taq Takara và BigDye V3.1 của ABI, thực
hiện trên máy ABI 3130 (Applied Biosystem
3130xl Gienetic Analyzer). Phân tích kết quả giải
trình tự dựa trên phần mềm CLC Main
Workbench, thực hiện tại Trung tâm Y Sinh học
phân tử ĐHYD TP.HCM.

Phân tích số liệu
Sử dụng phần mềm SPSS 16.0. So sánh các
giá trị liên tục bằng phép kiểm trung vị hay phép
kiểm U (Mann-Whitney U). So sánh các tỷ lệ
bằng phép kiểm chi bình phương (hay Fisher’s
Exact đối với số liệu nhỏ). Giá trị p <0,05 được
xem là có ý nghĩa thống kê.

KẾT QUẢ

Trong thời gian nghiên cứu từ tháng 10/2012
– 8/2013, có 100 bệnh nhân nhập viện đủ tiêu
chuẩn có ALT tăng >2 lần giới hạn trên bình
thường (ULN) và có tiền sử nhiễm HBV > 6
tháng, không mang các tiêu chuẩn loại trừ được
chọn vào nghiên cứu.
Bảng 1: Đặc điểm dân số - xã hội của mẫu nghiên
cứu (n=100)
Đặc điểm
Tần số
Tuổi
< 20
7
20-40
57
>40
36
Trung bình: 36,25± 14,2 (tuổi)
Giới
Nam
60
Nữ
40
HBeAg
Dương
63
Âm
37
HBV DNA (log cps/mL)
<7

18
7 - <8
40
8 - <9
19
≥9
23
trung vị (IQR): 8,16 (7,13 – 8,87)

Tỷ lệ (%)
7,0
57,0
36,0

60,0
40,0
63,0
37,0
18,0
40,0
19,0
23,0

Chuyên Đề Nội Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015

Nghiên cứu Y học

Ngược lại, quan sát ảnh hưởng của đột biến
BCP với diễn biến bùng phát ở tầng dân số
không có đột biến PC cho thấy tỷ lệ viêm gan
bùng phát ở nhóm có đột biến BCP (51,9%) cao
hơn so với nhóm chưa có đột biến BCP (27,6%)
nhưng chưa đủ ý nghĩa thống kê (p=0,063).

BÀN LUẬN

Biểu đồ 1: Phân bố đột biến PC, BCP trong mẫu
nghiên cứu (n=100)
Bảng 2: Liên quan giữa đột biến PC, BCP với thể lâm
sàng (n=100)
VG đợt
Đợt cấp VG
Đột biến bùng phát n B mạn n (%)
(%)
PC
Có
27 (61,4)
17 (38,6)
Không
22 (39,3)
34 (60,7)
BCP
Có
21 (55,3)
17 (44,7)
Không
28 (45,2)

34 (54,8)

p
OR (KTC 95%)
0,028
2,46 (1,09-5,52)
NS

Bảng 2 cho thấy không có liên quan đủ ý
nghĩa giữa đột biến BCP và diễn biến thể bệnh
viêm gan bùng phát nhưng có liên quan ý nghĩa
giữa sự hiện diện của đột biến PC và đợt bùng
phát viêm gan. Tỷ lệ viêm gan bùng phát trong
nhóm có đột biến PC cao hơn đáng kể so với
nhóm không mang đột biến PC (61,4% so với
39,3%; OR=2,46; KTC 95% từ 1,09-5,52; p=0,028),
bảng 2.
Bảng 3: Liên quan giữa đột biến PC, BCP với thể lâm
sàng theo phân tích phân tầng
Đợt bùng phát
VGB mạn n (%)
Nhóm BCP âm (n=62 )
PC (+)
20 (60,6)
PC (-)
8 (27,6)
Nhóm PC âm (n=56 )
BCP (+)
14 (51,9)
BCP (-)

8 (27,6)

Đột biến

Đợt cấp VGB
mạn n (%)
13 (39,4)
21 (72,4)

p OR (KTC
95%)
0,009
4,04 (1,3811,81)

13 (48,1)
21 (72,4)

0,063
1,88 (0,943,76)

Bảng 3 cho thấy ảnh hưởng của đột biến PC
trên diễn biến thể bệnh VG bùng phát thể hiện
rõ trên nhóm chưa có đột biến gen BCP
(p=0,009).

Nhiễm

Ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn, hàng năm
khoảng 10-30% trường hợp có thể diễn biến
thành viêm gan bùng phát do sự sao chép

mạnh mẽ của siêu vi làm kéo theo sự gia tăng
ALT. Biểu hiện lâm sàng của đợt bùng phát có
thể không triệu chứng hoặc chỉ nhẹ nhàng,
thoáng qua, hoặc diễn tiến thành suy gan cấp
gây tử vong. Đợt viêm gan bùng phát này có
thể là một trong những đợt diễn tiến cấp trong
quá trình diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV
mạn; tuy nhiên một số yếu tố thúc đẩy cho sự
bùng phát viêm gan hay tái hoạt của siêu vi đã
được xác định, trong đó có nói đến vai trò của
đột biến PC, BCP(7).
Trong nghiên cứu này, khi phân tích mối liên
quan giữa đột biến PC, BCP với thể bệnh lâm
sàng cho thấy có liên quan ý nghĩa của đột biến
PC (OR=2,46 (1,09-5,52; p=0,028) nhưng không có
liên quan ý nghĩa giữa đột biến BCP với diễn biến
thể bệnh viêm gan bùng phát (bảng 3). Kết quả
phân tầng ảnh hưởng của từng đột biến trên thể
lâm sàng với trạng thái có hay không của đột biến
còn lại cho thấy ảnh hưởng của đột biến của gen
PC trên diễn biến thể bệnh viêm gan bùng phát
thể hiện rõ trên nhóm chưa có đột biến gen BCP
(60,6% có viêm gan bùng phát trong nhóm có đột
biến PC so với chỉ có 27,6% ở nhóm PC thể hoang
dại; p=0,009) (bảng 4). Ngược lại, khi quan sát ảnh
hưởng của đột biến BCP với diễn biến bùng phát
ở tầng dân số không có đột biến PC, có thể thấy tỷ
lệ viêm gan bùng phát ở nhóm có đột biến BCP
(51,9%) cũng gần tương đương ở nhóm có đột
biến PC như trên; cao hơn so với nhóm chưa có

đột biến BCP (27,6%; p=0,063) (bảng 4). Qua phân
tích phân tầng cho thấy bản thân đột biến BCP
cũng có liên quan tới diễn tiến viêm gan bùng

339


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015

phát nhưng do tỷ lệ BCP còn thấp và số liệu còn
nhỏ nên chưa đủ mức ý nghĩa (p=0,063); nếu tỷ lệ
đột biến BCP trong dân số nhiều hơn hy vọng sẽ
cho kết quả thuyết phục hơn.
Sự thay đổi biểu hiện kháng nguyên do đột
biến các gen này có lẽ có liên quan với sự thay
đổi phản ứng miễn dịch với vi-rút theo 1 trong 2
hướng: (1) gây tăng phản ứng thải trừ vi-rút dẫn
đến bùng phát viêm gan (immune induced flare)
hoặc (2) làm giảm đi hiệu quả kiểm soát của tế
bào miễn dịch với chủng vi-rút có đột biến dẫn
đến bùng phát vi-rút đưa đến hậu quả bùng
phát viêm gan (viral induced flare). Theo
Alexopoulou, đột biến PC và BCP có lẽ có liên
quan đến đáp ứng miễn dịch thải trừ siêu vi(1).
Năm 2002, khi mô tả đặc điểm lâm sàng và siêu
vi trong một nghiên cứu thực hiện ở 53 bệnh
nhân VGSV B mạn HBeAg (+), Chu và cs đã ghi
nhận đột biến PC thường xảy ra trong khoảng

thời gian chuyển huyết thanh HBeAg (p=0,003)
và tương quan thuận với mức độ gia tăng ALT
(r=0,271; p=0,05)(2). Kết quả này cho thấy đột biến
PC có thể có liên quan với mức độ ly giải qua
trung gian miễn dịch của tế bào gan nhiễm HBV.
Kết luận trên một lần nữa đã được khẳng định
trong nghiên cứu này. Từ năm 1987, Lok và cs đã
ghi nhận bệnh nhân VGSV B mạn châu Á khó
chuyển đổi huyết thanh HBeAg sau đợt viêm
gan bùng phát và khó đạt đáp ứng siêu vi bền
vững sau khi chuyển đổi huyết thanh HbeAg(6).
Từ năm 2002, Chu và cs đã có nhận xét ở nhóm
đột biến PC chiếm ưu thế trong quần thể vi-rút
(tỷ lệ đột biến PC >50%) sau khi có chuyển đổi
huyết thanh thì tình trạng tăng ALT và nồng độ
vi-rút cao trong máu vẫn diễn ra dai dẳng(2). Như
vậy, kết quả nghiên cứu của Chu (2002) đã
chứng minh được liên hệ giữa diễn tiến bệnh
gan và tình trạng mất kiểm soát siêu vi với đột
biến PC. Vì vậy, cần theo dõi HBV DNA định kỳ
ở bệnh nhân sau chuyển đổi huyết thanh HBeAg
và khảo sát đột biến PC khi có ALT hoặc HBV
DNA diễn tiến không ổn định.
Vai trò của đột biến BCP đối với thể bệnh
viêm gan bùng phát tuy chưa thể kết luận được

340

qua nghiên cứu này. Tuy vậy, tác động thúc đẩy
diễn biến bùng phát viêm gan của đột biến BCP

có thể hy vọng sẽ được chứng minh với nghiên
cứu có cỡ mẫu lớn hơn để số liệu phân tầng
trong nhóm có đột biến BCP được nhiều hơn.

KẾT LUẬN
Có liên quan ý nghĩa giữa sự hiện diện của
đột biến gen PC (G1896A) với thể bệnh viêm gan
bùng phát, nhất là ở nhóm chưa có đột biến BCP
(p=0,009). Do vậy, khuyến cáo theo dõi HBV
DNA định kỳ ở bệnh nhân sau chuyển đổi huyết
thanh HBeAg (hay bệnh nhân có HBeAg âm) và
khảo sát đột biến PC và BCP khi có ALT và/hoặc
HBV DNA diễn tiến không ổn định. Đối với đột
biến BCP, có sự gia tăng rõ tỷ lệ viêm gan bùng
phát ở nhóm có đột biến BCP so với nhóm
không có BCP ở dân số chưa có đột biến PC
nhưng chưa đủ ý nghĩa thống kê (p=0,063). Cần
tiếp tục các khảo sát cắt ngang và đoàn hệ với cỡ
mẫu rộng hơn, nhất là về phân bố và ảnh hưởng
của đột biến BCP trên diễn tiến bệnh gan mạn và
ung thư biểu mô tế bào gan.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

Alexopoulou A, Baltayiannis G, Eroglu C, Nastos T, Dourakis
SP, Archimandritis AJ, Karayiannis P. (2009), "Core mutations
in patients with acute episodes of chronic HBV infection are
associated with the emergence of new immune recognition
sites and the development of high IgM anti-HBc index
values", Journal of Medical Virology. 81, pp. 34–41.
Chu CM, Yeh CT, Lee CS, Sheen IS, Liaw YF (2002), "Precore
stop mutant in HBeAg-positive patients with chronic
Hepatitis B: clinical characteristics and correlation with the
course of HBeAg-to-anti-HBe seroconversion", Journal of
Clinical Microbiology. 40(1), pp. 16-21.
Đinh Dạ Lý Hương (2000), "Siêu vi B biến chủng", Viêm gan
siêu vi B từ cấu trúc siêu vi đến điều trị, Nhà xuất bản Đà Nẵng,
tr. 87-94.
Lee WM, Larson AM and Stravitz RT (2011), "AASLD Position
Paper: The Management ofAcute Liver Failure: Update 2011",
Hepatology, pp. 1-22.
Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, Chan HLY, Chien RN, Liu CJ,
Gane E, Locarnini S, Lim SG, Han KH, Amarapurkar D,
Cooksley G, Jafri W, Mohamed R, Hou JL, Chuang WL,
Lesmana LA, Sollano JD, Suh DJ, Omata M (2012), "AsianPacific consensus statement on the management of chronic
hepatitis B: a 2012 update", Hepatol Int.
Lok AS, Lai CL, Wu PC, Leung EK, Lam TS (1987),
"Spontaneous hepatitis B e antigen to antibody seroconversion
and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B

virus infection.", Gastroenterology. 92(6), pp. 1839-1843.

Chuyên Đề Nội Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015
7.

8.

9.

10.

Perrillo RP (2001), "Acute Flares in Chronic Hepatitis B: The
Natural and Unnatural History of an Immunologically
Mediated Liver Disease", Gastroenterology. 120(4), pp. 10091022.
Sarin SK, et al (2009), "Acute-on-chronic liver failure:
consensus recommendations of the Asian Pacific Association
for the study of the liver", Hepatol Int. 3, pp. 269-282.
Tsai WL, Lo GH, and Hsu PI (2008), "Role of genotype and
precore/basal core promoter mutations of hepatitis B virus in
patients with chronic hepatitis B with acute exacerbation",
Scandinavian Journal of Gastroenterology. 43, pp. 196-201.
Yuen MF, Sablon E, Hui CK, Li TM, Yuan HJ, Wong DK,
Doutreloigne J, Bogaerts V, Wong BC, Fan ST, Lai CL (2003),

Nhiễm

Nghiên cứu Y học

"Prognostic Factors in Severe Exacerbation of Chronic
Hepatitis B", Clinical Infectious Diseases. 36(8), pp. 979-984.

Ngày nhận bài báo:

27/10/2014

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

30/10/2014

Ngày bài báo được đăng:

10/01/2015

341