Báo cáo trường hợp bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào (APL) đáp ứng hoàn toàn sau hoá trị all trans retinoic

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

Nghiên cứu Y học

BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP BẠCH CẦU CẤP DÒNG TUỶ TIỀN TUỶ BÀO
(APL) ĐÁP ỨNG HOÀN TOÀN SAU HOÁ TRỊ ALL-TRANS RETINOIC
Lê Phước Đậm*, Trần Thanh Tùng*

TÓM TẮT
Đây là trường hợp bệnh nhân nam, 19 tuổi, vào viện vì sốt và tiêu phân đen. Bệnh nhân có biểu hiện của hội
chứng thiếu máu, hội chứng xuất huyết, hội chứng nhiễm trùng. Xét nghiệm tuỷ đồ với kết luận Bạch cầu cấp
dòng tuỷ; dấu ấn tế bào với CD33(+), CD45(+); nhiễm sắc thể với t(15;17): (+) và PML/RARa: (+). Bệnh nhân
được hoá trị phác đồ tấn công A7F3 + ATRA (đáp ứng hoàn toàn về tế bào học) sau 64 ngày, củng cố 2 chu kỳ
với Famorubicin + Ara – C (đáp ứng hoàn toàn về mặt phân tử), sau đó hoá trị phác đồ duy trì với ATRA. Sau
duy trì một năm, chưa ghi nhận tái phát và tác dụng phụ của ATRA.
Từ khóa: bạch cầu cấp dòng tủy tiều tủy bào, Đáp ứng hoàn toàn về mặt phân tử, đáp ứng hoàn toàn về
mặt tế bào.

ABSTRACT
REPORTED CASE OF ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA FOR MOLECULAR COMPLETE
RESPONSE AFTER CHEMOTHERAPY WITH ACID-RETINOIC
Le Phuoc Dam, Tran Thanh Tung
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 293 - 299
This is the case of a 19-year-old male patient, was hospitalized because of fever and black, melatonic stools.
Patients with manifestations of syndrome of anemia, bleeding disorders, infection syndrome. The marrow aspirate
test concluded with Acute Myeloid Leukemia; immunophenotype with CD33(+), CD45(+); t(15;17): (+),
PML/RARa: (+) (FISH and RT-PCR). Patient was treated chemotherapy induction regimen A7F3 + ATRA
(morphological complete remission) after 64 days, 2 cycles for consolidation Famorubicin + Ara-C (molecular
complete remission), then maintenance chemotherapy regimen with ATRA. After maintaining a year, not
recorded relapse and side effects of ATRA.
Key word: acute promyelocytic leukemia, molecular complete remission, morphological complete remission

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào (APL:
Acute Promyelocytic Leukemia) là một biến thể
khác biệt về sinh học và lâm sàng của bệnh lý
bạch cầu cấp dòng tuỷ. Bạch cầu cấp dòng tuỷ
tiền tuỷ bào được phân loại là bạch cầu cấp
dòng tuỷ (M3) trong hệ thống phân loại Pháp –
Mỹ - Anh cũ (FAB: French-American- British
Classification System) và hiện đang được phân
loại bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào với
t(15;17)(q22;q12), PML-RARA trong hệ thống
phân loại của WHO(8).

Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào là
bệnh lý cấp cứu với một tỷ lệ tử vong sớm. Nếu
không điều trị, sự sống còn trung bình ít hơn
một tháng thường do xuất huyết từ biến chứng
rối loạn đông máu(12,6).
Trước thời kỳ ATRA (All-Trans Retinoic)
xuất hiện, bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ
bào được điều trị với phác đồ Anthracycline –
Ara. Với hoá trị liệu và truyền tiểu cầu nâng đỡ
tích cực trong giai đoạn tấn công, tỷ lệ đáp ứng
hoàn toàn đạt 70% - 80% và 40% khỏi bệnh(5).
ATRA (All-Trans Retinoc Acid) là một phân

*Bệnh viện Chợ Rẫy
Tác giả liên lạc: BSCKII. Lê Phước Đậm

ĐT: 0938.778.261

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học

Email:

293


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

tử quan trọng trong con đường biệt hoá của
nhiều loại mô, qua trung gian liên kết với thụ
thể acid retinoic (RARs: Retinoic Acid Receptor).
RARs thuộc hợp chất nhân steroid, có 3 dạng
đồng phân của RARs. Tuy nhiên, RARa được
biểu hiện chủ yếu trong các tế bào tạo máu(11).
Nhiều công trình nghiên cứu chứng minh
phác đồ phối hợp với ATRA trong điều trị bạch
cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào giúp cải thiện rối
loạn đông máu, tăng tỷ lệ đáp ứng, kéo dài thời
gian sống và làm chậm tái phát bệnh.

Bệnh án lâm sàng
Bệnh nhân: Biện Công P., nam, 19 tuổi, nghề
nghiệp: Học sinh.
Nhập viện ngày: 31/01/2010. Lý do vào viện:
Sốt và tiêu phân đen sệt

Bệnh sử: Bệnh khởi phát cách nhập viện 07
ngày bệnh nhân sốt cao từng cơn kèm theo lạnh
run, đau nhức tay chân, không ho, tiêu tiểu bình
thường, điều trị tại y tế địa phương nhưng
không giảm sốt, trước nhập viện một ngày bệnh
nhân tiêu phân đen sệt, mùi rất khẩm # 200ml;
không đau bụng, không chảy máu răng hay
chảy máu mũi trước đó. Sau khi tiêu phân đen,
bệnh nhân mệt nhiều hơn, chuyển bệnh viện
Chợ Rẫy.
Tiền căn bản thân và gia đình: Không ghi
nhận tiếp với hoá chất, thuốc trừ sâu; bản thân
không mắc bệnh viêm loét dạ dày tá tràng; được
tiêm ngừa viêm gan siêu vi B.
Tình trạng lúc nhập viện: Bệnh nhân tỉnh,
tiếp xúc tốt; Sinh hiệu: M: 95l/p, HA:
90/60mm/Hg, t0: 390C, NT: 22l/p; da niêm hồng
nhợt; không dấu xuất huyết dưới da; tim đều rõ;
phổi không rale; bụng mềm, gan lách không to,
touche rectal: Phân đen sệt dính theo gant.

- ĐMTB: PT: 17”9; APTT: 39”1; INR: 1,64;
Fibrinogen: 3,1 g/l; D-Dimer: 7112 ng/ml.
- Nhóm máu: B+.
- Tuỷ đồ: Bạch cầu cấp dòng tuỷ (M2) với
Blast: 61%.
Dấu ấn tế bào: CD15(-), CD19(-), CD20(-),
CD22(-), CD33(+), CD34(-), CD45(+), CD61(-),
HRA – DR(-). Kết luận: Theo dõi Bạch cầu cấp
dòng tuỷ tiền tuỷ bào (AML3).

-

- Nhiễm sắc thể:
t(15;17): (+).
PML/RARa (+).
- Sinh hoá: AST: 46 mg%, ALT: 41 mg%;
BUN: 12 mg%, Creatinin: 1 mg%; Na+: 130
mEq/l, K+: 2,9m Eq/l, Ca2+: 2,3 mEq/l, Cl-: 93
mEq/l; CRP: 141 mg%.
HBsAg (-), anti HCV (-).
- Cấy máu: (-).
- Hình ảnh: X-quang tim phổi, ECHO tim:
Bình thường.

Diễn tiến bệnh phòng
Ngày 31/01 – 05/02: Bệnh nhân được điều trị
kháng sinh (Imipenem + Amikacin); truyền 02
đơn vị hồng cầu lắng (350 ml), 03 khối plasma,
04 khối tiểu cầu gạn tách. Lâm sàng: Bệnh nhân
hết sốt, da niêm hồng nhợt, không xuất huyết
mới, tiêu phân vàng.
Sau đó bệnh nhân được hội chẩn Khoa và tư
vấn thân nhân đồng ý hoá trị phác đồ với
ATRA, kết quả như sau:

Phác đồ điều trị (theo NCCN Protocol
Chemotherapy)

BC: 39,08G/L (N: 14%; L: 34,7%).

Hoá trị tấn công Hoá trị củng cố 1 Hoá trị củng cố 2
(ngày 05/02 –
(ngày 09/04 –
(ngày 06/05 –
24/02/2010)
16/04/2010)
14/05/2010)
2
ATRA 45 mg/m
Famorubicin 60
Famorubicin 60
2
2
(64 ngày)
mg/m × 3 ngày
mg/m × 3 ngày
2
Famorubicin 60 Ara – C 200 mg/m
Ara – C 1,5
2
2
mg/m × 3 ngày
× 7 ngày
g/m /12h × 5 ngày
2
Ara-C 100 mg/m ×
7 ngày

TC: 32 G/L.

Kết quả điều trị

Kết quả xét nghiệm
Huyết – Tuỷ đồ:
- CTM: HC: 3,0T/L (Hb: 93g/l; Hct: 28,3%)

Theo dõi

294

Tấn công Củng cố 1 Củng cố 2

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011
Số ngày giảm BC
hạt (< 1 G/L)
Số ngày giảm BC
hạt (< 0,5 G/L)
Số ngày phục hồi
đông máu
Số ngày phuc hồi
tiểu cầu
Thời gian đạt lui
bệnh (dựa vào hình
thái tế bào)
Tác dụng phụ của
ATRA

Nghiên cứu Y học

10

0

10

BÀN LUẬN

05

0

0

08

0

0

14

0

0

Dịch tễ: Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ
bào chiếm khoảng 5 – 20% các trường hợp bạch

cầu cấp dòng tuỷ (tuỳ vùng địa lý), ước tính
khoảng 600 – 800 trường hợp mới được chẩn
đoán mỗi năm tại Mỹ(6, 12).

64

30

30

(-)

(-)

(-)

Nhận xét:
Tình trạng rối loạn đông máu cải thiện sau
08 ngày ở giai đoạn tấn công, trong giai đoạn
củng cố không ghi nhận tình trạng giảm tiểu
cầu, chỉ giảm bạch cầu hạt trong giai đoạn củng
cố 2.
Sau giai đoạn củng cố 2 được 30 ngày bệnh
nhân được kiểm tra tuỷ đồ:
Tuỷ đồ: Bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào
lui bệnh hoàn toàn.
Nhiễm sắc thể: PML/RARa: (-).
Hoá trị phác đồ duy trì:
ATRA 45 mg/m2/ngày chia 2 lần uống × 15
ngày đầu mỗi 3 tháng.

6 – Mercaptopurin 75 mg/m2/ngày (uống).
Methotrexate 15 mg/m2/tuần (uống).
Bactrim uống 3 lần/tuần, tránh ngày uống
Methotrexate.

Kết quả hoá trị duy trì
Theo dõi
Đợt 1
Giảm bạch cầu (< 3,5
(-)
G/L)
Giảm tiểu cầu (< 100
(-)
G/L)
Tăng men gan (> 3 ×
(-)
giới hạn trên)
Tác dụng phụ của ATRA (-)

Đợt 2
(-)

Đợt 3
(-)

Đợt 4
(-)

(-)

(-)

(-)

(+)

(+)

(-)

(-)

(-)

(-)

Nhận xét: Tăng men gan trong đợt duy trì 2,
3 và sau đó được điều chỉnh liều 6mercaptopurin và methotrexate, men gan trở lại
bình thường.

Phân bố theo tuổi của bệnh nhân bạch cầu
cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào khác so với các dạng
khác của bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ, nó không
phổ biến trong thập kỷ đầu tiên của cuộc đời, tỷ
lệ gia tăng trong thập kỷ thứ hai để đạt đến bình
nguyên trong tuổi trưởng thành sớm, và sau đó
vẫn không đổi cho đến khi nó giảm sau tuổi 60.
Tỷ lệ không đổi theo giới tính(10).
Lâm sàng: Bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ
nói chung và đặc biệt là bạch cầu cấp dòng tuỷ

tiền tuỷ bào thường biểu hiện các triệu chứng
liên quan đến tình trạng giảm 3 dòng tế bào
máu (hội chứng thiếu máu, giảm bạch cầu hạt
trung tính và giảm tiểu cầu) với biểu hiện mệt,
da niêm nhợt, nhiễm trùng nghiêm trọng
và/hoặc xuất huyết như chảy máu răng, nướu;
chảy máu mũi; rong kinh; xuất huyết tiêu hoá.
Đặc biệt đông máu nội mạch lan toả (DIC:
Disseminated Intravascular Coagulation) thì
thường hiện diện tại thời điểm chẩn đoán hoặc
xảy ra ngay sau khi bắt đầu hoá trị liệu với
thuốc độc tế bào. Biến chứng này là một cấp
cứu, nếu không điều trị, nó có thể gây xuất
huyết phổi hoặc xuất huyết não ở 40% bệnh
nhân và 10 - 20% của xuất huyết tử vong sớm.
Nguy cơ xuất hiện cao hơn ở những bệnh nhân
biến thể giảm hạt (microgranular) của bạch cầu
cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào(6).
Cơ chế của rối loạn đông máu nội mạch lan
toả trong bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào,
hiểu biết không đầy đủ, thường kèm theo tiêu
sợi fibrin thứ phát. Ba yếu tố sau đây có tầm
quan trọng trong bệnh sinh rối loạn đông máu
nội mạch lan toả(6):
Yếu tố mô, tạo thành phức hợp với yếu tố
VII để hoạt hoá yếu tố X và IX.
Các chất tiền đông do ung thư, hoạt hoá yếu
tố X độc lập với yếu tố VII,

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học

295


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

Tăng thụ thể Annexin II trên bề mặt tế bào
tiền tuỷ bào. Thụ thể annexin II kết hợp với
plasminogen và gây hoạt hoá để tạo plasmin.
Về hình thái tế bào: Bạch cầu cấp dòng tuỷ
tiền tuỷ bào được đặc trưng bởi sự hiện diện của
tế bào tiền tuỷ bào không điển hình trong tuỷ
xương và máu ngoại vi.
Có 3 hình thái biến thể khác của bạch cầu
cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào:
Thể tăng hạt (Hypergranular): Là biến thể
phổ biến nhất chiếm khoảng 75% các trường
hợp.
Thể giảm hạt (Hypogranular): Chiếm
khoảng 25% các trường hợp, thường gây rối
loạn đông máu.
Biến thể t(11;17) và các biến thể khác: Đáp
ứng kém với điều trị.
Tiên lượng: Nếu không điều trị, bạch cầu
cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào là hình thức ác tính
nhất của bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ với sự
sống còn trung bình ít hơn một tháng. Tuy
nhiên với điều trị hiện đại, bệnh bạch cầu cấp

dòng tuỷ có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao nhất.
Nhìn chung tiên lượng tốt ở nhóm bệnh này,
tuy nhiên có sự không đồng nhất trong dân số.
Những bệnh nhân dưới 30 tuổi và số lượng bạch
cầu < 10 G/L có thời gian sống không bệnh cao
hơn. Ngược lại với các dạng khác của bạch cầu
cấp dòng tuỷ, tuổi > 60 không phải là một yếu tố
tiên lượng xấu.
Trong một nghiên cứu thực hiện tại Ý và Tây
Ban Nha ghi nhận thời gian sống không tái phát
sau 03 năm giữa các nhóm tiên lượng là như
sau(7):
- Nhóm nguy cơ thấp: Bach cầu < 10 G/L và
tiểu cầu > 40 G/L: 98%
Nhóm nguy cơ trung bình: Bạch cầu ≤ 10
G/L và tiểu cầu ≤ 40 G/L: 89%
Nhóm nguy cơ cao: Bạch cầu > 10 G/L: 70%
Không có bằng chứng cho thấy dị thường di
truyền tế bào như đột biến gen FLT3-III có ảnh
hưởng xấu đến tiên lương.

296

Điều trị: Việc điều trị bạch cầu cấp dòng tuỷ
tiền tuỷ bào có sự khác biệt với các thể khác của
bạch cầu cấp dòng tuỷ, bao gồm 3 giai đoạn:
Tấn công, củng cố, duy trì và có thể mở rộng
thành 1 - 2 năm điều trị.

Xử lý cấp cứu

Bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào là một
cấp cứu y khoa, với một tỷ lệ tử vong sớm liên
quan đến rối loạn đông máu. Do đó rất quan
trọng để bắt đầu điều trị với All-Trans Retinoic
Acid (ATRA) mà không có sự chậm trễ như
ngay sau khi chẩn đoán là nghi ngờ dựa trên
hình thái tế bào và trước khi chẩn đoán xác định
dựa vào di truyền tế bào. Nếu chẩn đoán không
được xác định, ATRA có thể ngưng và điều trị
thay đổi được sử dụng cho các loại khác của
bạch cầu cấp dòng tuỷ.

Điều trị tấn công
Nhằm mục đích giảm số lượng tế bào cơ thể
bệnh nhân từ 1012 xuống dưới mức phát hiện
109. Một thành phần quan trọng của phác đồ
này là việc sử dụng ATRA, thúc đẩy sự biệt hoá
của tế bào tiền tuỷ bào ác tính thành các bạch
cầu đa nhân trung tính trưởng thành. Tuy nhiên
ATRA phải được phối hợp với các thuốc khác
sau khi đạt lui bệnh bởi ATRA điều trị một
mình là ngắn ngủi với một khoảng thời gian
trung bình là 3,5 tháng. Kinh nghiệm lớn nhất có
được là phác đồ hoá trị ATRA kết hợp với
Anthracycline. Sự kết hợp của Arsenic trioxide
với ATRA cần được xem xét cho những bệnh
nhân không dung nạp được với Anthracycline.
Sự kháng trị nguyên phát khi điều trị kết hợp
ATRA với hoá trị liệu thường hiếm xảy ra ngoại
trừ các bệnh nhân có t(11;17). Những bệnh nhân

này thường được điều trị như thể là một biến
thể không bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào.
Sự phối hợp ATRA với các thuốc độc tế bào
đạt được lui bệnh hoàn toàn khoảng 80 - 95%
bệnh nhân ở mọi lứa tuổi với chẩn đoán bạch
cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào(7). Thời gian trung
bình đạt lui bệnh hoàn toàn là 38 - 44 ngày,
nhưng cũng có thể kéo dài 90 ngày. Hầu hết tất
cả các thất bại điều trị là do tỷ lệ tử vong sớm

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

Nghiên cứu Y học

(khoảng 10%). Thời gian sống toàn bộ 2 năm là
69 - 88% và sống toàn bộ 10 năm là 58 - 85% nếu
bệnh nhân được hoá trị phác đồ tấn công, củng
cố và duy trì có kèm theo ATRA(14).

Điều trị củng cố nhằm hướng vào những tế bào
bạch cầu cấp còn sót lại sau điều trị tấn công
nhưng không phát hiện bằng các xét nghiệm
thông thường.

Thời gian cải thiện rối loạn đông máu được
rút ngắn khi ATRA được thêm vào phác đồ điều
trị tấn công (ví dụ: 3 ngày so với 6 ngày so với

hoá trị liệu đơn độc)(7). Việc kết hợp hoá trị liệu
với ATRA giúp kiểm soát được tình trạng tăng
bạch cầu tốt hơn 50% bệnh nhân so với nhóm
hoá trị liệu ATRA đơn độc.

Vai trò của ATRA trong điều trị củng cố: Lợi
ích đạt được khi thêm ATRA vào điều trị củng
cố thay đổi tuỳ theo nguy cơ tái phát của bệnh
nhân dựa vào số lượng bạch cầu và tiểu cầu.
Thời gian sử dụng ATRA trong điều trị tấn công
và phác đồ hoá trị liệu tấn công cũng có tác
động đến kết quả(7).

Đánh giá đáp ứng sau tấn công: Mục tiêu
của điều trị tấn công trong bệnh bạch cầu cấp
dòng tuỷ tiền tuỷ bào là đạt được lui bệnh hoàn
toàn về mặt hình thái tế bào với sự phục hồi tạo
máu bình thường, theo sau đạt được lui bệnh về
mặt phân tử. Đôi khi sự đáp ứng về mặt phân tử
chỉ đạt được sau khi hoàn thành điều trị củng
cố. Đánh giá đáp ứng về mặt phân tử sớm sau
giai đoạn tấn công có thể gây hiểu lầm đáp ứng
và không được khuyến cáo. Đánh giá tuỷ xương
vào ngày 14 sau giai đoạn tấn công thì không
cần thiết. Tế bào blast và tế bào tiền tuỷ bào có
thể vẫn còn cao trong nhiều tuần.

Một nghiên cứu hồi cứu ở Ý với 732 bệnh
nhân. Trong nghiên cứu này bệnh nhân được
điều trị tấn công với ATRA và Idarubicin, sau

đó củng cố với phác đồ Anthracycline và duy trì
với ATRA. Khác biệt giữa 2 nhóm nghiên cứu là
không có kết hợp ATRA vào điều trị củng cố ở
nhóm 2. Cả 2 phác đồ đều đạt được lui bệnh
hoàn toàn là 90%. Nhóm bệnh nhân có dùng
thêm ATRA trong phác đồ điều trị củng cố có tỷ
lệ thấp đáng kể về tái phát lâm sàng và phân tử.

Đánh giá đáp ứng sau giai đoạn tấn công có
thể thực hiện được với xét nghiệm tuỷ đồ và
sinh thiết tuỷ sau khoảng 30 -35 ngày (khi bệnh
nhân phục hồi số lượng bạch cầu đa nhân trung
tính > 1 G/L và số lượng tiểu cầu > 100 G/L và
không cần truyền hồng cầu lắng).

Nhóm nguy cơ trung bình có kèm theo
ATRA trong điều trị củng cố tăng thời gian sống
không bệnh 3 năm là 97% so với 82% ở nhóm
không dùng ATRA.

Những bệnh nhân đạt được lui bệnh hoàn
toàn sau giai đoạn tấn công sẽ được điều trị
củng cố. Những bệnh nhân đạt được lui bệnh
một phần có thể đạt được lui bệnh hoàn toàn
sau khi điều trị bổ sung. Thất bại với điều trị
tấn công thì hiếm nhưng những bệnh nhân
không đáp ứng hoàn toàn cần điều trị phác đồ
kháng trị.

Điều trị củng cố

Khoảng 90% bệnh nhân bạch cầu cấp dòng
tuỷ tiền tuỷ bào mới được chẩn đoán sẽ đạt
được lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công.
Tuy nhiên, nếu không điều trị độc tế bào thêm,
hầu như tất cả những bệnh nhân này sẽ tái phát.

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học

Nhóm bệnh nhân nguy cơ tháp điều trị củng
cố với phác đồ không có ATRA, thời gian sống
không bệnh tại thời điểm 3 năm là 93 - 97%.

Nhóm nguy cơ cao: 77% bệnh nhân vẫn còn
sống và không tái phát tại thời điểm 3 năm kể cả
có dùng ATRA.
Từ nghiên cứu này cho thấy ở nhóm bệnh
nhân nguy cơ thấp, không dùng ATRA trong
phác đồ củng cố đạt hiệu quả tuyệt vời. Nghiên
cứu này cũng làm sáng tỏ kết quả xấu cho
những bệnh nhân nguy cơ cao ngay cả khi phối
hợp với ATRA.
Đánh giá đáp ứng sau giai đoạn củng cố:
Sau khi hoàn thành phác đồ củng cố, đáp ứng
điều trị một lần nữa được đánh giá dựa vào tuỷ
đồ và sinh thiết tuỷ. Mẫu tuỷ này được xét
nghiệm PML/RARa bằng kỹ thuật sao chép
chuỗi phản ứng polymerase đảo ngược (RTPCR). Mục tiêu của điều trị bạch cầu cấp dàng

297

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

tuỷ tiền tuỷ bào là đạt được lui bệnh hoàn toàn
về mặt phân tử (được định nghĩa khi
PML/RARa (-) khi sử dụng kỹ thuật RT-PCR với
độ nhạy ít nhất 10-3 hoặc 10-4)
Để đạt được lui bệnh hoàn toàn về mặt phân
tử cần có thời gian. Nó thường đạt được chỉ sau
khi kết thúc điều trị củng cố. Vì vậy, RT-PCR
không cần phải thực hiện ngay lập tức sau khi
kết thúc hoá trị củng cố, việc đánh giá sớm có
thể đưa ra một giải thích sai lầm thất bại điều trị.
Những bệnh nhân có kết quả RT-PCR (-) cần
chuyển sang điều trị duy trì. Những bệnh nhân
có RT-PCR (+) vào lúc kết thúc hoá trị củng cố,
cần phải kiểm tra lại sau 04 tuần. Nếu kết quả
sau 04 tuần (-), tiến hành điều trị duy trì. Nếu
RT-PCR (+), bệnh nhân cần được tiến hành điều
trị phác đồ kháng trị.

Phác đồ duy trì
Các thử nghiệm ngẫu nhiên ban đầu của
ATRA với hoá trị đã chứng minh rằng, khi so
sánh với nhóm quan sát, bệnh nhân được hoá trị
duy trì với ATRA có tỷ lệ sống không bệnh tại
thời điểm 5 năm cao hơn (74% so với 58%) và tái
phát tại thời điểm 10 năm thấp hơn (33% so với

43%). Tác dụng phụ chủ yếu là giảm 3 dòng tế
bào máu và tăng men gan và các tác dụng này
có thể kiểm soát được bằng cách chỉnh liều.
Sự cần thiết của phác đồ duy trì có thể giảm
dần với các phác đồ tấn công và củng cố hiệu
quả hơn. Lợi ích từ các thử nghiệm cho thấy
hiệu quả của duy trì ở bệnh nhân bạch cầu cấp
dòng tuỷ tiền tuỷ bào. Tuy nhiên điều trị duy trì
có thể không cần thiết cho tất cả các bệnh nhân
(ví dụ bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn về mặt
phân tử sau điều trị củng cố hoặc những bệnh
nhân đạt được sau hoá trị tấn công với những
phác đồ khác). Các thử nghiệm ngẫu nhiên là
cần thiết để trả lời câu hỏi về sự cần thiết của
điều trị duy trì trong bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền
tuỷ bào.
Một thử nghiệm ngẫu nhiên ở 175 bệnh
nhân đạt lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử sau
khi điều trị tấn công và 3 chu kỳ hoá trị củng cố,
việc bổ sung thêm 06 đợt duy trì so với nhóm

298

quan sát, bất ngờ tăng đáng kể với kết quả xấu
hơn về thời gian sống không bệnh tại thời điểm
06 năm (63% so với 80%) và thời gian sống toàn
bộ (86% so với 99%) (40). Đáng chú ý hơn ở
nhóm bệnh nhân dùng phác đồ duy trì tăng
nguy cơ MDS/AML so với nhóm quan sát.
Một nghiên cứu ngẫu nhiên 586 bệnh nhân

bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào mới dược
chẩn đoán, đạt lui bệnh hoàn toàn về mặt phân
tử sau hoá trị tấn công với ATRA và Idarubicin,
sau đó củng cố thêm 3 chu kỳ, nhận thấy nhóm
không cải thiện thời gian sống không bệnh.
Theo dõi trong giai đoạn duy trì: Sau đi đạt
lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử, bệnh nhân
cần được theo dõi PML/RARa với kỹ thuật RTPCR. Theo dõi bệnh tồn lưu tối thiểu cần dựa
vào mẫu tuỷ. Mẫu máu ngoại vi chưa có chứng
minh tương đương với các mẫu tuỷ xương,
nhưng nó mẫu máu ngoại vi cho phép theo dõi
bệnh tồn lưu tối thiểu với khoảng thời gian
thường xuyên hơn. Thực hiện kiểm tra RT-PCR
trên mẫu máu ngoại vi hoặc mẫu tuỷ mỗi 3
tháng trong 3 năm đầu tiên đạt lui bệnh hoàn
toàn, vì hầu hết các trường hợp tái phát thường
xảy ra trong 3 năm đầu. Nếu sự lui bệnh hoàn
toàn về mặt phân tử biến mất, cần kiểm tra tuỷ
xương trong 2 tuần và xét điều trị tái phát.

KẾT LUẬN
Bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ tiền tuỷ bào là
một cấp cứu y khoa với một tỷ lệ tử vong sớm
cao do rối loạn đông máu. Điều trị càng sớm khi
nghi ngờ dựa vào hình thái tế bào và trước khi
có chẩn đoán xác định dựa vào di truyền tế bào.
Việc điều trị bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ
chia nhiều giai đoạn và kéo dài trong 1 - 2 năm.
Đối với tất cả bệnh nhân mới được chẩn đoán
việc hoá trị phối hợp với ATRA tốt hơn là hoá

trị hoặc dung ATRA đơn độc và phác đồ hoá trị
ATRA với nhóm anthracycline tốt hơn là phối
hợp ATRA với Arsenic trioxide. Việc hoá trị
phối hợp ATRA với Arsenic trioxide được dùng
cho những bệnh nhân không dung nạp
anthracycline. Sau giai đoạn tấn công đạt lui
bệnh hoàn toàn về mặt hình thái tế bào cần hoá

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011
trị củng cố 2 chu kỳ. Tất cả những bệnh nhân
đạt lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử cần hoá
trị duy trì (grade 2C), phối hợp ATRA với 6mercaptopurin và methotrexate, phác đồ phổ
biến được sử dụng.

5.

6.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

Adès L, Guerci A, Raffoux E, et al (2010), Very long-term
outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with
all-trans retinoic acid and chemotherapy: the European APL
Group experience, Blood, 115-1690.
Asou N, Adachi K, Tamura J, et al (1998), Analysis of prognostic
factors in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia treated
with all-trans retinoic acid and chemotherapy, Japan Adult
Leukemia Study Group, J Clin Oncol, 16-78.
Di Bona E, Avvisati G, Castaman G, et al (2000), Early
haemorrhagic morbidity and mortality during remission
induction with or without all-trans retinoic acid in acute
promyelocytic leukemia, Br J Haematol, 108-689.
Fenaux P, Le Deley MC, Castaigne S, et al (1993), Effect of alltrans retinoic acid in newly diagnosed acute promyelocytic
leukemia. Results of multicenter randomized trial, European
APL 91 Group, Blood, 82-3241.

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học

Lê Thanh Chang, Võ Thị Kim Hoa, Huỳnh Văn Mẫn (2008),
Nhận xét ban đầu về điều trị bạch cầu cấp tiền tuỷ bào có PMLRAR±a(+) với phác đồ có ATRA tại bệnh viện Truyền máu –
Huyết học TP Hồ Chí Minh, Tạp chí y học Việt Nam tháng 3 số
2/2008.
Richard A Larson, John Anastasi, et al, Clinical manifestations,
pathologic features, and diagnosis of acute promyelocytic
leukemia in adult,

7.

9.
10.

11.
12.

www.uptodate.com.

Richard A Larson, Initial treatment of acute promyelocytic
leukemia in adult,

8.

Nghiên cứu Y học

www.uptodate.com.

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL,et al (2008), World Health
Organization Classification of Tumors of Haematopoietic and
Lymphoid tissuss, IARC Press, Lyon 2008.
Tallman MS, Altman JK (2009), How to treat acute
promyelocytic leukemia, Blood, 114-5126.
Vickers M, Jackson G, Taylor P (2000), The incidence of acute
promyelocytic leukemia appears constant over most of a human
lifespan, implying only one rate limiting mutation, Leukemia,
14-722.
Wendy Stock, Michael J Thirman, et al, Molecular biology of
acute promyelocytic leukemia, www.uptodate.com.
Yamamoto JK, Goodman MT (2008), Patterns of leukemia
incidence in the United States by subtype and demographic
characteristics, 1997-2002, Cancer Causes Control, 19-379.

299