Khảo sát tác động kháng salmonella và shigella của một số phối hợp chalcon dị vòng và kháng sinh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG KHÁNG SALMONELLA VÀ SHIGELLA CỦA
MỘT SỐ PHỐI HỢP CHALCON DỊ VÒNG VÀ KHÁNG SINH
Trần Hồng Thoại Nga*, Nguyễn Thị Cẩm Vi **, Trần Cát Đông*, Trần Thành Đạo*

TÓM TẮT
Mở đầu: Flavonoid là hợp chất gần đây thường được nhắc đến về khả năng kháng khuẩn và hiệp đồng với
kháng sinh ức chế sự phát triển của nhiều vi khuẩn đề kháng. Trong đó chalcon tuy là nhóm phụ của flavonoid,
nhưng có nhiều dẫn chất đã được báo cáo có tác dụng sinh học rất đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, chống
oxy hóa,…
Mục tiêu: Khảo sát tác dụng kháng Salmonella và Shigella của một số dẫn chất chalcon dị vòng tổng hợp
được và khả năng phối hợp với kháng sinh trên các chủng vi khuẩn nêu trên.
Phương pháp: Tác động kháng khuẩn của các flavonoid được khảo sát bằng phương pháp khuếch tán trên
đĩa thạch. Tác động hiệp đồng kháng khuẩn của các flavonoid với kháng sinh được định tính bằng phương pháp
khuếch tán trên thạch đĩa. Định lượng khả năng hiệp đồng kháng khuẩn của các flavonoid với kháng sinh trên
Salmonella và Shigella bằng phương pháp bàn cờ.
Kết quả: Các dẫn xuất chalcon dị vòng F4 và F5 phối hợp với kháng sinh doxycylin và cefuroxin có tác
dụng hiệp đồng trên Salmonella. Ngoài ra, các phối hợp giữa F4 và doxycyclin; F4 và cefuroxim; F5 và
doxycyclin có tác dụng hiệp đồng trên Shigella.
Kết luận: Đã tổng hợp được một số chất chalcon có tác động kháng khuẩn trên Salmonella và Shigella,
trong đó có hai chất chalcon dị vòng F4 và F5 có tiềm năng hiệp đồng với kháng sinh trên hai vi khuẩn này.
Từ khóa: Chalcon, kháng sinh, tác dụng hiệp đồng, phương pháp bàn cờ.

ABSTRACT
INVESTIGATION OF ANTIMICROBIAL ACTIVITIES OF SOME COMBINATIONS OF
HETEROCYCLIC CHALCONE AND ANTIBIOTIC AGAINST SAMONELLA AND SHIGELLA
Tran Hong Thoai Nga, Nguyen Thi Cam Vi , Tran Cat Đong, Tran Thanh Đao
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 431 - 436

Background: Flavonoids have recently been interested because of their potentially antimicrobial activities
and synergic effects with antibiotics against resistant bacteria.
Objectives: Investigate antimicrobial activities alone and on the combination with antibiotics against
Salmonella and Shigella of some synthetic heterocyclic chalcone derivatives.
Methods: Antimicrobial activities of chalcone derivatives were determined by agar diffusion method.
Checkerboard method was used to determine type of synergic effect of combination of chalcone derivatives with
antibiotics.
Results: Among the six heterocyclic chalcone derivatives the compounds of F4 (1-(pyridine-2-yl)-3-(3hydroxyphenyl)-2-propene-1-one)) and F5 (1-(furane-2-yl)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-propen-1-one) showed
potentially synergic effect with doxycylin and cefuroxim against tested Salmonella. Combinations of F4 and

*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
**Trường Đại học Tôn Đức Thắng, Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên hệ: PGS. TS. Trần Thành Đạo ĐT: 0903716482

Chuyên Đề Dược Khoa

Email:

431


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

doxycycline; F4 and cefuroxim; F5 and doxycyclin are the most potential against tested Shigella.
Conclusions: In this work, six heterocyclic chalcon derivatives have been synthesized and two of them
demonstrated positive synergism with antibiotics against Salmonella and Shigella.
Keywords: Chalcone, antibiotic, synergic effect, checkboard methods.
Do đó, việc tìm ra những hoạt chất mới có ý

ĐẶT VẤN ĐỀ
nghĩa rất quan trọng và cũng là nhiệm vụ cấp
Sự ra đời của kháng sinh trong thế kỷ 20 đã
bách của ngành Dược Việt Nam nói riêng và thế
làm giảm đáng kể các mối đe dọa về các bệnh
giới nói chung.
truyền nhiễm. Tuy nhiên, trong những năm gần
Trong những năm gần đây, việc tìm ra
đây, những lợi ích này đã và đang bị hủy hoại
những chất kháng khuẩn có sẵn trong thiên
nghiêm trọng bởi sự xuất hiện và lây lan của các
nhiên có khả năng tăng cường tác dụng chống
chủng vi khuẩn kháng với các loại thuốc rẻ tiền
lại vi khuẩn của các kháng sinh thế hệ đầu ngày
và hiệu quả của thế hệ đầu tiên, từng được xem
càng được quan tâm. Trong một số nghiên cứu
như là sự lựa chọn hàng đầu. Một số bệnh
gần đây cho thấy sự đồng vận lá trà xanh và
nhiễm khuẩn hiện phổ biến có tỉ lệ đề kháng
kháng sinh trên một số vi khuẩn họ enterobacter
kháng sinh cao như: bệnh tiêu chảy, nhiễm
như Salmonella, Shigella, E. coli…(9)
trùng đường hô hấp, viêm màng não, nhiễm
Flavonoid cũng là một hợp chất thường
trùng lây truyền qua đường tình dục và nhiễm
được nhắc đến về khả năng kháng khuẩn và
trùng tại bệnh viện. Một số ví dụ quan trọng bao
hiệp đồng với kháng sinh ức chế sự phát triển
gồm Streptococcus pneumoniae kháng penicillin,
của nhiều vi khuẩn đề kháng(1,5,6,7). Trong đó,

enterococci kháng vancomycin, Staphylococcus
chalcon tuy là một nhóm phụ của flavonoid
aureus kháng methicillin, Salmonella đa đề kháng
nhưng gần đây có nhiều dẫn chất được báo cáo
và Mycobacterium tuberculosis đa đề kháng. Hậu
có tác dụng sinh học rất đa dạng. Nhiều hợp
quả là nhiễm trùng do vi khuẩn đã đề kháng
chất trong nhóm này có tác động kháng khuẩn,
không đáp ứng với điều trị, dẫn đến bệnh kéo
kháng
nấm, kháng ung thư, chống oxy hóa,
dài và nguy cơ tử vong cao. Điều trị thất bại
trung hòa các gốc tự do và có các đặc tính kháng
cũng dẫn đến làm tăng số người bị nhiễm bệnh
viêm, giảm đau(8,11).
trong cộng đồng(12).
Khi vi khuẩn trở nên đề kháng với các kháng
sinh thế hệ đầu tiên, điều trị đã được chuyển
sang các kháng sinh thế hệ hai hoặc ba, có giá
thành đắt, ví dụ như các loại thuốc trị bệnh lao
đa đề kháng đắt hơn 100 lần các loại thuốc thế
hệ đầu dùng để điều trị các thể không để kháng.

Nhằm tiếp tục nghiên cứu sâu thêm các hợp
chất chalcon cả về cấu trúc và hoạt tính sinh học,
trong nghiên cứu này chúng tôi đã tổng hợp một
số dẫn chất chalcon dị vòng (Hình 1) và khảo sát
tác dụng kháng Salmonella và Shigella.

Hình 1. Cấu trúc một số chalcon dị vòng

432

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng
Các đĩa giấy kháng sinh mua từ công ty
Nam Khoa: ampicillin (Am) 10 μg/đĩa;
cefuroxim (Cu) 10 μg/đĩa; doxycyclin (Dx) 30
μg/đĩa; bactrim (Bt) 30 μg/đĩa.
Các chủng vi khuẩn Shigela sp và Salmonella
sp. do Bộ môn Vi Sinh - Ký sinh, Khoa Dược, Đại
học Y Dược TP.HCM cung cấp.
Môi trường nuôi cấy vi khuẩn mua từ công
ty Merck: môi trường phân lập và giữ gốc vi
khuẩn: Tryptic Soy Agar (TSA); môi trường hoạt
hóa vi khuẩn: canh thang Tryptic Soy Broth
(TSB); môi trường thử nghiệm kháng sinh:
Mueller-Hinton Agar (MHA).
Các chalcon thử nghiệm (xem Bảng 1) được
tổng hợp tại bộ môn Hóa Dược- Khoa DượcĐH Y Dược TP.HCM) theo tài liệu đã công bố(11)

Phương pháp

Nghiên cứu Y học

flavonoid bằng phương pháp khuếch tán trên

đĩa thạch(10), đường kính vùng ức chế của các
kháng sinh thử nghiệm được xác định bằng
phương pháp kháng sinh đồ(4).
Định tính tác động hiệp đồng kháng khuẩn
của các flavonoid với kháng sinh bằng phương
pháp khuếch tán trên đĩa thạch(2).
Định lượng khả năng hiệp đồng kháng
khuẩn của các flavonoid với kháng sinh trên vi
khuẩn bằng phương pháp bàn cờ(2).
Đánh giá kết quả: các phối hợp có tác dụng
ức chế sự phát triển của vi khuẩn thử nghiệm sẽ
được chọn để tính chỉ số ức chế riêng phần FIC
(fractional inhibitory concentration), dựa theo
công thức sau(2,3).

Trong đó: MIC: nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum
Inhibitory Concentration); FIC < 0,5: hiệp đồng;
0,5 < FIC < 2: cộng hợp, FIC > 2: đối kháng.

Định tính tác động kháng khuẩn các
Bảng 1. Danh pháp và cấu trúc chalcon dị vòng khảo sát tác dụng sinh học
STT
1

Danh pháp
1-(pyridin-2-yl)-3-(2-hydroxyphenyl)-2-propen-1-on

Công thức

2

1-(furan-2-yl)-3-(2-hydroxyphenyl)-2-propen-1-on

F2

3

1-(thiophen-2-yl)-3-(2-hydroxyphenyl)-2-propen-1-on

F3

4

1-(pyridin-2-yl)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-propen-1-on

F4

5

1-(furan-2-yl)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-propen-1-on

F5

O

Ký hiệu
F1

OH
O

6

1-(thiophen-2-yl)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-propen-1-on

Chuyên Đề Dược Khoa

F6

433


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Kết quả định tính tác động kháng khuẩn
của các chalcon dị vòng thử nghiệm
Các chalcon thử nghiệm được pha thành
các dung dịch mẹ trong dimetyl sulfoxid
(DMSO), sau đó pha thành dung dịch có nồng
độ 1024 μg/mL với môi trường MHA sao cho
nồng độ chất trợ tan DMSO là 2%. Cho khoảng
8 - 10 μL dung dịch trên vào lỗ đã đục trên mặt
thạch. Tiến hành song song với mẫu chứng
chứa DMSO. Để yên khoảng 15 phút cho các
chất thử nghiệm khuếch tán vào lớp thạch. Ủ
hộp thạch trong tủ ấm 35-37 oC trong 16-18
giờ. Đọc kết quả bằng mắt thường, ghi nhận

đường kính vòng vô khuẩn (mm) trong Bảng
2.
Bảng 2. Định tính tác động kháng khuẩn của chalcon
trên Shigella và Salmonella
Vi khuẩn thử
nghiệm
Shigella sp
Salmonella sp

Đường kính vòng kháng khuẩn (mm)
F1 F2 F3 F4 F5 F6 Am* Cu* Dx* Bt*
7 5 0 8 8 3 0 29 12 24
0 0 0 4 4 0 24 22 21 30

*Xác định đường kính vòng vô khuẩn của
các kháng sinh dung phương pháp kháng sinh
đồ với các đĩa giấy tẩm kháng sinh.

DMSO. Đọc kết quả dựa vào sự lan rộng vòng
vô khuẩn hướng vào nhau giữa 2 chất thử
nghiệm phối hợp (xem Bảng 3 và 4).
Bảng 3. Định tính tác dụng hiệp đồng trên Shigella
Kháng sinh
F1
Ampicillin
(Am)
Cefuroxim
(Cu)
Doxycyclin
(Dx)

Bactrim (Bt)

Chalcon thử nghiệm
F2
F3
F4
F5

F6

-

-

-

-

-

-

-

-

-

+

+

-

-

-

-

+

+

-

-

-

-

-

-

-

Các cặp Dx và F4, Dx và F5, Cu và F4, Cu và
F5 có tác dụng hiệp đồng trên Shigella.

Bảng 4. Định tính tác dụng hiệp đồng trên
Salmonella
Kháng sinh
F1
Ampicillin
(Am)
Cefuroxim
(Cu)
Doxycyclin
(Dx)
Bactrim (Bt)

Chalcon thử nghiệm
F2
F3
F4
F5

F6

-

-

-

-

-

-

-

-

-

+

+

-

-

-

-

+

+

-

-

-

-

-

-

-

Các cặp Dx và F4, Dx và F5, Cu và F4, Cu
và F5 có tác dụng hiệp đồng trên Salmonella.

Trên vi khuẩn Shigella, các chất F1, F2, F4,
F5 và F6 có tác động ức chế, trong khi trên vi
khuẩn Salmonella chỉ có 2 chất F4, F5 có hoạt
tính kháng khuẩn yếu.

Giá trị MIC của kháng sinh và chất thử
nghiệm riêng rẽ trên Shigella và
Salmonella

Kết quả định tính tác động hiệp đồng
kháng khuẩn của kháng sinh và các chất
thử nghiệm

pha trong nước cất vô trùng. Các chất thử

Các dẫn chất chalcon được pha thành dung
dịch có nồng độ 1024 μg/ml với nồng độ chất
trợ tan DMSO là 2% rồi nhỏ khoảng 8-10 μL
vào lỗ trên mặt thạch. Đặt đĩa kháng sinh lên

bề mặt thạch sao cho khoảng cách từ tâm đĩa
kháng sinh đến tâm giếng chứa chất thử lớn
hơn tổng bán kính vòng kháng khuẩn riêng
phần của kháng sinh và của chất thử nghiệm
1-2 mm. Để yên khoảng 15 phút cho các chất
thử nghiệm khuếch tán vào lớp thạch. Song
song tiến hành trên mẫu chứng là lỗ chỉ chứa

434

Các bột kháng sinh được cân chính xác và
nghiệm chalcon được pha thành các dung dịch
mẹ trong DMSO, sau đó pha với môi trường
MHA sao cho nồng độ chất trợ tan DMSO là
2% để đạt nồng độ mong muốn trong các
giếng. Nồng độ các chất thử nghiệm và kháng
sinh được pha loãng giảm dần ½ trong phiến
96 giếng. Chấm 1-2 μl huyền dịch vi khuẩn đã
chuẩn bị, ủ ở nhiệt độ 37 oC trong thời gian 1618 giờ. Đọc kết quả: giá trị MIC được tính cho
giếng có nồng độ chất thử thấp nhất vi khuẩn
thử nghiệm không mọc được (xem Bảng 5).

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Bảng 5. Xác định MIC của kháng sinh và chalcon
thử nghiệm trên Shigella và Salmonella
Chủng VK

MIC của kháng sinh và chalcon (µg/ml)
Am Cu Dx

Shigella 128 8 16
Salmonella 8 16 4

F1

F2 F3 F4

F5

F6

512 1024 - 32 32 1024
- 1024 512
-

Các chất F4, F5 có tác động cả trên 2 chủng
vi khuẩn thử nghiệm, mạnh trên Shigella (32

Cefuroxim và F4 (1-(pyridin-2-yl)-3-(3hydroxyphenyl)-2-propen-1-on)
Bảng 6. Giá trị FIC khi phối hợp kháng sinh và
chalcon trên vi khuẩn Shigella
MIC (µg/ml)
Các
STT phối
hợp Riêng rẽ

μg/ml), yếu trên trên Salmonella (>512 μg/ml).

Các chất F1, F2, F6 có tác động yếu trên Shigella

1

(>512 μg/ml) và không tác động trên Salmonella.

2

Định lượng tác dụng hiệp đồng của dẫn

3

chất chalcon và các kháng sinh trên phiến
4

96 giếng
Trên vi khuẩn Shigella
Tiến hành phối hợp chất thử nghiệm và
kháng sinh phối hợp trên phiến 96 giếng theo
nguyên tắc pha loãng ½, trong đó giếng đầu tiên

công thức (1), kết quả xem Bảng 6 và Bảng 7.
Trong các phối hợp trên, chúng tôi xác định
có 2 cặp phối hợp có tác dụng hiệp đồng trên
Shigella, có giá trị FIC < 0,5:
Doxycyclin và F4 (1-(pyridine-2-yl)-3-(3hydroxyphenyl)-2-propen-1-on)
Doxycyclin

và

F5

(1-(furan-2-yl)-3-(3-

hydroxyphenyl)-2-propen-1-on)

Trên vi khuẩn Salmonella
Trong các phối hợp trên, đã xác định có 2
cặp phối hợp có tác dụng hiệp đồng trên
Shigella, có giá trị FIC < 0,5:
Doxycyclin và F4 (1-(pyridin-2-yl)-3-(3hydroxyphenyl)-2-propen-1-on)

Chuyên Đề Dược Khoa

Phối
hợp

Cu
F4
Cu
F5

8
32
8
32

2
16
2

8

Dx

16

1

F4
Dx
F5

32
16
32

8
4
4

FIC

Mức giảm
Kết luận giá trị MIC
kiểu của kháng
phối sinh trong
hợp phối hợp
(lần)

0,75

Cộng
hợp

4

0,5

Cộng
hợp

4

0,3125

Hiệp
đồng

16

0.375

Hiệp
đồng

4

Bảng 7. Giá trị FIC khi phối hợp kháng sinh và
chalcon trên vi khuẩn Salmonella
STT Các phối MIC (µg/mL)

hợp
Riêng Phối
rẽ
hợp

có nồng độ bằng hoặc gấp đôi giá trị MIC của
mỗi chất trong phối hợp. Tính giá trị FIC theo

Nghiên cứu Y học

1
2
3
4

Cu
F4
Cu
F5
Dx
F4
Dx
F5

16
1024
16
512
4
1024

4
512

Gía Kết luận Mức giảm
trị kiểu tác giá trị MIC
FIC động của kháng
sinh trong
phối hợp
(lần)
0,07 Hiệp đồng
64

0,25
64
8
1 Cộng hợp
256
0,25 0,187 Hiệp đồng
5
128
1
0,75 Cộng hợp
256

2
16
4

Liên quan cấu trúc tác dụng
Các chalcon có vòng A là furfuran hoặc

pyridin có tác dụng kháng khuẩn trung bình
trên Shigella và Salmonella, đặc biệt, hoạt tính
tăng lên đáng kể trên Shigella nếu có thêm
nhóm thế hydroxyl ở vị trí 3 của vòng B.
Chalcon có tác dụng hiệp đồng với
cefuroxim và doxycyclin trên Shigella trong cấu
trúc có nhóm thế hydroxy ở vị trí 3 trên vòng B.
Ngược lại, các chalcon có vòng A là thiophen
không có hoặc có tác dụng kháng khuẩn kém và
không có tác dụng hiệp đồng với cefuroxim hay
doxycyclin trên Shigella và Salmonella.

435


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

KẾT LUẬN

2.

Trong báo cáo này chúng tôi đã ghi nhận lần
đầu tiên về tính kháng khuẩn của các dẫn xuất
chalcon tổng hợp trên hai vi khuẩn đường ruột
là Salmonella và Shigella. Kết quả cho thấy có F4
và F5 là các chalcon dị vòng có tìm năng hiệp
đồng với kháng sinh doxycyclin và cefuroxim
trên vi khuẩn Shigella và Salmonella.

3.

Phối hợp giữa F4 với cefuroxim và
doxycyclin là các phối hợp có tác dụng mạnh
trên Salmonella, thể hiện ở khả năng làm giảm
MIC của kháng sinh tương ứng là 64 lần và 16
lần. Phối hợp giữa F5 với cefuroxim và
doxycyclin là các phối hợp có tác dụng trung
bình trên Salmonella, khả năng cộng lực kháng
Salmonella thể hiện ở khả năng làm giảm MIC
của kháng sinh tương ứng là 2 lần và 4 lần.
Phối hợp giữa F4 và doxycyclin là phối hợp
có tác dụng mạnh trên Shigella, khả năng hiệp
lực thể hiện ở khả năng làm giảm MIC của
kháng sinh 16 lần. Các phối hợp giữa F4 và
cefuroxim; F4 và doxycyclin; F5 và doxycyclin là
các phối hợp có các dụng trung bình trên
Shigella, giảm MIC kháng sinh 4 lần.
Cảm ơn: Các tác giả cảm ơn quĩ Phát triển Khoa học và Công
nghệ Quốc gia (Nafosted) đã hỗ trợ kinh phí nghiên cứu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

436

Alcaraz L. E.; Blanco S. E.; Puig O.N.; Tomas F.; Ferretti F. H.
(2000). Antibacterial activity of Flavonoids against methicillinresistant Staphylococcus aureus strains. Journal of Theoretical
Biology, 205(2), 231-240.

4.
5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

Bajaksouzian, S., Visalli M. A., Jacobs M. R., and Appelbaum
P. C.. (1997). Activities of levofloxacin, ofloxacin, and
ciprofloxacin, alone and in combination with amikacin,
against acinetobacters as determined by checkerboard and
time-kill studies. Antimicrob. Agents Chemother. 41:1073–
1076.
Bonapace C. R., White R. L., Friedrich L. V., and Bosso J. A..
(2000). Evaluation of antibiotic synergy against Acinetobacter
baumannii: a comparison with E-test, time-kill, and
checkerboard methods. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 38:43–
50.
CLSI (2008). Performance standards for antimicrobial disk

susceptibility testing; Informational supplement. M100-S18.
Mandalari, G., Bennett R. N., Bisignano G., et al. (2007).
Antimicrobial activity of flavonoids extracted from bergamot
(Citrus bergamia Risso) peel, a byproduct of the essential oil
industry. J Appl Microbiol. 103(6), 2056-64.
Miller, Alan L. (1996). Antioxidant Flavonoids: Structure,
Function and Clinical Usage. Alternative Medicine Review.
2(1), 103-111.
Nazrul Islam S. K., Gray A. I., Waterman P. G., et al. (2002).
Screening of eight alkaloids and ten flavonoids isolated from
four species of the genus Boronia (Rutaceae) for antimicrobial
activities against seventeen clinical microbial strains.
Phytother Res. 16(7), 672-4. 22
Nielsen S. F., Larsen M., (2004). Antibacterial chalconesbioisosteric replacement of 4’-hydroxy group. Bioorganic &
Medicinal Chemistry, 12(11), 3047-3054.
Tiwari, T. P., Bharti S. K., Kaur H. D., et al. (2005), "Synergistic
antimicrobial activity of tea & antibiotics", Indian J Med Res.
122(1), 80-4. 33
Trần Cát Đông, Nguyễn Văn Thanh (2002). Xây dựng mô
hình đánh giá chất có tiềm năng kháng khuẩn. Y Học TP. Hồ
Chí Minh, 6(1), 309 - 313.
Trần Lê Ánh Thùy, Nguyễn Thị Thảo Như, Đỗ Tường Hạ, Võ
Thị Anh Thư, Trần Thành Đạo. Tổng hợp và hoạt tính kháng
vi sinh vật một số dẫn chất Chalcon dị vòng. Tạp chí Y hoc
TP.HCM, Phụ bản của Số 1, Tập 14, 2010, Tr 110-116
WHO (2002). Antimicrobial resistance. tại trang web (truy cập
thông
tin
ngày
10/11/2010):

/>
Chuyên Đề Dược Khoa