Khởi động trưởng thành nang noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm bằng GnRH đồng vận thay thế hCG tại Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016

KHỞI ĐỘNG TRƯỞNG THÀNH NANG NOÃN TRONG THỤ TINH
TRONG ỐNG NGHIỆM BẰNG GnRH ĐỒNG VẬN THAY THẾ hCG
TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HẢI PHÒNG
Vũ Văn Tâm*
TÓM TẮT
Mục tiêu: nghiên cứu khởi động trưởng thành nang noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm
(TTTON) bằng GnRH đồng vận thay thế hCG tại Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng. Đối tượng và
phương pháp: từ tháng 6 - 2015 đến 06 - 2016, chúng tôi sử dụng GnRH đồng vận khởi động
trưởng thành noãn để dự phòng tiến triển của quá kích buồng trứng (QKBT) ở 50 bệnh nhân
(BN) TTTON có nguy cơ cao (phác đồ GnRH đối vận) và phân tích tần suất xuất hiện của hội
chứng QKBT, kết quả lâm sàng trên các chu kỳ chuyển phôi tươi. Kết quả: không có trường
hợp nào bị QKBT trong số 50 BN nguy cơ cao, tỷ lệ làm tổ 16,50%, tỷ lệ có thai 40,50%. Kết
luận: GnRH đồng vận khởi động trưởng thành noãn ở BN nguy cơ cao với QKBT (phác đồ
GnRH đối vận), có hiệu quả trong dự phòng QKBT. Tỷ lệ có thai trong các chu kỳ chuyển phôi
tươi được cải thiện khi sử dụng phác đồ hỗ trợ hoàng thể thích hợp. Phác đồ kích thích buồng
trứng (KTBT) sử dụng GnRH đối vận nên xem là lựa chọn đầu tiên cho các trường hợp tiên
lượng đáp ứng quá mức với KTBT.
* Từ khóa: Thụ tinh trong ống nghiệm; Quá kích buồng trứng; Hỗ trợ hoàng thể; GnRH; hCG.

GnRH Agonist in Replacement of hCG in Boot to Prevent Mature
Ovum in In Vitro Fertilization in Haiphong Obstetrics Hospital
Summary
Objectives: To study GnRH agonist in replacement of hCG in boot to prevent mature ovum in
Haiphong Obstetrics Hospital. Subjects and methods: From June 2015 to June 2016, we used
GnRH agonist boot to prevent mature ovum progression in 50 patients in vitro fertilization are at
risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) (GnRH antagonist protocol) and analyzing
the frequency of OHSS and clinical results in the fresh embryo transfer cycles. Results: No
patient suffered from OHSS out of the 50 high-risk patients, rate implantation was 16.50%,
pregnancy rate was 40.50%. Conclusion: GnRH agonists mature ovum boot in high-risk patients

with OHSS is effective in the prevention of OHSS. Pregnancy rates in the fresh embryo transfer
cycle improved using appropriate luteal support. Using GnRH antagonists protocol should be
regarded as the first choice for the case of excessively responsive prognosis with COS.
* Key words: In vitro fertilization; Ovarian hyperstimulation; Luteal support; GnRH; hCG.
* Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng
Người phản hồi (Corresponding): Vũ Văn Tâm ()
Ngày nhận bài: 10/07/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 04/09/2016
Ngày bài báo được đăng: 19/09/2016

62


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016
ĐẶT VẤN ĐỀ
Quá kích buồng trứng là một bước
quan trọng trong các chu kỳ TTTON
nhằm tạo ra nhiều nang noãn và tăng tỷ
lệ có thai. hCG là thuốc chủ yếu được sử
dụng để làm trưởng thành noãn trong
TTTON trong những thập niên gần đây.
Tuy nhiên, hCG có nguy cơ gia tăng hội
chứng QKBT. Hội chứng QKBT là biến
chứng nghiêm trọng nhất của KTBT khi
điều trị vô sinh. Hội chứng QKBT nặng
thường gặp ở 0,5 - 5% chu kỳ TTTON và
có thể dẫn đến tử vong [3]. Nghiên cứu
của Itskovitz và CS (1988) lần đầu tiên
gợi ý có thể dùng GnRH agonist để
trưởng thành noãn sau KTBT, đồng thời
tránh được QKBT. Tuy nhiên, kể từ khi

GnRH-antagonist đưa vào sử dụng trong
các phác đồ TTTON, nhiều nghiên cứu đã
chứng minh có thể sử dụng 1 liều GnRH
agonist thay thế hCG làm trưởng thành
noãn và giảm nguy cơ QKBT (Albano và
CS, 1997; Itskovitz-Eldor và CS).
Trong giai đoạn đầu ứng dụng, kết quả
nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên có đối
chứng (RCTs) cho thấy tỷ lệ thai lâm
sàng thấp và tỷ lệ sảy thai sớm với nguy
cơ cao khi dùng GnRH agonist kích thích
trưởng thành noãn (Fauser và CS [5], khi
phối hợp với phác đồ hỗ trợ hoàng thể cổ
điển. Điều này được giải thích do thời
gian bán hủy của LH nội sinh ngắn, làm
giảm đáng kể lượng gonadotrophin phóng
thích từ tuyến yên, từ đó làm giảm hoạt
động của hoàng thể và tiêu hủy hoàng
thể sớm. Sau này, một vài nghiên cứu sử
dụng phác đồ hỗ trợ hoàng thể mới đã cải
thiện tỷ lệ có thai gần tương đương với
phác đồ sử dụng hCG kích thích trưởng
thành noãn. Ở Việt Nam, Phùng Huy

Tuân (2010), Đoàn Xuân Kiên (2015) đã
báo cáo việc sử dụng GnRH agonist gây
trưởng thành noãn trên BN có nguy cơ
QKBT cao với kết quả ghi nhận tỷ lệ có
thai lâm sàng đáng khích lệ và không có
trường hợp QKBT.

Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi về
tác dụng gây trưởng thành nang noãn và
hạn chế tỷ lệ có thai trong phác đồ này. Vì
vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu sử
dụng GnRH agonist thay hCG khởi động
trưởng thành noãn ở những chu kỳ
TTTON có KTBT bằng GnRH antagonist
và có nguy cơ QKBT cao nhằm đánh giá
hiệu quả dự phòng QKBT cũng như tỷ lệ
có thai trên những chu kỳ chuyển phôi
tươi. Để ngăn chặn và giảm tối đa hội
chứng QKBT, phác đồ KTBT sử dụng
GnRH đối đồng vận (GnRH antagonist)
có sử dụng GnRH đồng vận để tạo đỉnh
LH nội sinh gây khởi động trưởng thành
cuối cùng của nang noãn được áp dụng,
đặc biệt có hiệu quả trên những BN có
nguy cơ QKBT.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Đối tượng nghiên cứu.
50 BN có nguy cơ QKBT khi được
KTBT bằng phác đồ GnRH antagonist.
2. Phương pháp nghiên cứu.
Bằng phương pháp báo cáo loạt ca.
Từ tháng 6 - 2014 đến 06 - 2016, chúng
tôi đã khởi động trưởng thành noãn bằng
GnRH antagonist cho những trường hợp
có nguy cơ QKBT.
- BN được KTBT bằng phác đồ GnRH

antagonist với FSH từ ngày 2 hoặc ngày
3 của vòng kinh. Chỉ định liều FSH tái tổ
63


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016
hợp khởi đầu dựa vào tuổi, nồng độ
hormon cơ bản và tổng số nang noãn thứ
cấp đầu chu kỳ. GnRH antagonist đa liều
0,25 mg dùng theo phác đồ linh hoạt khi
có ít nhất 1 nang ≥ 14 mm. BN được chẩn
đoán nguy cơ QKTB khi có > 15 nang 17
mm và nồng độ E2 > 4.000 pg/ml vào
ngày cho diphereline. Thay thế hCG bằng
GnRH agonist gây trưởng thành noãn.
BN được chọc hút trứng 36 giờ sau,
chuyển phôi thực hiện vào ngày 3 sau
chọc hút trứng.

bắp/ngày và cyclogest 400 mg dùng 2
viên đặt âm đạo/ngày. Thời gian sử dụng
thuốc kéo dài 14 ngày sau chuyển phôi.
Nếu BN có thai (β-hCG dương tính), sẽ
tiếp tục sử dụng liều thuốc trên kéo dài
đến 12 tuần.

- Trong hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, BN
sử dụng 6 mg estradiol/ngày (valiera)
phối hợp với progesterone 50 mg tiêm

Số trứng chọc hút trung bình, tỷ lệ
trứng trưởng thành, tỷ lệ phôi tốt, tỷ lệ
làm tổ, tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ QKBT.

- BN thử thai vào ngày 14 sau chuyển
phôi (định lượng β-hCG trong máu). Chẩn
đoán thai lâm sàng khi túi thai trong tử
cung có phôi thai và hoạt động tim thai
vào thời điểm sau chuyển phôi 5 tuần.
* Các yếu tố đánh giá kết quả:

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Từ tháng 06 - 2014 đến tháng 06 - 2016, đã có 50 trường hợp KTBT bằng phác
đồ GnRH antagonist có nguy cơ QKBT được khởi động trưởng thành noãn bằng
GnRH agonist.
* Đặc điểm BN:
Tuổi trung bình: 30,74 ± 3,20; FSH cơ bản: 4,89 ± 1,10 µIU/ml; AFC (nang trứng thứ
cấp): 15,20 ± 3,21.
* Đặc điểm chu kỳ điều trị:
Thời gian KTBT: 8,88 ± 1,20; liều FSH ban đầu: 173,34 ± 84,88; tổng liều FSH:
1.520 ± 544,25; số lượng nang noãn > 15 mm: 17,68 ± 4,45; nồng độ đỉnh E2 (pg/ml):
6.680,47 ± 1.238,42; nội mạc tử cung: 11,47 ± 1,55.
Bảng 1: Số lượng noãn chọc hút được.
Số noãn

Số lượng (n)

Tỷ lệ (%)

10 - 15

20

40,00

16 - 20

24

48,00

20

6

12,00

Tổng

50

100,0

(

X

± SD) (Min - max)
16,25 ± 5,82
(10 - 28)

20/50 BN (40,00%) thu được số nang noãn trong nhóm 10 - 15 noãn, số noãn ở
nhóm 16 - 20 noãn là 48,00%. Số noãn trung bình thu được 16,25 ± 5,82, trong đó
nhiều nhất 28 noãn, ít nhất 10 noãn.
64


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016

Bảng 2: Phân loại noãn.
Loại noãn

Số lượng (n)

Tỷ lệ (%)

MII (metaphase II)

763

82,41

MI (metaphase I)

112

12,09

GV (germinal versicle)

51

5,50

926

100,0

Tổng

MII (

X

± SD) (Min - max)
13,33 ± 5,36
(9 - 25)

763/926 noãn trưởng thành (82,41%), noãn GV 5,5%. Số noãn trưởng thành thu
được ít nhất 9 noãn, nhiều nhất 25 noãn.
Bảng 3: Số lượng phôi tạo được, tỷ lệ thụ tinh.
Số phôi

Số BN (n)

Tỷ lệ (%)

6 - 10

31

62,0

11 - 15

16

32,0

≥ 16

3

6,0

Tổng

50

100,0

(

X

± SD)

Tỷ lệ thụ tinh (%)

9,40 ± 5,12

71,5

Số phôi tạo được từ 6 - 10 phôi chiếm tỷ lệ cao nhất (62%).
* Phân loại phôi:
Tốt: 344 phôi (56,1%); trung bình: 162 phôi (26,4%); xấu: 107 phôi (17,5%).
* Số phôi chuyển và phôi lưu:
Số phôi chuyển trung bình 2,86 ± 0,5 phôi, số lượng phôi trữ 4,22 ± 2,43 phôi.
* Tỷ lệ thai lâm sàng, phôi làm tổ:
Thai lâm sàng: 40,5%; tỷ lệ làm tổ: 16,5%, đặc biệt không thấy ca nào bị QKBT phải
nhập viện và điều trị.
BÀN LUẬN
Mặc dù các giả thuyết ban đầu cho
rằng với thời gian hoạt động ngắn của LH
nội sinh khi sử dụng GnRH agonist gây
trưởng thành noãn có thể làm giảm chất
lượng của trứng và sự phát triển của
phôi. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu sau đó
đã chứng minh tỷ lệ trứng M2 thu được,
tỷ lệ thụ tinh và chất lượng phôi đều
như nhau giữa 2 nhóm (Humaidan và CS,

2005) [6]. Nghiên cứu của chúng tôi thực
hiện trên nhóm có nguy cơ QKBT cao vẫn
đạt kết quả khả quan về số lượng trứng
M2 thu được, số lượng phôi tạo thành, số
lượng phôi tốt và tỷ lệ làm tổ. Các nghiên
cứu nhìn chung khá tương đồng với kết
quả của Phùng Huy Tuân (2010). Nghiên
cứu của Eldar-Geva và CS (2007) cùng
nghiên cứu của Griesienger và CS (2007)

đã chứng minh tỷ lệ có thai giảm ở nhóm
65


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016
BN sử dụng kích thích trưởng thành noãn
bằng GnRH agonist là do phác đồ hỗ trợ
hoàng thể chưa đầy đủ chứ không phải
do chất lượng noãn và phôi, vì tỷ lệ có
thai ở những chu kỳ phôi trữ tương
đương nhau giữa 2 nhóm này.
Lượng progesterone và estradiol trong
pha hoàng thể khi sử dụng GnRH đồng
vận để khởi động trưởng thành noãn sau
cùng thấp hơn đáng kể so với chu kỳ sử
dụng hCG. Với những đặc điểm trên của
pha hoàng thể, người ta ghi nhận tỷ lệ
sảy thai sớm rất cao trong nghiên cứu
đầu tiên khi sử dụng GnRH đồng vận để
khởi động trưởng thành noãn, mặc dù
sau này các tác giả đã sử dụng phác đồ
hỗ trợ giai đoạn hoàng thể như: progesterone
và estradiol (Fauser và CS. 2002; Humaidan
và CS, 2005; Kolibianakis và CS, 2005).
Chúng tôi sử dụng phác đồ hỗ trợ
hoàng thể bằng progesterone và estradiol
liều cao cho tỷ lệ có thai lâm sàng tương
đối khả quan (40,5%) so với tỷ lệ có thai
lâm sàng chung 30,1% (Lê Việt Hùng,
2009). Kết quả này cũng tương đương

với Phùng Huy Tuân (2010) là 45,45%.
Tỷ lệ có thai lâm sàng của một số tác giả
nước ngoài cũng dao động từ 22,2%
(Papanikolaou và CS, 2011) đến 48,5%
(Engman và CS, 2008). Mặc dù, đối
tượng nghiên cứu là nhóm BN có nguy
cơ QKBT cao, nhưng chúng tôi không ghi
nhận trường hợp QKBT nào. Điều này
chứng tỏ dùng GnRH agonist gây trưởng
thành noãn có thể mang lại tỷ lệ có thai
tương đương so với dùng hCG mà vẫn
loại bỏ được hội chứng QKBT nặng khi
sử dụng phác đồ hỗ trợ hoàng thể thích
hợp.
66

KẾT LUẬN
Trong những chu kỳ KTBT trong
TTTON bằng phác đồ GnRH antagonist
có nguy cơ QKBT cao, việc sử dụng
GnRH agonist để khởi động trưởng thành
noãn thay thế hCG là một biện pháp an
toàn, tránh nguy cơ QKBT nặng mà vẫn
duy trì hiệu quả điều trị.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Albano C, Smitz J, Camus M,
Riethmuller-Winzen H, Van Steirteghem A,
Devroey P. Comparison of different doses of
gonadotropin-releasing hormone antagonist
Cetrorelix

during
controlled
ovarian
hyperstimulation. Fertil Steril. 1997, 767,
pp.917-922.
2. Borm G, Mannaerts B. Treatment with
the gonadotropin-releasing hormone antagonist
garinelix in women undergoing ovarian stimulation
with recombinant follicle stimulating hormone
is effective, safe and convenient: results of a
controlled, randomized, multicentre trial. The
European Orgalutran Study Group. Human
Reprod. 2000, 15, pp.1490-1498.
3. Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiololy
and prevention of ovarian hyperstimulation
syndrome (OHSS): a review. Human Reprod
Update 2002, 8, pp.559-577.
4. Engmann L, DiLugi A, Schmidt D,
Benadiva C, Maier D, Nulsen J. The effect of
luteal phase vaginal estradiol supplementation
on the success of in vitro fertilization treatment:
a prospective randomized study. Fertil Steril.
2008; 89, pp.554-561.
5. Fauser BC, de Jong D, Olivennes F,
Wramsby, Tay C, Itsovitz-Eldor J, van Hooren
HG. Endocrine profiles after triggering of final
oocyte maturation with GnRH agonist after


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016

cotreatment with GnRH antagonist Ganirelix
during ovarian hyperstimulation for in vitro
fertilization. J Clin Endocrinol Metab. 2002,
87, pp.709-715.
6. Humaidan P, Bredkjaer HE, Bungum L,
Bungum M, Grondahl ML, Westergaard L,
Andersen CY. GnRH agonist (buserelin) or
hCG for ovulation induction in GnRH
antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective
randomized study. Human Reprod. 2005, 20,
pp.1213-1220.
7. Humaidan P, Bungum L, Bungum M,
Yding Andersen C. Rescue of corpus luteum
function with peri-ovulatory HCG supplementation
in IVF/ICSI GnRH antagonist cycles in which
ovulation was triggered with a GnRH agonist:
a pilot study. Reprod Biomed Online. 2006,
13, pp.173-178.

8. Humaidan P, Ejdrup Bredkjaer H,
Westergaard LG, Yding Andersen C. 1.500 IU
human chronic gonadotropin administered at
oocyte retrieval rescues the luteal phase when
gonadotropin-releasing hormone agonist is
used for ovulation induction: a prospective,
randomized, controlled study. Fertil Steril.
2010, 93, pp.847-854.
9. Humaidan P, Kol S, Papanikolaou EG.
GnRH agonist for triggering of final oocyte
maturation: time for change of practice?.

Human Reprod Update. 2011, pp.1-15.
10. Itskovitz J, Boldes R, Barlev A, Erlik Y,
Kahana L, Brandes JM. The induction of LH
surge and oocyte maturation by GnRH
analogue (Buserelin) in women undergoing
ovarian stimulation for in vitro fertilization.
Gynecol Endocrinol. 1988, 2 (supplement 1),
p.165.

67