Biểu hiện EGFR và mối tương quan với Ki-67 trên carcinôm tuyến đại trực tràng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011

Nghiên cứu Y học

BIỂU HIỆN EGFR VÀ MỐI TƯƠNG QUAN VỚI Ki-67
TRÊN CARCINÔM TUYẾN ĐẠI TRỰC TRÀNG
Phan Đặng Anh Thư*, Hứa Thị Ngọc Hà*, Nguyễn Sào Trung*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Xác định tỷ lệ biểu hiện EGFR và mối tương quan với biểu hiện Ki-67 trên carcinôm tuyến đại
trực tràng bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch.
Phương pháp và đối tượng nghiên cứu: Mô tả cắt ngang. Đối tượng nghiên cứu gồm 106 trường hợp
carcinôm tuyến đại trực tràng được chẩn đoán tại Bộ môn Giải phẫu bệnh Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh từ
tháng 10/2008 đến tháng 4/2009.
Kết quả: Tỷ lệ dương tính với EGFR là 61,3%. Liên quan không có ý nghĩa thống kê với tuổi, giới, vị trí u,
kích thước u, hình ảnh đại thể, loại mô học, độ mô học, xâm nhập mạch máu. Liên quan có ý nghĩa thống kê giữa
biểu hiện EGFR với đặc điểm xâm lấn, xâm nhập mạch lymphô. Liên quan không có ý nghĩa thống kê với biểu
hiện Ki-67.
Kết luận: Biểu hiện EGFR trên carcinôm tuyến đại trực tràng khá cao và có liên quan với đặc điểm xâm lấn
và xâm nhập mạch lymphô. Không liên quan với biểu hiện Ki-67.
Từ khóa: Carcinom tuyến đại trực tràng, biểu hiện EGFR, biểu hiện Ki-67.

ABSTRACT
EXPRESSION OF EGFR AND CORRELATION WITH Ki-67 EXPRESSTION
IN COLORECTAL ADENOCARCINOMA
Phan Dang Anh Thu, Hua Thi Ngoc Ha, Nguyen Sao Trung
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 60 - 65
Objective: To determine the expression rate of EGFR and its correlation with expression of Ki-67 in
colorectal adenocarcinoma.
Methods: A cross-sectional study with 106 cases of colorectal adenocarcinoma diagnosed at the department
of pathology, University of Medicine and Pharmacy at Ho Chi Minh City. The specimens were examined with

H&E staining and immunohistochemical staining with monoclonal antibody EGFR and Ki-67.
Results: In our study, the positive expression rate of EGFR is 61.3%. In multivariate analysis, no
correlation was found between expression of EGFR and some characteristics such as age, gender, tumor site,
macroscopic findings, tumor grade, histological types and vascular invasion and expression of Ki-67. Correlation
between expression of EGFR and depth of invasion and lymphatic invasion was statistically significant.
Conclusion: The expression rate of EGFR is rather high in colorectal adenocarcinoma and significantly
correlated with depth of invasion and lymphatic invasion.
Key words: Colorectal adenocarcinoma, expression of EGFR, expression of Ki-67.
ung thư, liệu pháp trúng đích làm giảm tỷ lệ tái
ĐẶT VẤN ĐỀ
phát và tử vong. Trong ung thư đại trực tràng,
Liệu pháp trúng đích trong ung thư là một
áp dụng liệu pháp trúng đích trên các thụ thể
phương pháp điều trị tiên tiến. Đối với một số
các yếu tố tăng trưởng thượng bì đã được thế
* Bộ môn Giải phẫu bệnh - Đại học Y Dược TP. HCM
Tác giả liên lạc: ThS.BS. Phan Đặng Anh Thư
ĐT:

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh

Email:

61


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011

giới công nhận năm 2004(20). Thụ thể yếu tố tăng
trưởng thượng bì gồm bốn thành viên HER-1
(EGFR), HER-2, HER-3 và HER-4. EGFR hay
HER-1, c-ErbB-1 là thụ thể tyrosine kinase nằm
trên bề mặt tế bào, một protein xuyên màng có
trọng lượng phân tử 170 kDa, được kích hoạt
khi gắn kết với các ligand đặc hiệu như yếu tố
tăng trưởng (EGF) hay yếu tố chuyển dạng tăng
trưởng anpha (TGF). EGFR có thể bắt cặp với
các thành viên khác trong gia đình (bắt cặp khác
loại) hoặc bắt cặp với chính nó (bắt cặp cùng
loại). Sau khi bắt cặp, miền nội bào sẽ được
phosphoryl hóa, kích hoạt hàng loạt dòng thác
tín hiệu nội bào thông qua hai con đường tín
hiệu chính PLC/PKC và RAS/RAF/MEK/ERK(4,6)
Theo nhiều nghiên cứu, EGFR dương tính
trong ung thư đại trực tràng với tỷ lệ 2577%(10,14,17), tạo tiền đề cho các nghiên cứu sâu
hơn về điều trị trúng đích đối với EGFR.
Mendelsohn và cộng sự đã phát triển các
kháng thể kháng EGFR gồm mAb225 (C225,
Cetuximab) và mAb528 và ghi nhận tác dụng
của mAb225 trên chuột thực nghiệm(16).
Cetuximab được chỉ định đối với các trường
hợp carcinôm tuyến đại trực tràng có biểu
hiện quá mức EGFR (phát hiện bằng phương
pháp nhuộm hóa mô miễn dịch). Theo một số
nghiên cứu, bản thân EGFR cũng là một yếu
tố tiên lượng độc lập. Ngoài ra, mức độ tăng
sinh tế bào u cũng là một trong những yếu tố
tiên lượng quan trọng. Ki-67 là kháng nguyên

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
- Đối tượng nghiên cứu
106 bệnh nhân được chẩn đoán là carcinôm
tuyến đại trực tràng tại Bộ môn Giải Phẫu Bệnh Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh từ
tháng 9/2008 đến tháng 5/2009.

- Phương pháp nghiên cứu
Mô tả cắt ngang.

- Các bước tiến hành
- Thu thập số liệu.
- Các mẫu ung thư đại trực tràng đều được
cố định bằng formol. U được lấy ít nhất hai mẫu.
- Ghi nhận đầy đủ các dữ kiện lâm sàng của
bệnh nhân từ phiếu trả lời kết quả giải phẫu
bệnh gồm: họ tên, tuổi, giới, vị trí u, hình ảnh
đại thể (dạng loét, dạng sùi, dạng chít hẹp, dạng
xâm nhiễm, dạng phối hợp).
- Đọc kết quả trên tiêu bản nhuộm
Hematoxyline Eosine
+ Loại mô học: Carcinôm tuyến không chế
nhầy, carcinôm tuyến nhầy, carcinôm tuyến
dạng tế bào mặt nhẫn.
+ Độ mô học: Gồm biệt hóa rõ, vừa, kém
theo phân loại của AFIP
+ Đánh giá mức độ xâm lấn của u
- Khảo sát kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch
EGFR, Ki-67 dưới kính hiển vi quang học cùng
với bác sỹ giải phẫu bệnh có kinh nghiệm về

hóa mô miễn dịch.

căn bản để xác định hoạt động của tế bào.

- Kỹ thuật nhuộm EGFR bằng hóa mô miễn
dịch

Kháng nguyên Ki-67 biểu hiện trong nhân tế

- Sửa soạn tiêu bản vùi nến

bào ở pha G1, S, G2 và M của chu trình tế bào,

+ Cắt mỏng mẫu mô 3 – 5μm và đặt vào lam
sạch có tráng silan.

trừ pha nghỉ Go. Vì thế chúng tôi thực hiện đề
tài này với mục đích xác định tỷ lệ biểu hiện
EGFR trên carcinôm tuyến đại trực tràng, góp

+ Ủ tiêu bản ở nhiệt độ 56oC trong 1 - 2 giờ
trước khi nhuộm.

phần nghiên cứu áp dụng điều trị nhắm trúng

- Kháng thể được sử dụng

đích với EGFR đồng thời xác định mối tương
quan với biểu hiện Ki-67 trên ung thư này.

62

Kháng thể EGFR (clone 111.6) của
Neomarker, Mỹ, là kháng thể đơn dòng pha sẵn.

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011
- Nhuộm hóa mô miễn dịch với EGFR
- Khử peroxidase nội sinh bằng H2O2 3% 5
phút.

Nghiên cứu Y học

- Ủ kháng thể đơn dòng đã pha loãng 30-40
phút.
- Ủ kháng thể thứ hai có gắn biotin 30 phút.

-

Ủ dung dịch Proteinase K 5 phút.

-

Ủ với kháng thể thứ nhất 30 phút.

-

Ủ polymer khuếch đại tín hiệu 30 phút.

- Ủ dung dịch DAB 5-10 phút.

-

Ủ dung dịch phát hiện tín hiệu 30 phút.

- Nhuộm tương phản với Hematoxyline.

-

Ủ dung dịch DAB 10 phút.

-

Nhuộm tương phản với Hematoxylin.

- Đánh giá EGFR trên carcinôm tuyến đại trực
tràng
Dựa vào tỷ lệ % tế bào u bắt màu trên màng
bào tương và cường độ bắt màu (ở độ phóng đại
x 200)(9).
Âm tính
Không bắt màu trên màng bào tương hoặc
bắt màu trong bào tương.
Dương tính
1(+): màng bào tương bắt màu nhạt > 0% tế
bào u, bắt màu hoàn toàn hoặc một phần màng
bào tương.

- Ủ phức hợp streptavidine peroxydase 20
phút.

- Cách đánh giá Ki-67 trên carcinôm tuyến đại trực
tràng
Đánh giá biểu hiện Ki-67 dựa vào tỷ lệ %
nhân tế bào bắt màu và cường độ bắt màu. Sự
biểu hiện của Ki-67 được đánh giá tổng thể và
xem xét trên các vùng khác nhau (ở độ phóng
đại x 200)(8).
Tỷ lệ dương tính với Ki-67 trên tế bào u
được phân loại như sau(15):
- Dương tính 1(+) với 20-30% tế bào u bắt
màu Ki-67.
- Dương tính 2(+) với 40-50% tế bào u bắt
màu Ki-67.
- Dương tính 3(+) với hơn 60% tế bào u bắt

2(+): màng bào tương bắt màu trung bình >
0% tế bào u, bắt màu hoàn toàn hoặc một phần
màng bào tương.

màu Ki-67.

3(+): màng bào tương bắt màu đậm > 0% tế
bào u, bắt màu hoàn toàn màng bào tương tạo
hình ảnh mạng lưới.

hợp, phân tích và xử lý bằng phần mềm SPSS 11.5.

Kỹ thuật nhuộm Ki-67 bằng hóa mô miễn dịch

Biểu hiện EGFR

- Sửa soạn tiêu bản vùi nến
+ Cắt mỏng mẫu mô 3 – 5μm và đặt vào lam
sạch có tráng silan.
+ Ủ tiêu bản ở nhiệt độ 56oC trong 1 - 2 giờ
trước khi nhuộm.

- Xử lý số liệu
Số liệu trong các phiếu thu thập được tổng

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Biểu hiện EGFR
Âm tính
Dương tính 1(+)
Dương tính 2(+)
Dương tính 3(+)

Tỷ lệ %
38,7
15,1
24,5
21,7

Khảo sát 106 trường hợp carcinôm tuyến đại

- Kháng thể được sử dụng

trực tràng ghi nhận, tỷ lệ dương tính với EGFR

Kháng
thể
MIB-1
(Ki-67)
của
DakoCytomation, Đan Mạch, với độ pha loãng
1/25.

là 61,3%, trong đó dương tính 3(+) chiếm 21,7%

- Nhuộm hóa mô miễn dịch với Ki-67

hợp). Những trường hợp âm tính (không bắt

- Khử peroxidase nội sinh bằng H2O2 3% 5 phút.

(23 trường hợp), dương tính 2(+) 24,5% (26
trường hợp), dương tính 1(+) 15,1% (16 trường
màu trên màng bào tương, hoặc bắt màu trong
bào tương) chiếm 38,7% (41 trường hợp).

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh

63


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011
độ mô học và xâm nhập mạch máu và biểu
hiện Ki-67. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
giữa biểu hiện EGFR và độ xâm lấn và xâm
nhập mạch lymphô.

Biểu hiện Ki-67
Bảng 2:
Biểu hiện Ki-67
Dương tính 1(+)
Dương tính 2(+)
Dương tính 3(+)

Tỷ lệ %
17
19
64

BÀN LUẬN

Tỷ lệ dương tính với Ki-67 trong nghiên cứu
này là 100%. Tế bào u dương tính với Ki-67 dao
động từ 20-90%, trung bình 61,4% tế bào.
Trong đó các tỷ lệ dương tính trên tế bào u
được phân loại như sau:
- Dương tính 1(+) với 20-30% tế bào u bắt
màu Ki-67 là 17%.
- Dương tính 2(+) với 40-50% tế bào u bắt
màu Ki-67 là 19%.
- Dương tính 3(+) với hơn 60% tế bào u bắt

màu Ki-67 là 64%.

Liên quan giữa biểu hiện EGFR với các đặc
điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện Ki-67
Đặc điểm
Nam
Giới
Nữ
Tuổi
>50
Đại tràng
Vị trí
Trực tràng
Loét
Chồi sùi
Dạng đại thể
Vòng siết
Xơ chai
Phối hợp
Không chế
nhầy
Loại mô học
Chế nhầy
Biệt hóa rõ
Độ mô học Biệt hóa vừa
Biệt hóa kém
Tại chỗ
Độ xâm lấn
Lớp cơ

Thanh mạc
Xâm nhập
Mạch máu
mạch máu,
mạch lymphô Mạch lymphô
>40%
Biểu hiện Ki-67
<40%

EGFR (+) EGFR (-)
59,2%
40,8%
63,2%
36,8%
63,3%
36,7%
60,5%
39,5%
63,5%
36,5%
58,1%
41,9%
62%
38%
62,8%
37,2%
80%
20%
50%
50%

0%
100%

P
0,67
0,78
0,57

0,79

60,9%

39,1%

64,3%
50%
60,6%
66,7%
0%
45%
72,3%
70%

35,7%
50%
39,4%
33,3%
100%
55%
27,7%

30%

74,5%

47,1%

0,04

78,1
21,9

91,7
8,3

0,08

0,8

0,47

0,03
0,37

Bảng trên cho thấy biểu hiện EGFR không
khác biệt theo tuổi, giới, vị trí u, dạng đại thể,

64

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ
EGFR dương tính 61,3%. Kết quả này phù hợp

với các nghiên cứu trên thể giới với tỷ lệ
EGFR dương tính khoảng 50-70%(10,14,17). Tỷ lệ
biểu hiện EGFR thay đổi tùy thuộc vào loại
kháng thể sử dụng, hệ thống phát hiện tín
hiệu và tiêu chuẩn đánh giá dương tính trên
carcinôm tuyến đại trực tràng(2,5).
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận nữ có tỷ
lệ EGFR dương tính 63,2%, trong khi nam có tỷ
lệ EGFR dương tính 59,2%. Tuy nhiên sự khác
biệt không có ý nghĩa thống kê (p = 0,67). Kết
quả này phù hợp với nghiên cứu của
Antonacopoulou(1),
Azria(3),
Cheirsilpa(7),
Kang(14), Rego(18) và Spano(19).
Nhóm nghiên cứu ghi nhận nhóm bệnh
nhân dưới 50 tuổi có tỷ lệ EGFR dương tính là
63,3%, trong khi nhóm bệnh nhân trên 50 tuổi có
tỷ lệ EGFR dương tính là 60,5%. Sự khác biệt
không có ý nghĩa thống kê (p = 0,78). Kết quả
phù hợp với các nghiên cứu khác
Antonacopoulou(1),
Azria(3),
Cheirsilpa(7),
Kang(14), Rego(18) và Spano(19).
EGFR dương tính ở đại tràng là 63,5%,
dương tính ở trực tràng là 58,1%. Sự khác biệt
không có ý nghĩa thống kê (p = 0,57). Kết quả
phù hợp với một số nghiên cứu của
Antonacopoulou(1),

Azria(3),
Cheirsilpa(7),
(18)
(19)
Rego và Spano .
Tỷ lệ EGFR dương tính ở dạng loét, dạng
sùi, dạng vòng siết, dạng xơ chai và dạng hỗn
hợp lần lượt là 62%, 62,8%, 80%, 50% và 0%. Sự
khác biệt không có ý nghĩa thông kê (p = 0,79).
Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Kang
và cộng sự(14).
Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm
carcinôm tuyến chế nhầy có tỷ lệ EGFR dương
tính (64,3%) và tỷ lệ EGFR dương tính ở nhóm
carcinôm tuyến không chế nhầy (60,9%). Liên

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011
quan không có ý nghĩa thống kê (p = 0,8).
Nghiên cứu của Kang(14) và Theodoropoulos(21)
cũng ghi nhận không có liên quan giữa biểu
hiện EGFR và loại mô học.
Carcinôm tuyến biệt hóa rõ có tỷ lệ EGFR
dương tính thấp (50%). Nhóm carcinôm tuyến
biệt hóa vừa có tỷ lệ EGFR dương tính (60,6%)
và nhóm carcinôm tuyến biệt hóa kém (bao gồm
carcinôm tuyến không biệt hóa) có tỷ lệ EGFR
dương tính cao nhất 66,7%. Sự khác biệt này

không có ý nghĩa thống kê (p = 0,47). Kết quả
này phù hợp với một số nghiên cứu của
Antonacopoulou(1), Azria(3), Kang(14) và Spano(19).
Đối với nhóm u còn khu trú trong niêm mạc
(tại chỗ) có 1 trường hợp, âm tính với EGFR.
Nhóm u xâm nhập tới lớp cơ (tương đương T2
theo TNM), EGFR dương tính là 45%. Nhóm u
xâm nhập tới thanh mạc (tương đương T3 theo
TNM), EGFR dương tính là 72,3%. Sự khác biệt
này có ý nghĩa thống kê (p = 0,03). Kết quả phù
hợp với nghiên cứu của Cheirsilpa(7), Rego(18),
Spano(19) và Theodoropoulos(21). Nghiên cứu của
Italiano(12) và Kang(14) ghi nhận không có mối
liên quan giữa hai yếu tố này.
EGFR dương tính ở nhóm u không xâm
nhập mạch máu là 59,3% và nhóm u có xâm
nhập mạch máu là 70%. Sự khác biệt không có ý
nghĩa thống kê (p = 0,37). Kết quả phù hợp các
nghiên
cứu
của
Kang(14),
Spano(19),
Theodoropoulos(21).
EGFR dương tính ở nhóm u không xâm
nhập mạch lymphô là 47,1% và nhóm u có xâm
nhập mạch lymphô là 74,5%. Tỷ lệ biểu hiện
EGFR ở nhóm u có xâm nhập mạch lymphô cao
hơn hẳn nhóm không xâm nhập mạch lymphô.
Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p = 0,04).

Nghiên cứu của Hemming và cs(11) trên 62
trường hợp carcinôm tuyến đại trực tràng lại ghi
nhận tình trạng xâm nhập mạch lymphô thường
gặp ở nhóm u âm tính với EGFR. Theo Kang(14)
và Theodoropoulos(21) không có mối liên hệ giữa
EGFR và hiện tượng xâm nhập mạch lymphô.
Tỷ lệ Ki-67 dương tính > 40% ở nhóm u
dương tính với EGFR là 78,1% và nhóm u âm

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh

Nghiên cứu Y học

tính với EGFR là 91,7%. Sự khác biệt không có ý
nghĩa thống kê (p = 0,08). Kết quả phù hợp các
nghiên cứu của Hemming(11), Jong(13). Nghiên
cứu của Rego(18) lại cho thấy có mối liên quan
giữa biểu hiện EGFR và Ki-67.

KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu biểu hiện EGFR trên 106
trường hợp carcinôm tuyến đại trực tràng chúng
tôi rút ra kết luận sau:
- Tỷ lệ dương tính với EGFR 61,3%. Trong
đó dương tính 3(+) 21,7%, dương tính 2(+)
24,5%, dương tính 1(+) 15,1%, âm tính 38,7%.
- Không có mối liên quan giữa biểu hiện
EGFR với tuổi, giới, vị trí u, hình ảnh đại thể,
loại mô học, độ mô học, xâm nhập mạch máu.
- Liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biểu

hiện EGFR với đặc điểm xâm lấn, xâm nhập
mạch lymphô.
- Không có mối liên quan giữa biểu hiện
EGFR với biểu hiện Ki-67.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Antonacopoulou AG, Tsamandas AC, Petsas T, Liava A, Scopa
CD, Papavassiliou AG, Kalofonos HP (2008). “EGFR, HER-2
and COX levels in colorectal cancer”, Histopathology 53:698-706.
Atkins D, Reiffen KA, Tegtmeier CL, Winther H, Bonato MS,
Stokel S (2004). “Immunohistochemical Detection of EGFR in
Paraffin-embeddedTumor Tissues: Variation in Staining
Intensity Due to Choice of Fixative and Storage Time of Tissue
Sections”, Journal of Histochemistry & Cytochemistry, Volume
52(7): 893–901,
Azria D, Bibeau F, Barbier N, Zouhair A, Lemanski C, Rouanet

P, Ychou M, Senesse P, Ozsahin M, Dubois JB, Thezenas S (2005).
“Prognostic impact of epidermal growth factor receptor (EGFR)
expression on loco - regional recurrence after preoperative
radiotherapy in rectal cancer”, BMC Cancer 5:62.
Box C, Peak J, Rogers S, Eccles S, “EGFR signaling in invasion
angiogenesis and metastasis”, Cancer drug discovery and
development: EGFR signaling networks in cancer therapy, pp 257276.
Buffet W, Geboes KP, Dehertogh G, Geboes K (2008). “EGFRimmunohistochemistry in colorectal cancer and non- small cell
lung cancer: comparison of 3 commercially available EGFRantibodies”, Acta Gastroenterol Belg 71: 213-8.
Burgess AW, Garrett TPJ, “EGF receptor family extracellular
domain structures and functions”, Cancer drug discovery and
development: EGFR signaling networks in cancer therapy, pp3-14.
Cheirsilpa A, Ruangvejvorachai P, Karalak A, Sangprakarn S,
Pummai S, Sangrajrang S (2007). “Determination of epidermal
growth factor receptor (EGFR) in patients with colorectal cancer
(institutional series)”, Cancer Therapy, 5:137-142

65


Nghiên cứu Y học
8.

9.
10.
11.

12.

13.

14.

15.

66

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011

Cohen T, Prus D, Shia J, Abu-Wasel B, Pinto MG, Freund HR,
Stojadinovic A, Grakov A, Peretz T, Nissan A (2008).
“Expression of p53, p27 and Ki-67 in colorectal cancer patients of
various ethnic origins: clinical and tissue microarray based
analysis”, J Surg Oncol, 97: 416-422, Wiley- Liss, Inc.
Dako, “The EGFR pharmDx TM Interpretation Manual”, 2007.
El-Rayes BF, LoRusso PM (2004). “Targeting the epidermal
growth factor receptor”, British Journal of Cancer, 91, 418-424.
Hemming AW, Davis NL, Kluftinger A, Robinson B, Quenville
NF, Liseman B, LeRiche J (1992). “Prognostic markers of
colorectal cancer: An evaluation of DNA content, epidermal
growth factor receptor, and Ki-67”, Journal of Surgical Oncology
51: 147-152.
Italiano A, Saint-Paul MC, Caroli-Bosc FX, François E, et al.
(2005). “Epidermal growth factor receptor (EGFR) status in
primary colorectal tumors correlates with EGFR expression in
related metastasis sites: Biological and clinical implications”,
Annals of Oncology 16: 1503-1507.
Jong KPD, Stellema R, Karrenbeld A, Koudstaal J, Annette S et
al. (1998). “Clinical relevance of transforming growth factor á,
epidermal growth factor receptor, p53, and Ki-67 in colorectal

liver metastases and corresponding primary tumors”, Hepatology
28: 971-979.
Kang YJ, Jung CK, Choi YJ, Lee KY, Kim HJ, Kang WK (2010).
“Clinicopathologic significances of EGFR expression at invasive
front of colorectal cancer”, The Korean Journal of Pathology 44: 1621.
Kubota Y, Petras R, Easley K, et al. (1992). “Ki-67 – determined
growth fraction versus standard staging and grading parameters
in colorectal carcinoma”, Cancer Vol 70, No.11.

16.
17.

18.

19.

20.

21.

Mendelsohn J (2001). “The epidermal frowth factor receptor as a
target for cancer therapy”, Endocrine-related Cancer 8:3-9.
Normanno N, Bianco C, De Luca A, Strizzi L, Gallo M, Mancino
M, Salomon DS “Expression and prognostic significance of the
EGFR in solid tumors”, Cancer drug discovery and development:
EGFR signaling networks in cancer therapy, pp 221-234.
Rego RL, Foster NR, Smyrk TC, Le M, O'Connell MJ, Sargent
DJ, Windschitl H, Sinicrope FA (2010). “Prognostic effect of
activated EGFR expression in human colon carcinomas:
comparison with EGFR status”, Bristish Journal of Cancer, 102,

165-172.
Spano JP, Lagorce C, Atlan D, Milano G, Domont J, Benamouzig
R, Attar A, Benichou J, Martin A, Morere JF, Raphael M,
Penault-Llorca F, Breau JL, Fagard R, Khayat D, Wind P (2005).
“Impact of EGFR expression on colorectal cancer patient
prognosis and survival”, Annals of Oncology 16: 102-108.
Stintzing S, Heinemann V, Jung A, Moosmann N, Hiddemann
W, Kirchner T (2009). “The treatment of colorectal carcinoma
with monoclonal antibodies”, Deutsches Arzteblatt International
106(12):202-6
Theodoropoulos GE, Karafoka E, Papailiou JG, Stamopoulos P,
Zambirinis CP, Bramis K, Panoussopoulos SG, Leandros E,
Bramis J (2009). “p53 and EGFR expression in colorectal cancer:
A reappraisal of “old” tissue marker in patients with long followup”, Anticancer 29:785-791.

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh