Đột biến kháng thuốc trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn đang điều trị bằng các thuốc tương tự nucleos(t)ide

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011

ĐỘT BIẾN KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN
ĐANG ĐIỀU TRỊ BẰNG CÁC THUỐC TƯƠNG TỰ NUCLEOS(T)IDE.
Nguyễn Thị Nhã Đoan*, Bùi Hữu Hoàng*, Phạm Hùng Vân**

TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Hiện nay, có 2 nhóm thuốc được công nhận là thuốc đặc trị của bệnh viêm gan virus B
(VGVB) mạn, bao gồm nhóm Interferon và nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide. Các thuốc tương tự nucleos(t)ide
có hiệu quả ức chế sự nhân lên của virus nhưng khi sử dụng lâu dài dễ phát sinh đột biến kháng thuốc.
Mục tiêu: Xác định tỷ lệ đột biến kháng thuốc trên bệnh nhân (BN) VGVB mạn đang điều trị bằng các
thuốc tương tự nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên.
Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu cắt ngang, Các BN được điều trị bằng thuốc tương tự nucleos(t)ide từ
1 năm trở lên tại phòng khám Viêm gan, Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ 07/2010 đến 10/2010 được đưa vào
nghiên cứu. Những BN này phải tuân thủ điều trị và có một trong các dấu hiệu xuất hiện đột biến kháng thuốc
như: thất bại tiên phát (HBV DNA giảm < 2 log10/ml tại thời điểm 6 tháng) hoặc bị bùng phát về virus hoặc
bùng phát về sinh hóa. Kỹ thuật xác định trình tự chuỗi được sử dụng để phát hiện đột biến kháng thuốc.
Kết quả: Có 60 BN VGVB mạn được nghiên cứu: 20 trường hợp xuất hiện đột biến kháng thuốc (chiếm
33,3%), trong đó 19 BN bị đột biến kháng Lamivudin (32,75%), chỉ có 1 BN bị kháng Adefovir (6%). Không ghi
nhận trường hợp nào đột biến kháng Entecavir và Tenofovir.Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin lần lượt là 16%,
43%, 83% ở nhóm điều trị 1năm, 2 năm và ≥3 năm. Sự xuất hiện đột biến kháng thuốc xảy ra ít hơn trong
nhóm phối hợp Lamivudin và Adefovir từ đầu (8,3%) so với nhóm khởi đầu đơn thuần với Lamivudin (41%),
với p = 0,03. Đột biến kháng thuốc làm xuất hiện bùng phát sinh hóa 4,2 lần và bùng phát virus 7,9 lần. Không
ghi nhận sự liên quan giữa kiểu gien cũng như tình trạng HBeAg (+) với sự xuất hiện đột biến kháng thuốc.
Kết luận: Tỉ lệ đột biến kháng thuốc xuất hiện cao, chủ yếu là kháng Lamivudin, tỉ lệ này tăng dần theo thời
gian điều trị.
Từ khóa: viêm gan virus B (VGVB), nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ides, đột biến kháng thuốc, bùng phát
virus, bùng phát sinh hoá.

ABSTRACT
ANTIVIRAL DRUGS RESISTANT MUTANTS AMONG CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS
TREATED BY NUCLEOS(T)IDE ANALOGS
Nguyen Thi Nha Doan, Bui Huu Hoang, Pham Hung Van
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 87 - 93
Background: Nowadays, two kinds of drug are approved for treating Hepatitis B (HBV), such as Interferon
and nucleos(t)ide analogs. The nucleos(t)ide analogs inhibit effectivly the replication of virus but easely emerge
drug resistant mutants when long term using.
Objectives: To determine the rates of drug resistant mutants in chronic HBV patients treated by
nucleos(t)ide analogs more than 12 months.
Methods: The cross-sectional study was done in the out-patient department at Tropical Diseases Hospital
from July 2010 to October 2010. The PCR-based sequencing technique were applied to detect the resistant
mutations in the polymerase gene. These patients must adhere to medication more than 1 year and they are defined
* Bộ môn Nội – ĐH Y Dược TP HCM
** Bộ môn Vi sinh – ĐHYD TPHCM
Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Thị Nhã Đoan ĐT: 0977520900,
Email:

110

Chuyên Đề Lão Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011

Nghiên cứu Y học

as antiviral drug resistance when presenting one of the situations such as primary non-response (decreasing of
serum HBV DNA < 2 log10 IU/mL after at least 24 weeks of treatment) or virologic breakthrough or biochemical
breakthrough.

Results: 60 cases were enrolled in our study. 20/60 (33.3%) cases had at least one mutation. 19/58 (33,3%)
case were Lamivudin resistant mutant, 1/28 ( 6% ) case was Adefovir resistant mutant. None of Entecavir or
Tenofovir resistant mutation was founded. Mutation rates of Lamivudin were 16%, 43%, 83% in 1, 2, ≥3 years,
respectively. Mutation rates were significantly lower in group treated by the combination of Lamivudin and
Adefovir (8.3%) than that in goup treated by Lamivudin alone (41%), p value = 0.03. Drugs-resistant mutations
increased the rates of virologic breakthrough to 7.9 times and biochemical breakthrough to 4.2 times. No relation
between HBV genotype or HBeAg status and nucleos(t)ide analogs resistant mutations was found.
Conclusion: Mutation rate is rather high in patients treated by nucleos(t)ide analogs, especially Lamivudin,
and these mutations increase anually.
Key words: Hepatitis B (HBV), nucleos(t)ide analogs, drugs-resistant mutation, virologic breakthrough,
biochemical breakthrough.
tương tự nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên nhờ
ĐẶT VẤN ĐỀ
vào kỹ thuật giải trình tự chuỗi.
VGVB là một vấn đề y tế toàn cầu. Theo
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
ước tính của Tổ Chức Y tế Thế giới, hiện nay
có khoảng hơn 2 tỉ người đang nhiễm virus
Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang mô tả.
viêm gan B (VVGB), tức là gần 1/3 dân số.
Đối tượng nghiên cứu
Trong đó, gần 400 triệu người đang bị nhiễm
BN được điều trị bằng các thuốc tương tự
VVGB mạn tính(11). Hiện nay, có 2 nhóm thuốc
nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên tại phòng khám
được công nhận là thuốc đặc trị của bệnh
Viêm gan, Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới. Những
VGVB mạn, bao gồm nhóm Interferon và
BN này phải tuân thủ điều trị và có một trong
nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide. Những

các dấu hiệu xuất hiện đột biến kháng thuốc
thuốc nhóm tương tự nucleos(t)ide có hiệu
như thất bại tiên phát (HBV DNA giảm < 2
quả ức chế sự nhân lên của virus, được dung
log10/ml tại thời điểm 6 tháng) hoặc có sự bùng
nạp tốt và phải sử dụng lâu dài. Tuy nhiên,
phát về virus hoặc bùng phát sinh hó(11).
khi sử dụng thuốc dài hạn dễ phát sinh đột
Tiêu chuẩn loại trừ
biến kháng thuốc, làm cho nồng độ virus gia
tăng trở lại và có thể gây những đợt bùng
phát sinh hóa hoặc bùng phát về virus(12).
Ngòai ra, còn làm giảm tỉ lệ chuyển huyết
thanh HbeAg và những đột biến kháng thuốc
này có thể chuyển từ người này sang người
khác do lây nhiễm, có thể ảnh hưởng đến vấn
đề kháng thuốc trong cộng đồng. Hiện nay, ở
Việt Nam có rất ít số liệu về vấn đề này, do đó
chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục
đích xác định tỉ lệ đột biến kháng thuốc trên
BN VGVB mạn đang điều trị với các thuốc

Đồng nhiễm HCV, HIV, đã từng điều trị với
Interferon, ung thư gan nguyên phát, tăng men
gan do các nguyên nhân khác như do rượu,
thuốc, gan nhiễm mỡ.

KẾT QUẢ
Chúng tôi ghi nhận có 20 trường hợp bị đột
biến trong tổng số 60 BN trong mẫu nghiên cứu,

chiếm tỉ lệ 33,33%. Trong đó, các trường hợp đột
biến kháng Lamivudin là 19 trường hợp 19/58
(32,75%). Trường hợp đột biến kháng Adefovir
là 1/28 trường hợp điều trị với Adefovir (6%), và

Chuyên Đề Lão Khoa

111


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011

không ghi nhận trường hợp nào bị đột biến

M204I

L80V

1

5%

kháng Entecavir và Tenofovir.

M204I

L80V/I

1

5%

Bảng 1 Đặc điểm dân số nghiên cứu
Không đột Có đột
biến
biến
Tuổi trung bình ( 31,2 ± 11,39 38,3 ±
năm)
13,5
Nam
26
12
Nữ
14
8
Thời gian điều trị 22,5 ± 12
34,1 ±
(tháng)
23,4
Khởi đầu bằng
26
18
Lamivudin
Khởi đầu bằng
11
1
Lamivudin và
Adefovir

Kiểu gien B
28
17
Kiểu gien C
12
3
Không bùng phát
31
9
sinh hoá
Bùng phát sinh
9
11
hoá
Không bùng phát
29
5
virus
Bùng phát virus
11
15
HBeAg (+)
38
16
HBeAg(-)
2
4
Các yếu tố

Tổng

cộng
33,5 ±
12,4
38
22
26,3
±17,4
44
12

45
15
40
20

P

0,7
0,013

0,03

Không
đột biến
2
27
11
1
41

Có đột
biến
0
5
9
5
19

Thời gian Tỉ lệ đột biến
Tỉ lệ đột biến
điều trị
Lamivudin
Lamivudin theo
trung bình
từng năm
Chúng tôi 22 ± 13,17
32,75%.
16%, 45% và 83%.
tháng.
Hồ Tấn Đạt 30 ± 10,8
63,9%
27,8%, 63,4%,
(5)
và cs
tháng
71,1%, 83,3%.
Phạm Thị
34.9%
Lệ Hoa và
(17)

cs
(12)
Lok và cs
24%, 42%,
53%,70%, 65%
(6)
Kao 2002
17%, 22%, 37%,
50%
Lai và
23%, 46%,55%.
(7),(9)
cs
71%, 80%
Leung và cs

0,068

Tỉ lệ
0%
16%
45%
83%
32,75
%

Đột biến
thứ phát

Đột biến

thứ phát

Số
lượng

L180M

L80I

1

5%

2

11%

Tỉ lệ

M204I

L180M

M204I
M204V

L180M
L180M

L80I

1
6

5%
32%

M204V
M204V

L180M
L180M

L80V
V173L
L80I

1
1
2

5%
5%
11%

L80I

2

11%

M204I

112

Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin
Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin chung là
19/58 (32,75%). Trong đó, tỉ lệ đột biến tương ứng
là 16%, 45% và 83% cho 1 năm, 2 năm và ≥3 năm.
Nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với
các tác giả khác.

0,012

Bảng 3: Sự phân bố các vị trí đột biến kháng
Lamivudin
Đột biến
nguyên
phát

* Tỉ lệ đột biến kháng thuốc và vị trí các
đột biến kháng thuốc

Bảng 4: Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin theo các tác
giả

0,0001

Tổng
cộng

2
32
20
6
60

5%
100%

0,343

Bảng 2: Tỉ lệ xuất hiện đột biến kháng Lamivudin
theo từng năm
Năm điều
trị
0 năm
1 năm
2 năm
≥3 năm
Tổng cộng

1
19

BÀN LUẬN
0,037

34
26
54

6

M204V
Tổng cộng

Sở dĩ có sự khác biệt về tỉ lệ kháng
Lamivudin chung là do thời gian điều trị có khác
nhau giữa các nghiên cứu. Nghiên cứu nào có
thời gian điều trị lâu hơn thì tương ứng sẽ có tỉ lệ
đột biến chung cao hơn. Riêng Hồ Tấn Đạt và cs(5)
cộng luôn các trường hợp có đột biến không ý
nghĩa rtV207M vào trong các trường hợp đột
biến kháng thuốc nên tỉ lệ này có tăng cao hơn so
với các nghiên cứu khác.
Về tỉ lệ các vị trí đột biến kháng Lamivudin,
chúng tôi nhận thấy đột biến kháng thuốc
nguyên phát rtM204I gặp trong 7 trường hợp,
đột biến rtM204V trong 9 trường hợp. Các đột

Chuyên Đề Lão Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011
biến thứ phát làm phục hồi khả năng sao chép
của virus cũng nhận thấy, bao gồm rtL180M,
rtL80I/V, rtV173L. Có 3 trường hợp không bị đột
biến nguyên phát mà chỉ là đột biến thứ phát.
Chúng tôi tham khảo về những trường hợp này
trong các nghiên cứu đánh giá tính kháng thuốc
in vitro(1,14,15,18) đã nhận thấy rằng các đột biến

kháng thuốc thứ phát có thể xuất hiện đơn độc
như trường hợp của rtL80I/V, rtV173L hoặc
rtL180M, nhưng sự xuất hiện đơn độc này làm
cho virus tăng nhạy cảm với thuốc và giảm khả
năng sao chép.
Đột biến rtL80I/V lần đầu tiên được mô tả
bởi Ogata và cs.(14), có thể hiện diện trong những
trường hợp chưa được điều trị với nhóm thuốc
tương tự nucleos(t)ide. Trong nghiên cứu của
Warner, N và cs.(18) đột biến rtL80I có thể hiện
diện đơn độc trong 5/ 2805 chuỗi HBV DNA lấy
ra từ dữ liệu SEQHEPB trên những BN chưa
từng sử dụng nhóm thuốc tương tự
nucleos(t)ide. Tác giả cũng không quan sát thấy
trường hợp nào đột biến rtL80I hiện diện đơn
độc ở BN đã điều trị với Lamivudin. Khi xuất
hiện đơn độc, đột biến này làm giảm khả năng
sao chép của virus và làm tăng sự nhạy cảm của
virus với Lamivudin cao hơn 10 lần với IC50 là
0,03 ± 0,01, so với chủng hoang dại với IC50 là
0,41± 0,19. Trái lại, đột biến rtL80I khi xuất hiện
phối hợp với rtM204I/V có thể làm phục hồi khả
năng sao chép của VVGB(18). Trong nghiên cứu
này, chúng tôi nhận thấy có 2 trường hợp xuất
hiện đột biến rtL80I đơn độc trên BN đã điều trị
với Lamivudin, chiếm tỉ lệ 11% trong tất cả các
đột biến. Đây là một tỉ lệ khá cao so với những
gì y văn đã nêu, vì vậy chúng tôi đặt ra một giả
thuyết về vai trò của đột biến rtL80I, liệu đây có
phải là đột biến nguyên phát khác của

Lamivudin hay không? Chúng tôi còn quan sát
thấy có hiện diện 1 trường hợp đột biến rtL80I
rtL180M. Có thể rtL180M là một đột biến thứ
phát của rtL80I. Để kiểm chứng điều này, cần có
thêm các nghiên cứu đánh giá tính kháng thuốc

Chuyên Đề Lão Khoa

Nghiên cứu Y học

trên in vitro ở những BN mang đột biến này sau
khi điều trị với Lamivudin.
Bên cạnh đó, chúng tôi còn thấy sự xuất hiện
của đột biến rtV207M trong 5 trường hợp, chiếm
tỉ lệ 8,33% nhưng chỉ có 1 trường hợp xuất hiện
kèm theo sự xuất hiện của đột biến kháng
Lamivudin rtM204I rtL80V/I. Nghiên cứu của B.
Zo¨llner và cs.(21) đánh giá tính kháng thuốc in
vitro của đột biến rtV207M/I đã kết luận rằng sự
hiện diện của đột biến rtV207M/I chiếm khoảng
1% các trường hợp VGVB mạn, có thể xuất hiện
trên những BN chưa từng được điều trị với
Lamivudin hoặc sau một thời gian điều trị với
Lamivudin cùng với những đột biến khác,
nhưng khi thực hiện nghiên cứu để đánh giá
tính kháng thuốc của rtV207M/I thì tác giả
vẫn chưa ghi nhận vai trò nào rõ rệt của
rtV207M/I, nhất là vai trò làm phục hồi khả
năng sao chép của VVGB. Nguyen.N.H và
cs(13) thực hiện nghiên cứu khảo sát những đột

biến kháng thuốc trên 472 BN chưa từng điều
trị với nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide
nhận thấy có đến 16,7% các trường hợp có đột
biến rtV207M/I; có thể sự hiện diện của
rtV207M/I khá nhiều trong dân số BN Việt
Nam so với tỉ lệ 1% như B. Zo¨llner đã nêu.
Tác giả này cho rằng đây là đột biến không có
ý nghĩa., vì vậy chúng tôi không xếp đột biến
này vào đột biến kháng thuốc mà chỉ xem như
một đột biến xuất hiện kèm theo. Trong
những tổng kết về các đột biến kháng
Lamivudin, các tác giả khác trên thế giới vẫn
chưa đưa rtV207M/I vào trong các bảng tổng
kết chung.

Tỉ lệ đột biến kháng Adefovir
Chúng tôi chỉ ghi nhận 1 trường hợp kháng
Adefovir trong 28 BN được điều trị bằng
Adefovir, chiếm tỉ lệ 6%. Theo y văn, đột biến
kháng Adefovir có khuynh hướng xảy ra trên
BN VGVB mạn đã được điều trị với Lamivudin
trước đó. Vì vậy, nhóm BN được khởi đầu dùng
Adefovir đơn trị liệu hoặc kết hợp với
Lamivudin thì không xảy ra đột biến (0%), còn

113


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011

nhóm BN đã điều trị với Lamivudin trước đó
mà nồng độ HBV DNA không giảm, khi thêm
Adefovir vào thì có 1 trường hợp ghi nhận đột
biến (7,14%). Nhận xét này cũng được ghi nhận
trong các nghiên cứu của các tác giả khác.
Bảng 5: Tỉ lệ đột biến kháng Adefovir giữa các tác giả
Số
BN
NC chúng tôi chưa
điều trị với
Lamivudin
NC chúng tôi
đã điều trị với
Lamivudin
Hadziyannis (3)
chưa điều trị với
Lamivudin
Scott K. Fung
đã điều trị với
Lamivudin (2)
Yoon-Seon Lee đã
điều trị với
Lamivudin (8)

14

14

Thời gian
điều trị
trung bình
20,57 ± 8,9
tháng

Tỉ lệ kháng
Adefovir

20,71 ±
14,1 tháng

7,14%

0%

43

18 tháng

0%, 3%,
11%, 18%,
29%
14%

57

12 tháng

18%

Mối liên quan giữa việc điều trị, thay đổi
trên sinh hoá, nồng độ HBV DNA, kiểu
gien của hai nhóm có đột biến và không
đột biến
Việc phối hợp thuốc và khả năng xuất hiện đột
biến kháng thuốc
Chúng tôi chỉ khảo sát cho đột biến kháng
Lamivudin và nhận thấy có 12 trường hợp điều
trị phối hợp Lamivudin và Adefovir từ đầu, chỉ
có 1 trường hợp bị đột biến kháng thuốc, chiếm tỉ
lệ 8,33%. Riêng 44 trường hợp điều trị một loại
thuốc Lamivudin ban đầu thì xuất hiện 18 trường
hợp bị đột biến, chiếm 40,9%. Như vậy, nhận thấy
có sự khác biệt với p = 0,03. Quan niệm về virus
học cho rằng điều trị phối hợp làm tăng hàng rào
di truyền chống lại kháng thuốc, làm giảm tỉ lệ
kháng thuốc, điều này cũng được Hezode và cs(4)
nghiên cứu trên 50 BN VGVB mạn chưa dùng
thuốc, trong đó 16 BN phối hợp Lamivudin và
Adefovir ngay từ đầu, 9 BN khởi đầu bằng
Lamivudin đơn thuần về sau được bổ sung thêm
Adefovir mặc dù không có bùng phát virus. Còn
lại 25 BN dùng Lamivudin đơn thuần và bổ sung

114

thêm Adefovir khi có bùng phát virus. Tác giả
nhận thấy trong 50 trường hợp điều trị, 16 trường
hợp phối hợp Lamivudin và Adefovir từ ban đầu

thì có 13 trường hợp tải lượng HBV DNA dưới
ngưỡng phát hiện, 3 trường hợp tải lượng HBV
DNA còn trên ngưỡng, không ghi nhận trường
hợp nào bị bùng phát virus và không trường hợp
nào bị đột biến kháng thuốc. Riêng trong nhóm
34 trường hợp điều trị Lamivudin ban đầu sau
đó phối hợp thêm Adefovir thì có đến 27 BN bị
bùng phát virus và ghi nhận 2 trường hợp xuất
hiện đột biến kháng thuốc rtA181V.

Mối liên quan giữa sự xuất hiện đột biến và
thay đổi men gan.
Về sự thay đổi men gan trong quá trình điều
trị, chúng tôi xem những trường hợp tăng men
gan trở lại > 5 lần giới hạn trên của mức bình
thường là có bùng phát về sinh hóa, và viêm gan
bùng phát được định nghĩa khi có men gan tăng
cao >10 lần giới hạn trên của mức bình thường.
Khi khảo sát những trường hợp bùng phát sinh
hóa, chúng tôi nhận thấy trong nhóm có đột
biến, 11/20 trường hợp có bùng phát sinh hóa,
chiếm tỉ lệ 55%; và trong nhóm không đột biến,
có 9 /40 trường hợp,chiếm 22,5%. Sự khác biệt
này có ý nghĩa thống kê với p = 0.012. Tỉ số
chênh của nhóm có bùng phát sinh hóa so với
nhóm không có bùng phát sinh hóa là 4,2 (CI
95%:1,3-13,3). Điều này có nghĩa là khả năng đột
biến kháng thuốc làm xuất hiện bùng phát sinh
hóa lên gấp 4,2 lần. Liaw và cs(10) cũng nhận thấy
sự khác biệt trong những trường hợp có tăng

bùng phát men gan trong nhóm có đột biến là
94,7% và không đột biến là 4,3%, với p = 0,003.
Lai và cs(7) cũng nhận thấy trong những trường
hợp không có đột biến kháng Lamvudin, nồng
độ men gan ổn định chiếm 69%, trong khi nhóm
có đột biến thì nồng độ men gan ổn định chỉ có
29% khác biệt có ý nghĩa, với p < 0,001.
Mối liên quan giữa sự xuất hiện đột biến và
thay đổi về nồng độ HBV DNA.
Chúng tôi xem những trường hợp có gia tăng
trở lại nồng độ HBV DNA > 1log10 là những
trường hợp có hiện tượng bùng phát virus. Trong

Chuyên Đề Lão Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011
nhóm BN có đột biến, có đến 15 trường hợp có
bùng phát virus (75%), và ở nhóm không đột
biến, tỉ lệ này là 11 trường hợp (27,5%) với p <
0,0001. Tỉ số chênh của nhóm có bùng phát virus
so với nhóm không bùng phát virus là 7,9 (CI
95%: 2,3-26,9). Khả năng đột biến kháng thuốc
làm xuất hiện bùng phát virus lên gấp 7,9 lần.
Kết quả này cũng ghi nhận trong nghiên cứu
của Yuen và cs(19) trên 48 trường hợp có bùng
phát virus, có đến 43 trường hợp (89,5%) có đột
biến kháng Lamivudin và chỉ có 5 trường hợp
(10,5%) không ghi nhận đột biến. Tương tự, Liaw
và cs(10) nghiên cứu trên 55 BN điều trị với

Lamivudin trong 2 năm, có 32 trường hợp xuất
hiện đột biến. Tác giả cũng ghi nhận ở nhóm có
đột biến, nồng độ HBV DNA sau xuất hiện đột
biến có cao hơn hẳn so với nhóm không đột biến.
Lai và cs(7) cũng ghi nhận nồng độ HBV DNA cao
hơn ở nhóm có đột biến so với nhóm không đột
biến sau 1 năm, 2 năm điều trị.

Liên quan giữa kiểu gien và các vị trí đột biến
kháng thuốc.
Chúng tôi không nhận thấy sự liên hệ giữa
kiểu gien và tỉ lệ đột biến, với các vị trí đột biến.
Hồ Tấn Đạt và cs(5) cũng không ghi nhận sự khác
biệt giữa kiểu gien và sự xuất hiện đột biến kháng
Lamivudin, giữa kiểu gien và tình trạng HBeAg,
cũng như giữa kiểu gien với các vị trí đột biến
kháng thuốc.
Việc nghiên cứu về ảnh hưởng kiểu gien lên
quá trình điều trị VGVB mạn đã được thực hiện
khắp nơi trên thế giới, đặc biệt là những nghiên
cứu về Interferon, Lamivudin và Adefovir. Theo
Emilio Palumbo(16), tỷ lệ đề kháng với Lamivudin
ở BN có kiểu gien A cao hơn so với kiểu gien D
nhưng không có sự khác biệt về nguy cơ đề
kháng này ở 2 nhóm kiểu gien B và C. Một
nghiên cứu tại Trung Quốc(20) sau 52 tuần điều trị
ghi nhận không có sự khác biệt về sự giảm nồng
độ HBV DNA ở 2 nhóm kiểu gien B và C với độ
giảm trung bình của HBV DNA là 4 log10, cũng
như trong việc bình thường hóa men gan (8/8,

100% ở kiểu gien B so với 26/37, 70,3% ở kiểu
gien C). Tương tự như vậy, việc chuyển đổi huyết

Chuyên Đề Lão Khoa

Nghiên cứu Y học

thanh HBeAg cũng không ghi nhận sự khác biệt
(17,6% ở kiểu gien B so với 9,4% in kiểu gien C)
và cũng như việc chọn lọc đột biến YMDD (17,6%
ở kiểu gien B so với 18,8% ở kiểu gien C). Riêng
về các vị trí đột biến kháng thuốc, Emilio
Palumbo(16) cũng nhận thấy kiểu đột biến YVDD
(rtM204IV) xuất hiện ở kiểu gien B nhiều hơn và
YIDD ( rtM204I ) xảy ra ở kiểu gien C nhiều hơn,
nhưng không nhận thấy trong nghiên cứu của
chúng tôi.

KẾT LUẬN
Tỉ lệ xuất hiện đột biến kháng thuốc là 33,3%,
trong đó 19 trường hợp là đột biến kháng
Lamivudin (32,75%), chỉ có 1 trường hợp kháng
Adefovir trong 28 trường hợp điều trị (6%).
Không ghi nhận đột biến kháng Entecavir và
Tenofovir.
Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin lần lượt là
16%, 43%, 83% trên nhóm điều trị 1năm, 2 năm
và ≥3 năm.
Sự xuất hiện đột biến kháng thuốc xảy ra ít
hơn trong nhóm phối hợp Lamivudin và

Adefovir từ đầu (1 trường hợp (8,3%) so với
nhóm chỉ khởi động với Lamivudin (18 trường
hợp, chiếm 41%), với p = 0,03.
Khả năng đột biến kháng thuốc làm xuất hiện
bùng phát sinh hóa lên gấp 4,2 lần và làm xuất
hiện bùng phát virus lên gấp 7,9 lần.
Không ghi nhận sự liên quan nào giữa kiểu
gien cũng như tình trạng HBeAg với sự xuất hiện
đột biến kháng thuốc.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

Delaney, W. E. t., Yang, H., Westland, C. E., Das, K., Arnold, E.,
Gibbs, C. S., et al. (2003). The hepatitis B virus polymerase
mutation rtV173L is selected during lamivudine therapy and
enhances viral replication in vitro. J Virol, 77(21), 11833-11841.
Fung, S. K., Chae, H. B., Fontana, R. J., Conjeevaram, H.,
Marrero, J., Oberhelman, K., et al. (2006). Virologic response and
resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J
Hepatol, 44(2), 283-290.
Hadziyannis, S. J., Tassopoulos, N. C., Heathcote, E. J., Chang, T.
T., Kitis, G., Rizzetto, M., et al. (2005). Long-term therapy with
adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N

Engl J Med, 352(26), 2673-2681.
Hézode C, C. S., Dhalluin-Venier V, Roudot-Thoraval F, Mallat
A, Pawlotsky JM... The combination of lamivudine and adefovir
prevents both lamivudine and adefovir resistance in patients

115


Nghiên cứu Y học

5.

6.
7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

116

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011

with chronic hepatitis B. Program and abstracts of the Conference
Hepatitis B and C Virus Resistance to Antiviral Therapies; February
14-16, 2008; Paris, France. Poster 24.
Hồ Tấn Đạt, Phạm Thị Thu Thủy, N.B. Toàn, N.T.K. Oanh &
N.T.Tòng. (2006.). Xác định kiểu gen và các đột biến kháng thuốc
của siêu vi viêm gan B bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi. Y học
VIệt Nam, 329(12-2006), tr. 32-39.
Kao, J. H., Liu, C. J. & Chen, D. S. (2002). Hepatitis B viral
genotypes and lamivudine resistance. J Hepatol, 36(2), 303-304.
Lai, C. L., Dienstag, J., Schiff, E., Leung, N. W., Atkins, M., Hunt,
C., et al. (2003). Prevalence and clinical correlates of YMDD
variants during lamivudine therapy for patients with chronic
hepatitis B. Clin Infect Dis, 36(6), 687-696.
Lee, Y. S., Suh, D. J., Lim, Y. S., Jung, S. W., Kim, K. M., Lee, H.
C., et al. (2006). Increased risk of adefovir resistance in patients
with lamivudine-resistant chronic hepatitis B after 48 weeks of
adefovir dipivoxil monotherapy. Hepatology, 43(6), 1385-1391.
Leung, N. W., Lai, C. L., Chang, T. T., Guan, R., Lee, C. M., Ng,
K. Y., et al. (2001). Extended lamivudine treatment in patients
with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen
seroconversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology,
33(6), 1527-1532.
Liaw, Y. F., Chien, R. N., Yeh, C. T., Tsai, S. L. & Chu, C. M.
(1999). Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after
emergence of YMDD motif mutation during lamivudine
therapy. Hepatology, 30(2), 567-572.
Locarnini, S. (2008). Primary resistance, multidrug resistance,
and cross-resistance pathways in HBV as a consequence of
treatment failure. Hepatol Int, 2(2), 147-151.

Lok, A. S., Lai, C. L., Leung, N., Yao, G. B., Cui, Z. Y., Schiff, E. R.,
et al. (2003). Long-term safety of lamivudine treatment in
patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 125(6), 17141722.
Nguyen, M. H., Garcia, R. T., Trinh, H. N., Nguyen, H. A.,
Nguyen, K. K., Nguyen, L. H., et al. (2009). Prevalence of
hepatitis B virus DNA polymerase mutations in treatment-naive
patients with chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther, 30(1112), 1150-1158.

14.

15.

16.
17.

18.

19.

20.

21.

Ogata, N., Fujii, K., Takigawa, S., Nomoto, M., Ichida, T. &
Asakura, H. (1999). Novel patterns of amino acid mutations in
the hepatitis B virus polymerase in association with resistance to
lamivudine therapy in japanese patients with chronic hepatitis B.
J Med Virol, 59(3), 270-276.
Ono, S. K., Kato, N., Shiratori, Y., Kato, J., Goto, T., Schinazi, R.
F., et al. (2001). The polymerase L528M mutation cooperates

with nucleotide binding-site mutations, increasing hepatitis B
virus replication and drug resistance. J Clin Invest, 107(4), 449455.
Palumbo, E. (2007). Hepatitis B genotypes and response to
antiviral therapy: a review. Am J Ther, 14(3), 306-309.
Phạm T Lệ Hoa, Nguyễn Hữu Chí, Cao Ngọc Nga, Nguyễn T
Cẩm Hường & Phạm Hùng Vân. (2008). Đặc tính kháng
lamivudine trên bệnh nhân viêm gan B mạn không đáp ứng với
điều trị tại Bv. Bệnh nhiệt đới. Y Học TP. Hồ Chí Minh, 12(12008), tr. 120 - 124.
Warner, N., Locarnini, S., Kuiper, M., Bartholomeusz, A., Ayres,
A., Yuen, L., et al. (2007). The L80I substitution in the reverse
transcriptase domain of the hepatitis B virus polymerase is
associated with lamivudine resistance and enhanced viral
replication in vitro. Antimicrob Agents Chemother, 51(7), 22852292.
Yuen, M. F., Sablon, E., Hui, C. K., Yuan, H. J., Decraemer, H. &
Lai, C. L. (2001). Factors associated with hepatitis B virus DNA
breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine
therapy. Hepatology, 34(4 Pt 1), 785-791.
Yuen, M. F., Wong, D. K., Sablon, E., Yuan, H. J., Sum, S. M.,
Hui, C. K., et al. (2003). Hepatitis B virus genotypes B and C do
not affect the antiviral response to lamivudine. Antivir Ther, 8(6),
531-534.
Zollner, B., Sterneck, M., Wursthorn, K., Petersen, J., Schroter,
M., Laufs, R., et al. (2005). Prevalence, incidence, and clinical
relevance of the reverse transcriptase V207I mutation outside the
YMDD motif of the hepatitis B virus polymerase during
lamivudine therapy. J Clin Microbiol, 43(5), 2503-2505.

Chuyên Đề Lão Khoa

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011

Nghiên cứu Y học

MINI-COG IS A POWERFUL SCREENING TEST IN DIAGNOSIS OF DEMENTIA? ................................. 81
Tran Cong Thang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 58 - 62............................... 81
RENAL FUNCTION AND ANEMIA IN PATIENTS WITH CONGESTIVE HEART FAILURE......................... 86
Pham Van Bui * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 63 - 67 ............................ 86
A CASE OF SEVERE DENGUE HEMORRHAGIC FEVER IN THE ELDERLY........................................... 91
Tran Thi Kim Anh, Le Thi Kim Nhung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 68 70 .............................................................................................................................................................. 91
N-TERMINAL PROBRAIN NATRIURETIC PEPTIDE (NT-PROBNP) PREDICTS EXTENT OF CORONARY
ARTERY STENOSIS IN PATIENTS WITH STABLE CORONARY ARTERY DISEASE.............................. 94
Le Mong Toan, Ho Thuong Dung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 71 - 78 94
THE RESPONSE RATE OF THE COMBINED TREATMENT PEGYLATED INTERFERON ALFA PLUS
RIBAVIRIN IN CHRONIC HEPATITIS C PATIENTS GENOTYPE 1 AND 6.............................................. 102
Trinh Thi Thanh Thuy, Bui Huu Hoang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 79 86 ............................................................................................................................................................ 102
ANTIVIRAL DRUGS RESISTANT MUTANTS AMONG CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS TREATED BY
NUCLEOS(T)IDE ANALOGS ................................................................................................................... 110
Nguyen Thi Nha Doan, Bui Huu Hoang, Pham Hung Van * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of
No 2 - 2011: 87 - 93................................................................................................................................... 110

Chuyên Đề Lão Khoa

117