Đánh giá giá trị của các marker CEA, CYFRA21-1 và NSE trong máu ngoại vi để chẩn đoán ung thư phổi

TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014

ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA CÁC MARKER CEA, CYFRA21-1 VÀ
NSE TRONG MÁU NGOẠI VI ĐỂ CHẨN ĐOÁN UNG THƢ PHỔI
Hồ Văn Sơn*; Nguyễn Hồng Sơn*
TÓM TẮT
Sử dụng các test không xâm lấn để chẩn đoán sớm ung thư phổi (UTP) có thể giúp giảm số
bệnh nhân (BN) được chẩn đoán khi bệnh đã phát triển, yếu tố làm tiên lượng bệnh xấu hơn.
Chúng tôi phân tích độ chính xác của một nhóm các marker máu ngoại vi trong chẩn đoán UTP.
Phương pháp: 100 người cho khỏe mạnh và 126 BN bị UTP tham gia vào nghiên cứu. Các
marker CEA, CYFRA 21-1, NSE được xác định bằng kỹ thuật điện hóa phát quang.
Kết quả: CEA, CYFRA21-1 ở BN UTP cao hơn đáng kể so với người cho khỏe mạnh (p < 0,0001,
p < 0,0001) tương ứng. CEA kết hợp với CYFRA21-1 cho diện tích dưới đường cong ROC
0,89%, với độ nhạy và độ đặc hiệu trên 85%.
Kết luận: phân tích CEA kết hợp với CYFRA21-1 và NSE cho phép phân biệt chính xác giữa
người khỏe mạnh và BN UTP. Phương pháp đa marker không xâm lấn này cần được nghiên
cứu thêm để đánh giá vai trò tiềm năng của nó trong chẩn đoán hoặc sàng lọc các đối tượng
nghi ngờ UTP.
* Từ khóa: Ung thư phổi; Máu ngoại vi; Marker CEA; CYRA21-1; NSE.

EVALUATION OF VALUE OF CEA, CYRA21-1 AND NSE IN
PERIPHERAL BLOOD IN DIGNOSIS OF LUNG CANCER
SUMMARY
Background: Using non-invasive test in early detection of lung cancer could reduce the number
of patients diangosed with advanced disease, a factor associated with a poor prognosis. We analysed
the diagnostic accuracy of a panel of peripheral blood markers in detecting lung cancer.
Method: 100 healthy donors and 126 lung cancer patients enrolled into this study. Tumor
marker CEA, CYFRA 21-1, NSE were evaluated using a chemiluminescence method.
Result: CEA, CYFRA21-1, NSE levels were significantly higher in lung cancer patients than
in healthy donors (p < 0.001, p < 0.001 respectively). CEA in combination with CYFRA21-1
gave an area under the ROC curve of 0.89, with sensitivity and specificity over 85%.

Conclusion: CEA analysis combined with CYFRA21-1 determination appears to accurately
differentiate healthy donors and lung cancer patients. This non-invasive multimarker approach
deserves further research to assess its potenital role in the diagnosis or screening of subjects
with suspected lung cancer.
* Key words: Lung cancer; Peripheral blood; Marker CEA; CYRA21-1; NSE.

* Bệnh viện Quân y 175
Người phản hồi (Corresponding): Hồ Văn Sơn ()
Ngày nhận bài: 21/07/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/09/2014
Ngày bài báo được đăng: 29/09/2014

71


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là nguyên nhân hàng đầu

gây tử vong do ung thư trên phạm vi
toàn cầu. Trong đó, UTP không tế bào
nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% các
trường hợp [6, 8]. Tỷ lệ sống 5 năm chỉ
khoàng 16% đối với BN được chẩn đoán
giai đoạn cuối so với 70 - 90% khi bệnh
được chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn
sớm hơn [1, 2]. Vì vậy, xác định sớm UTP
là một chiến lược nhiều triển vọng để giảm
tỷ lệ tử vong do căn bệnh này.
Test không xâm lấn tiến hành trên máu

ngoại vi có 2 ứng dụng tiềm năng: thứ
nhất, nó được sử dụng như một phương
pháp sàng lọc sơ bộ để chọn ra đối tượng
có nguy cơ cao đối với UTPKTBN. Thứ
hai, nó giúp phân biệt giữa bệnh ác tính
và lành tính ở những đối tượng có hình
ảnh u cục trên CT. Người ta đã chứng minh:
CEA và CYFRA 21-1, NSE có giá trị cao
trong chẩn đoán UTP [3, 4, 5]. Để tìm
hiểu độ chính xác chẩn đoán của CEA,
CYFRA21-1, NSE ở BN UTP, chúng tôi thực
hiện đề tài này nhằm:
- Khảo sát nồng độ CEA,CYFRA21-1
và NSE ở người bình thường và BN UTP.
- Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu và độ
chính xác của các marker trên BN UTP.
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Đối tƣợng nghiên cứu.
126 BN được chẩn đoán xác định bằng
tổ chức học hoặc tế bào học là UTP tại
Khoa Ung thư Phổi, Bệnh viện Lao phổi
Phạm Ngọc Thạch, TP. Hồ Chí Minh và
Trung tâm Ung bướu Bệnh viện Qu©n y

72

175 từ 11 - 2011 đến 11 - 2013, BN đồng ý
tham gia vào nghiên cứu. Nhóm đối chứng
bao gồm 100 người cho khỏe mạnh được

tuyển từ đối tượng khám sức khỏe định
kỳ tại Bệnh viện Quân y 175, trong cùng
thời gian. Cả người cho khỏe mạnh và
BN đều không có tiền sử bệnh lý ác tính
trước đó. Các mẫu máu đều lấy sau khi
có bản cam kết đồng ý tham gia của BN.

2. Phƣơng pháp nghiên cứu.
Mô tả cắt ngang
* Lấy mẫu xét nghiệm:
Lấy 3 ml máu ngoại vi từ nhóm chứng
và nhóm bệnh vào các ống nghiệm không
có chất chống đông, để đông tự nhiên ở
nhiệt độ phòng trong 15 phút và quay ly
tâm tốc độ 3.000 vòng/phút/5 phút. Tách
huyết tương, loại bỏ thành phần máu hữu
hình. Đo nồng độ các marker trên máy
miễn dịch tự động ELECSYS 2010 cùng
hóa chất của Hãng Roche Diagnostics.
* Phân tích thống kê:
Sử dụng giá trị trung bình để so sánh
nồng độ các marker giữa hai nhóm nghiên
cứu. Tính độ nhạy, độ đặc hiệu dựa trên
giá trị của marker ở 2 nhóm.
- Độ nhạy (Se): Se =
- Độ đặc hiệu (Sp): Sp =

%
%

Trong đó:
a: dương tính thật; b: dương tính giả;
c: âm tính giả; d: âm tính thật.
Chúng tôi xem các test là âm tính khi
tất cả marker ở dưới giá trị ngưỡng tương


TP CH Y - DC HC QUN S S 8-2014

i ca chỳng v dng tớnh khi cú ớt nht
1 marker trờn giỏ tr ngng tng i.
phự hp chn oỏn c lp ca cỏc
marker c xem nh l bin liờn tc
c phõn tớch bng mụ hỡnh hi quy
logistic, trong ú, logarit t nhiờn nng
ca marker c xem nh bin d bỏo
v tỡnh trng ung th (bnh/chng) c
xem l bin kt qu nh phõn. S dng
giỏ tr d bỏo tuyn tớnh hoc logit thu
c t mụ hỡnh a bin sau th tc tng
bc (th tc a vo-loi ra) nh mt
test chn oỏn mi m ng cong ROC
tớnh toỏn.
Cỏc giỏ tr p < 0,05 c coi cú ý ngha
thng kờ. Tt c giỏ tr p u c da
trờn kim nh 2 chiu, phõn tớch thng kờ
thc hin bng phn mm thng kờ SAS
phiờn bn 9.1 (SAS Institute).
KT QU NGHIấN CU V
BN LUN

1. c im ca nhúm nghiờn cu.
* Tui v gii 2 nhúm nghiờn cu:
Bng 1: Kt qu phõn b tui gii.
Nhóm

Tuổi

Giới

Nhúm ngi bỡnh thng

59,79 10,86

3/1

Nhúm UTP

61,23 9,30

3/2

0,452

0,163

p

C 2 nhúm u > 50 tui, nam nhiu
hn n, khụng khỏc bit v tui v gii
2 nhúm nghiờn cu. iu ny phự hp

vi nhiu nghiờn cu trong v ngoi nc:
UTP thng gp ngi > 60 tui, nam
gp nhiu hn n [1, 3].

73

* c im phõn b v giai on v
mụ bnh hc:
Bng 2: Phõn b v giai on v mụ
bnh hc nhúm nghiờn cu.
đặc điểm
mô bệnh học

Số l-ợng BN
(n = 126)

Tỷ lệ

Ung th biu mụ tuyn

48

38,1%

Ung th biu mụ t
bo vy

44

34,9%

Ung th t bo vy

4

3%

Khỏc

30

24%

Giai on (TNM)
I

11

9%

II

26

20,6%

III

42

33,3%

IV

47

37,3%

Trong nghiờn cu ny, ung th biu
mụ tuyn v ung th t bo gai (vy)
thng gp nht (70%), trong khi UTP
t bo nh chim t l rt thp, cũn ung
th hn hp < 25%. Kt qu ny phự
hp vi cỏc nghiờn cu trc õy trong
v ngoi nc nh: Nguyn Hu Lõn
(2010), Nguyn Minh Hi (2010), Giovanela
v CS (1998).
V xp loi giai on bnh, t l BN
c phỏt hin giai on I thp nht,
cao nht giai on IV. Chng t BN i
khỏm v c phỏt hin khi ó giai
on mun. Do ú, vic iu tr nhm
gim t l t vong cng nh nõng cao
cht lng sng cho BN gp nhiu khú
khn. õy cng l vn bc thit v khú
khn cho gim t l t vong trong UTP
[1, 2, 7].
2. Nng marker CEA, CYFRA21-1,
NSE trong UTP.
* Kt qu nh lng nng CEA,

Cyfra 21-1, NSE huyt thanh:


TP CH Y - DC HC QUN S S 8-2014

Bng 3: Nng trung bỡnh ca CEA,
CYFRA21-1 v NSE trong huyt thanh.
Nồng độ Marker

nht, iu ny phự hp vi cỏc nghiờn
cu v marker ny trong UTP v phự hp
vi nhiu nghiờn cu trong v ngoi nc.

CEA
(ng/ml)

CYFRA21-1
(ng/ml)

NSE
(ng/ml)

3. nhy, c hiu ca kt hp
cỏc du n.

Nhúm ngi bỡnh
thng

2,51
1,02

3,38
1,63

13,35
5,56

Nhúm UTP

9,67
4,46

13,38
5,35

74,53
11,74

< 0,05

< 0,05

< 0,05

Trong 126 BN UTP, 103 BN cú tng mt
trong 3 marker CEA + CYFRA21-1 + NSE,
99 BN tng CEA + CYFRA21-1, 96 BN
tng CYFRA21-1 + NSE v 88 BN tng
NSE + CEA.

Nhóm nghiên cứu

p

Tt c 3 marker nghiờn cu u cao
hn ỏng k nhúm BN UTPKTBN so
vi nhúm chng khe mnh. Cỏc giỏ tr
trung bỡnh ca CEA v CYFRA21-1 u
khỏc bit cú ý ngha thng kờ gia 2 nhúm.
Khụng cú maker no liờn quan vi gii,
tui. Kt qu ny phự hp vi nhng nghiờn
cu trc õy. Tuy nhiờn trong nghiờn cu
ny, giỏ tr cỏc marker CEA,CYFRA21-1,
NSE nhúm UTP thp hn nghiờn cu ca
Nguyn Minh Hi, Nguyn Hu Lõn,
chỳng tụi cho rng khỏc bit ny do BN
ca chỳng tụi giai on I-II, trong khi
cỏc nghiờn cu khỏc ch yu giai on
III-IV.
Bng 4: nhy, c hiu ca CEA,
CYFRA 21-1, NSE.
Dấu ấn
Giá trị

CEA

Cyfra

Dấu ấn

CEA +
CYFRA + NSE

CEA +
CYFRA

CEA +
NSE

CYFRA +
NSE

Se (%)

93%

89%

78%

86%

Sp (%)

97%

88%

75%

81%

Giá trị

B 3 marker CEA + CYFRA + NSE cú
nhy, c hiu cao nht, sau ú l
giỏ tr tng quan ca CEA + CYFRA v
CYFRA + NSE, cui cựng l CEA + NSE.
Chỳng tụi phõn tớch mi liờn quan gia
cỏc marker khỏc nhau; NSE khụng liờn
quan vi bt k marker no khỏc. Ch
thy mi liờn quan ỏng k gia CEA v
CYFRA21-1 (rs = 0,318, p = 0,003).

NSE

Se (%)

77/126
(61%)

104/126
(83%)

79/126
(63%)

Sp (%)

71/100

(71%)

87/100
(87%)

65/100
(65%)

CYFRA21-1 cú nhy v c hiu
cao nht (83% v 87%), tip theo CEA
t nhy 61% v c hiu 71%.
Cũn NSE t nhy v c hiu thp

74

Bng 5: nhy, c hiu khi kt
hp cỏc du n.

* xỏc thc ca du n sinh hc trong
chn oỏn UTP:
S dng cỏch tớnh din tớch di ng
cong xỏc nh chớnh xỏc chn oỏn
ca cỏc marker khỏc cho thy din tớch
di ng cong ROC (AUC) l 0,90
(0,86 - 0,95) i vi CYFRA21-1, 0,78
(0,71 - 0,84) i vi CEA, 0,68 (0,60 - 0,76)
i vi NSE.


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014

CEA

CYFRA 21-1

Độ
nhạy

Độ
nhạy

Độ đặc hiệu

Độ đặc hiệu
NSE

Độ
nhạy

Độ đặc hiệu

Hình 1: Biểu đồ đường cong ROC và diện tích dưới đường cong (AUC)

của

các marker CYFRA21-1, CEA và NSE.
Hondenrieder S và CS (2010) nghiên cứu trên 181 BN, trong đó, 53 BN bị UTP tế bào nhỏ,
128 BN bị UTPKTBN, tác giả nhận thấy: độ xác thực của NSE trong UTP

tÕ bµo nhỏ lên

đến 93,9%, còn trong UTPKTBN ®é x¸c thùc cña CYFR21-1 là 88,2%, của NSE là 86,4% và
của CEA là 82,9% (dựa trên tính diện tích AUC của đường

cong ROC). Theo Zaleska M

và CS (2010), khi UTP ë giai đoạn IIIB và IV, ngưỡng CYFRA21-1 > 10 ng/ml và NSE > 20
ng/ml rất có ý nghĩa chẩn đoán, lúc đó độ xác thực của 2 xét nghiệm này trên BN UTP là > 90%
[5, 7, 8].
KẾT LUẬN
Nghiên cứu các marker CEA, CYFRA21-1 và
NSE trên 100 BN UTP, chúng tôi nhận thấy:
- Nồng độ các marker CEA, CYFRA21-1,
NSE ở BN UTP lần lượt là: 9,67 ± 4,46,

75

13,38 ± 5,35, 74,53 ± 11,74 ng/ml. Có sự
khác biệt rõ rệt giữa nhóm chứng và nhóm
bệnh (p < 0,01).
- Giá trị chẩn đoán của các marker:
CYFRA21-1 có giá trị độ nhạy, độ đặc hiệu
cao nhất (83 và 87%), CEA: 61% và 71%,
NSE: 63% và 65%.


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014

- Kết hợp của phức hợp CEA, CYFRA21-1
và NSE cho giá trị chẩn đoán cao nhất: độ
nhạy, độ đặc hiệu > 90%.

- Độ chính xác của marker CYFRA21-1
trong UTP khoảng 90%, CEA 78% và
NSE 68%.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Ando S, Kimura H, Iwai N, et al. Optimal
combination of seven tumour markers in prediction of
advanced stage at first examination of patients
with non-small cell lung cancer. Anticancer
Res. 2001, 21 (4B), pp.3085-3092.
2. Barlesi F, Gimenez C, Torre J.P, et al.
Prognostic value of combination of Cyfra 21-1,
CEA and NSE in patients with advanced nonsmall cell lung cancer. Respir Med. 2004, 98 (4),
pp.357-362.
3. Bates J, Rutheford R, Divilly M et al.
Clinical value of CYFRA 21-1, carcinoembrynoic
antigen and tissue polypeptide antigen im
diagnosis of lung cancer. Eur Respir J. 1997, 10,
pp.2535-2538.

76

4. Chen F, Luo X, Zhang J et al. Elevated
serum levels of TPS and CYFRA 21-1 predict
poor prognosis in advanced non-small-cell lung
cancer patients treated with gefitinib. Journal
Medical Oncology. 2009, 13 (2), pp.1-4.
5. Devine P.L, Yarker J.Y, Fong K.m, et al.
Serum markers CASA, CEA, CYFRA 21-1, MSA,
NSE, TPA and TPS in lung cancer. Int J Oncol.
1994, 4, pp.1129-1135.

6. Ferrigno D, Buccheri G, Giordano C.
Neuron-specific enolase is an effective tumour
marker in non-small cell lung cancer. Lung
Cancer. 2003, 32 (1), pp.65-74.
7. Foa P, Fornier M, Meceli R et al. Tumour
markers CEA, NSE, SCC, TPA and Cyfra 21-1 in
resectable non-small cell lung cancer.
Anticancer Res. 1999, 19, pp.3613-3618.
8. Foa P, Fornier M, Miceli R Tumormarkers CEA,
NSE, SCC, TPA and CYFRA21-1 in resectable
non-small cell lung cancer. 2006, Jul-Aug, 19
(4C), pp.3215-3218. Trial Ann- Oncol. 11,
pp.799-805.