Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(2-hydroxypropyl) beta cyclodextrin

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

XÂY DỰNG QUI TRÌNH TỔNG HỢP
2-O-(2-HYDROXYPROPYL) BETA CYCLODEXTRIN
Phùng Đức Truyền*, Võ Hồ Lan Chi*, Huỳnh Văn Hóa*, Đặng Văn Tịnh*

TÓM TẮT
Đặt vấn đề: tổng hợp 2-O-(2-hydroxypropyl) beta cyclodextrin ứng dụng trong bào chế
để nâng cao sinh khả dụng của thuốc.
Mục tiêu: Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin. Tối ưu hóa các thông số
phản ứng, nâng cỡ lô lên 10 lần và xác định các chỉ tiêu lý hóa của sản phẩm.
Phương pháp: Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin. Tối ưu hóa các thông
số và xác định các chỉ tiêu lý hóa của sản phẩm.
Kết quả: Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin và các thông số tối ưu, nâng
cỡ lô lên 10 lần, xác định các chỉ tiêu lý hóa và cấu trúc của sản phẩm.
Kết luận: Tìm ra tỷ lệ mol tối ưu cho phản ứng, các chỉ tiêu lý hóa đạt các yêu cầu qui định về dược dụng.
Từ khóa: tổng hợp, 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin.

ABSTRACT
PERFORMING THE SYNTHESIS PROCESS OF 2-O-(2-HYDROXYPROPYL) – β-CYCLODEXTRIN
Phung Duc Truyen, Vo Ho Lan Chi, Huynh Van Hoa, Dang Van Tinh
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 469 - 475
Background: 2-O-(2-hydroxypropyl)- beta- cyclodextrin was used in pharmaceutics to enhance the
bioavailability of drugs.
Objectives: To perform the synthetic process of 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin. Optimization of
reaction parameters, improving the lot size by scale up ten times and identify structure of products.
Method: Construction of synthetic process of 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin via reaction between βcyclodextrin and 1,2-propylen oxide in NaOH. Optimization of reaction parameters and define the physical and
chemical indicators of the product.
Results: To obtain synthetic process 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin and the optimal parameters,

improving the lot size by ten times.
Conclusion: Find the optimal molar ratio for the reaction and the physical and chemical indicators. The
products meet the requirements of excipient.
Keywords: synthesis of 2-O-(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xu hướng mới của bào chế hiện đại trong
nước và trên thế giới là nâng cao sinh khả dụng
của thuốc, giảm tác dụng phụ, độc tính và hạ giá
thành sản phẩm.

Với sự ra đời của các loại tá dược mới cũng
như việc áp dụng các kỹ thuật bào chế hiện đại,
sinh khả dụng của nhiều loại dược chất đã được
nâng cao, góp phần tăng hiệu quả trị liệu và
giảm thiểu các tác dụng không mong muốn cho
người sử dụng. Sinh khả dụng của một thuốc

*Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Đặng Văn Tịnh
ĐT: 0909 382233

Chuyên Đề Dược Khoa

Email:

469


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

phụ thuộc rất nhiều vào độ tan và tính thấm của
dược chất, đặc biệt là các dược chất khó tan.
Trong các loại tá dược đã được sử dụng
trong ngành dược thì β-cyclodextrin (BCD) là
một tá dược đã được ứng dụng vào nhiều loại
thuốc(4). BCD là loại tá dược có khả năng tạo
phức với nhiều dược chất, làm tăng độ tan do đó
làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Tuy nhiên
nhược điểm của loại tá dược này là ít tan trong
nước (Độ tan của BCD trong nước ở nhiệt độ
môi trường là 1,8 %). Để ứng dụng tính ưu việt
của tá dược này đồng thời khắc phục các nhược
điểm của nó, cần phải tạo ra các dẫn chất dễ tan
hơn. Với sự ra đời của các dẫn chất
hydroxyalkyl-β-cyclodextrin đã làm tăng độ tan
của hoạt chất lên rất nhiều so với BCD (1,3) Tuy có
nhiều ưu điểm như vậy song các tá dược là dẫn
chất của β-cyclodextrin đắt tiền và khó mua tại
thị trường Việt nam. Nhằm chủ động trong việc
tạo ra các tá dược, phát huy các ưu điểm và khắc
phục nhược điểm kém tan trong nước của BCD,
phục vụ tốt cho công tác nghiên cứu và phát
triển thuốc, đề tài: Xây dựng qui trình tổng hợp
2-O-(2-hydroxypropyl) beta cyclodextrin ứng
dụng trong bào chế được tiến hành.

Mục tiêu nghiên cứu

Mục tiêu tổng quát
Tổng
hợp
2-O-(2-hydroxypropyl)-βcyclodextrin dược dụng với giá thành hợp lý
trong điều kiện Việt nam.
Mục tiêu chuyên biệt
Nghiên cứu qui trình tổng hợp 2-O-(2hydroxypropyl)- β-cyclodextrin trong điều kiện
phòng thí nghiệm.
Tối ưu hóa các thông số phản ứng như: tỷ lệ
mol, thời gian của phản ứng tổng hợp 2-O-(2hydroxypropyl)- β-cyclodextrin.
Nâng cỡ lô từ mức cơ bản lên 10 lần.
Xác định các chỉ tiêu lý hóa như điểm chảy,
độ tan, mất khối lượng do làm khô, năng suất
quay cực, đo phổ IR, MS, NMR.

470

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu:
2-O-(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin. Hóa
chất, nguyên liệu dùng cho tổng hợp βcyclodextrin, 1,2-propylen oxid, NaOH, aceton,
CH2Cl2, DMF, cồn tuyệt đối, Isopropanol, nước
cất, dung dịc amoniac 25%.

Trang, thiết bị nghiên cứu
Dùng cho tổng hợp: Máy khuấy từ điều
nhiệt, máy cô quay chân không, bình phản
ứng…
Dùng cho kiểm nghiệm: Máy đo điểm chảy,
đo năng xuất quay cực, đo phổ IR, máy móc và

thiết bị dùng trong phân tích, kiểm nghiệm.

Phương pháp nghiên cứu
Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin
Hòa tan 1,5g NaOH trong 100ml nước trong
bình cầu 250ml, thêm 5,68g BCD (0,005mmol),
hỗn hợp được khuấy trộn trong 1,5giờ. 3,5ml
1,2-propylen oxid được thêm vào từng lượng
nhỏ trong 1giờ. Sau đó hỗn hợp được khuấy
trộn ở nhiệt độ phòng trong 24giờ cho đến khi
không còn vết nguyên liệu (theo dõi bằng
SKLM). Sau khi kết thúc phản ứng, dung dịch
HCl 1M được sử dụng để trung hòa hỗn hợp
phản ứng. Dung môi được loại bằng máy cô
quay chân không, cắn được hòa tan trong lượng
tối thiểu DMF (dimethyl formamid), lọc loại
muối. Thêm aceton vào dịch lọc, tủa thu được
đem lọc và sấy khô dưới áp suất giảm. Tinh chế
lặp lại nhiều lần để được sản phẩm tinh khiết.
Để thu được sản phẩm đạt độ tinh khiết
phân tích PA (pure analysis) có thể sử dụng sắc
ký cột.
Tính toán mức độ thay thế O-alkyl hóa từ
phổ MS, phổ 13C-NMR.
Cơ chế của phản ứng tổng hợp 2-O-(2hydroxypropyl)-β-cyclodextrin được mô tả
trong sơ đồ 1.

Chuyên Đề Dược Khoa

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

Tiến hành các phản ứng với sự thay đổi tỉ lệ
propylen oxyd tham gia phản ứng để khảo sát
hiệu suất và so sánh với chất chuẩn trên sắc ký
lớp mỏng về mức độ phản ứng, mức độ thế
nhằm xác định nồng độ tối ưu trong các nồng độ
đã khảo sát.
Phản ứng đã xảy ra hoàn toàn, vết sản phẩm
tương đối ngắn chứng tỏ độ thế trên các phân tử
tương đối đồng đều.

Sơ đồ 1. Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-O-(2hydroxypropyl)- β-cyclodextrin

Tối ưu hóa qui trình tổng hợp và nâng cỡ lô
lên 10 lần
Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến phản
ứng. Cố định các yếu tố, cho từng yếu tố thay
đổi như số mol, thời gian phản ứng,... để khảo
sát. Theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng (TLC).
Xác định các chỉ tiêu lý hóa
Các chỉ tiêu của sản phẩm tổng hợp 2-O(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin được kiểm tra
bằng phương pháp hóa lý như: điểm chảy, độ
tan, mất khối lượng do làm khô, năng suất quay
cực, Đo phổ IR, NMR, MS…(1,2,3)

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(2hydroxypropyl)-β-cyclodextrin và tối ưu

hóa các yếu tố tham gia phản ứng
Các yếu tố cố định
Nhiệt độ: nhiệt độ phòng thí nghiệm từ 25O
30 C, tốc độ khuấy: 1200 vòng/phút, thời gian
phản ứng: 25 giờ, các chất tham gia phản ứng:
BCD: 5,68 g (5 mmol)
NaOH: 1,5g (37,5 mmol)
Nước cất:100 ml

Các yếu tố biến thiên khảo sát:
Lượng propylen oxyd lần lượt là: 3,5ml;
4,0ml; 4,5ml; 5,0 ml; 5,5 ml; 6,0 ml; 6,5 ml.

Chuyên Đề Dược Khoa

Lượng sản phẩm thu được
Bảng 1. Lượng sản phẩm thu được ứng với các thể
tích propylenoxyd thêm vào
3,5
V propylenoxyd (ml)
thêm vào
Lân 1 3,05
Lượng
sản phẩm Lần 2
3,1
thu được Lần 3
3,0
(g)
Trung bình 3,05

4,0

4,5 5,0 5,5

6,0 6,5

3,1
3,2
3,15
3,15

3,25 3,36
3,2 3,40
3,3 3,33
3,25 3,36

5,82
5,9
6,1
5,94

4,44
5,0
4,52
4,65

5,2
5,6
5,7
5,5

Trong các sản phẩm (sp) thu được ứng với
mỗi thể tích propylen oxyd thêm vào: thì sp ứng
với thể tích 6 ml cho khối lượng sp cao nhất là
5,94 g.
Trong 7 sản phẩm ứng với thể tích lần lượt
là 3,5ml; 4,0ml; 4,5ml; 5,5 ml; 5,5 ml; 6,0ml thì
khối lượng sản phẩm cũng tăng dần theo thứ
tự đó.

Khảo sát thời gian tối ưu
Cố định các chất tham gia trong phản ứng
BCD: 5,68 g (5mmol)
NaOH: 1,5g (37,5 mmol)
Nước cất: 100 ml
Propylen oxyd: 6,0 ml (85,7 mmol)
Thời gian khuấy trộn lần lượt là 24h, 30h,
35h.
Lượng sản phẩm thu được
Bảng 2. Lượng sp thu được với thời gian phản ứng
lần lượt là 24h, 30h, 35h.
Thời gian (h)
Lần 1
Lượng sản
Lần 2
phẩm thu
Lần 3
được (g)
Trung bình

24
5,82
5,9
6,1
5,94

30
6,1
6,0
6,03
6,04

35
6,0
6,21
6,1
6,1

471


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

Các phản ứng có thời gian 30h, 35h đa số
đều cho lượng sp thu được cao hơn so với làm
ở 24h.

Độ ẩm

Sản phẩm sau khi sấy 4 giờ, nghiền mịn
thành bột, đem sấy thêm 1 giờ:

Các sp với thời gian phản ứng 30h và 35h
không khác nhau nhiều về lượng sp thu được.

Bảng 4. Độ ẩm sau khi sấy 4 giờ rồi nghiền mịn và
sấy thêm 1 tiếng

Về sắc kí: không thấy có sự khác biệt rõ giữa
3 sản phẩm ứng với 3 thời gian phản ứng khác
nhau. Về lượng sản phẩm thu được: lượng sản
phẩm phản ứng 24h thu được thấp hơn so với
phản ứng 30h và 35h, lượng sp thu được của
phản ứng 30h và 35h không thấy có sự khác biệt
nhiều do đó thời gian tối ưu cho phản ứng trong
các thời gian được khảo sát là từ 30-35h.

Nâng cỡ lô lên 10 lần
Tiến hành các phản ứng với tỉ lệ mol và thời
gian đã tối ưu hóa nhưng lượng các chất tham
gia phản ứng từ mức cơ bản đươc nâng lên 10
lần, đánh giá sp thu được nhằm đưa đến việc
tổng hợp HPBCD ở quy mô lớn hơn.

Lượng sản phẩm thu được
Bảng 3. Lượng sp thu được khi nâng cở lô lên 10 lần
Lần
Lượng sản phẩm
thu được (g)

Trung bình

1
63.0

2
63,6

3
62,2

62,93

Nâng cở lô lên 10 lần hiệu suất sản phẩm
tăng nhẹ (6,3 so với 6,1) do giảm tỷ lệ hao hụt
trong quá trình tinh chế. Sản phẩm kiểm tra
trên SKLM có Rf tương đương với Rf của các
sản phẩm đã tổng hợp ở cỡ lô nhỏ trong cùng
điều kiên.

Lần đo
Độ ẩm (%)

1
3,67

2
3,58

3

3,41

3,55

Trung bình (%)

Độ ẩm đạt tiêu chuẩn (<10%).

Độ tan
Lấy một lượng nhỏ sản phẩm hòa vào trong
cồn tuyệt đối, DMF, nước, khuấy trộn đều, dung
dịch trong suốt: sản phẩm đạt độ tan.
Xác định góc quay cực riêng
Nồng độ dung dịch đo 2 g/L. Đo sản phẩm
trong môi trường nước: Góc quay cựu: +144o,
nằm trong giới hạn tiêu chuẩn USP 32 (120-145).
Điểm chảy
Điểm chảy đo bằng máy gallencamp: Mẫu
đem đo được sấy lại trong tủ sấy 2h để loại độ
ẩm.
Điểm chảy của sản phẩm: 277,5 oC
Nhận xét: Điểm chảy thấp hơn so với USP 32
là 0,5 oC

Đo phổ IR
Các dao động ứng với những nhóm chức đặc
trưng là OH, CH, C-O đều có trong sản phẩm và
so sánh với phổ của chất chuẩn như sau:
Bảng 5. Biện giải phổ IR
-1

Xác định các chỉ tiêu lý hóa của sản phẩm
tổng hợp
Độ trong của dung dịch
Lấy sản phẩm để thử: hòa 1g mẫu vào 2 ml
nước, đun nhẹ cho mẫu tan hết, dung dịch để ở
nhiệt độ phòng: dung dịch có độ trong suốt và
không đục trở lại. Như vậy sản phẩm tối ưu hóa
đạt về độ trong theo quy định trong chuyên luận
về

2-O-(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin

(HPBCD) của dược điển Mỹ 2009.

472

Nhóm chức
O-H
C-H
C-O

Đỉnh hấp thụ (cm )
Sản phẩm
Chuẩn
3386,8
3384,8
2927,7
2925,8
1031,8

1031,8

Cực đại hấp thu của mẩu thử ở 3386,8 cm-1
so với cực đại hấp thu của mẩu chuẩn là 3384,8
cm-1 cũng khá gần nhau.
Vùng dấu vân tay 1300-910 của mẩu thử và
mẩu chuẩn khá tương đồng cho thấy khả năng
rất cao chúng là các chất giống nhau.
Cường độ nói chung của các pic trên phổ
chất thử khác chất chuẩn vì sản phẩm phản ứng

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
không phải là một chất riêng rẻ mà là một tập
hợp các phân tử BCD có các số nhóm thế khác
nhau với sự phân bố có khác nhau tùy vào mỗi
quá trình phản ứng nên không cần so sánh một
cách cụ thể.

Đo phổ MS

Hình 1. Phổ MS của HPBCD tổng hợp.
Công thức phân tử của HPBCD:
(C6H10O5)7(C3H6O)n trong đó n là số nhóm thế
hydroxypropyl trên phân tử BCD
Suy ra khối lượng phân tử của các phân tử
HPBCD với số nhóm thế khác nhau:
Mn =MBCD + n*Mpropylenoxyd =1134,99 + n*58,08

Trong đó Mn là phân tử lượng của sp có n
nhóm hydroxypropyl trong phân tử.
Như vậy có thể dự đoán trước khối lượng
của các ion (MH)+, (MNa)+ có thể gặp trên khối
phổ đồ.
Phổ đồ của sản phẩm có các mảnh ion có
khối lượng phù hợp với các khối lượng dự đoán
thể hiện trong bảng 4.7.
Bảng 6. Biện giải phổ MS
Mn
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7

Khối lượng dự đoán
Khối lượng trên phổ
MH+
MNa+
MH+
MNa+
1194,07
1216,07 Không thấy Không thấy
1252,15
1274,15 Không thấy 1273,6
1310,23
1332,23

1309,6
1331,6
1368,31
1390,31
1367,7
1389,7
1426,39
1448,39
1425,7
1447,7
1484,47
1506,47
1483,7
1505,8
1542,55
1564,55
1541,8
1563,8

Chuyên Đề Dược Khoa

Nghiên cứu Y học

Trong sản phẩm thu được, phân tử có độ thế
cao nhất là 7 phù hợp với mong đợi vì ta không
cần sản phẩm thế cao hơn.
Phổ đồ có các đỉnh chính đều là đỉnh của các
phân tử sản phẩm tổng hợp, sự có mặt của các
ion phân mảnh khác không đáng kể tạo điều
kiện cho việc phân tích sự phân bố số lượng các

phân tử theo độ thế được dễ dàng.
Mặt khác nếu dồn các đỉnh ứng với ion MH+
và MNa+ của cùng một loại các phân tử có độ
thế giống nhau và biểu diễn trên cùng một đồ
thị với trục hoành là khối lượng phân tử và trục
tung là số lượng tương đối của các phân tử, đồ
thị được tạo từ các điểm mà mỗi điểm có hoành
độ là khối lượng phân tử của mỗi loại phân tử
HPBCD có độ thế nhất định, tung độ chính là sự
cộng lại cường độ của các ion MH+ và MNa+ của
loại phân tử HPBCD tương ứng, ta sẽ có đồ thị
phân bố các phân tử có mức độ thế khác nhau.
Theo các nghiên cứu từ tài liệu tham khảo(3)
thì sản phẩm của phản ứng giữa BCD và
propylen oxyd có sự phân bố đối xứng và có
tính không gián đoạn có nghĩa là sự phân bố các
phân tử có độ thế theo thứ tự từ thấp đến cao là
tăng dần và liên tục: có phân tử có độ thế 2, có
phân tử có độ thế 8 thì phải có các phân tử có độ
thế 3, 4, 5, 6 để đồ thị phân bố độ thế không có
sự gián đoạn như sau:
Từ đồ thị có số phân tử tương đối của mỗi
loại phân tử HPBCD nhất định ta có thể tính độ
thế trung bình trên mỗi phân tử HPBCD theo
công thức:
DS = ( ∑Nn * n )/∑Nn
=(0,75.104 *2 +1,75. 104*3+…3.25. 104*7)/(0,75.
104+1,75. 104+…+3,25. 104) = 5,11
Trong đó DS là độ thế trung bình của sản phẩm (số nhóm
thế trung bình trên mỗi phân tử HPBCD); Nn chính là số

phân tử ứng với loại HPBCD có phân tử lượng M; Nn * n
chính là số nhóm thế của loại HPBCD có n nhóm thế; (
∑Nn * n ) là tổng số nhóm thế trong sản phẩm; ∑Nn là
tổng các phân tử HP BCD trong sản phẩm.

473


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học
Đo phổ NMR

Hình 2. Phổ 1H NMR của HPBCD trong dung môi D2O
Bảng 7. Biện giải phổ NMR
Chuyển dịch
hóa học (ppm)
5,11 - 5,28
3,54 - 4,06
1,18 - 1,23

Số proton

Số đỉnh

Vị trí proton

1H
9H
3H

t
m
t

H1
H2-H8
H9

DS =7 MS= 7*( (5,376/2,58)/3) = 4,86
DS là số nhóm thế trung bình trên mỗi phân tử HPBCD,
vì mỗi phân tử có 7 mắc xích nên DS=7MS

KẾT LUẬN
Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(2hydroxypropyl)-β-cyclodextrin đã tìm ra tỷ lệ
mol tối ưu cho phản ứng giữa beta
cyclodextrin:propylen oxid là 5: 85,7 mmol hay
tỷ lệ đương lượng là 1:2,45 với thời gian phản
ứng từ 30-35 h
Tiến hành thực hiện được các phản ứng ở cỡ
lô gấp 10 lần với tỉ lệ mol và thời gian tối ưu đã
kết luận, kết quả thu được về khối lượng sản
phẩm tương ứng gấp 10 lần, Chất lượng sản
phẩm khi khảo sát trên SKLM cũng không khác
nhiều so với lô phản ứng nhỏ ở cùng điều kiện.

474

Các phản ứng cho ra kết quả về khối lượng
và SKLM khá lập lại khi tiến hành các phản ứng

giống nhau cùng điều kiện, cùng thời gian, cùng
tỉ lệ mol.
Tiến hành kiểm tra và đánh giá được sản
phẩm sau khi tối ưu hóa bằng một số phương
pháp như: độ hòa tan, độ trong của dung dịch
sản phẩm, đo điểm chảy,góc quay cưc,đo phổ
IR, MS, và NMR:
Sản phẩm đem thử nghiệm đạt về độ trong,
góc quay cực, điểm chảy. Đo phổ IR cho thấy ta
có những píc đăt trưng cho nhóm chức của
HPBCD. So sánh với phổ chuẩn có những píc
tương đồng và vùng dấu vân tay cho hình dạng
phổ khá giống nhau.
Kết quả đo phổ MS cho thấy cấu trúc sản
phẩm đem thử ( sản phẩm của phản ứng với tỉ
lệ và thời gian đã tối ưu hóa ) có các phân tử
HPBCD có số nhóm thế lần lượt từ 2 đến 8. Ước
lượng và vẽ được đồ thị phân bố các phân tử
theo mức độ thế cho thấy khá tương đồng vơi

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
các nghiên cứu trong tài liệu. Ước lượng được
độ thế trung bình sản phẩm là 5,11 không chênh
lệch quá so với độ thế tính theo NMR là 4,86

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

C. Trinadha Rao, Bengt Lindberg: Johan Lindberg, Josef
Pitha,(1990),” Substitution in 8-Cyclodextrin Directed by
Basicity: Preparation of 2-0- and 6-0-((R)- and (S )-2Hydroxypropyl) Derivatives”, “J. Org. Chem.”, 3, (Vol. 56),
1327-1329.
Dược điển Việt Nam III (2002), phụ lục 5.13, 5.16, 5.17

Chuyên Đề Dược Khoa

3.

4.

5.

6.

Nghiên cứu Y học

Josef Pitha, Jan Milecki, Henry Fales, Lewis Pannell Kaneto
Uekama 3.(1986), “Hydroxypropyl β cyclodextrin:
preparation and characterization; effects on solubility of drug
”, “International Journal of Pharmaceutics”, (29),73- 80
Lajos Szente, Jozsef Szejtli.(1999), “Highly soluble
cyclodextrin derivatives: chemistry, properties,and trends in
development”, “Advanced Drug Delivery Reviews”, (36),17-28.
Nguyễn Kim Phi Phụng. Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu
cơ. Nhà xuất bản Đại học quốc gia Tp. HCM, TP. Hồ Chí

Minh (2005).
USP 32 (2009), chuyên luận “ Hydroxyproyl Betadex”.

475