Luận văn: XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE ppt

XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
MỞ ĐÂU
Động kinh (ĐK) là một bệnh thần kinh - tâm thần rất phổ biến. Theo nhiều
tác giả trong và ngoài nước, tỷ lệ bệnh này chiếm khoảng 0,5-0,8% dân số.
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, ĐK là một bệnh mạn tính, do nhiều nguyên
nhân khác nhau gây ra, đặc trưng là sự lặp đi lặp lại của các cơn do sự phóng
điện quá mức của các tế bào thần kinh não bộ, mặc dù triệu chứng lâm sàng và
cận lâm sàng có thể khác nhau.
Phân loại ĐK
Các cơn động kinh có thể phân thành ba loại chính sau:
+ Cơn động kinh thể lớn ( grand mal ): là cơn động kinh toàn thân có kèm theo mất
ý thức hoàn toàn, thường kéo dài một vài phút
+ Cơn động kinh thể nhỏ ( petit mal ): Biểu hiện bằng sự mất ý thức thoáng qua có
hoặc không kèm theo những cử động bất thường của mắt, đầu, chân tay. Thường
gặp ở trẻ em với những cơn rất ngắn, khoảng 1-5s đôi khi 20-30s. Thuốc sử dụng
cho cơn động kinh thể nhỏ là: trimethadion, ethosuximide .
+ Cơn động kinh thể tâm thần vận động ( psychomotor epilepsia ) hay động kinh
thái dương là cơn rối loạn tâm thần, tác phong, cảm xúc. Người bệnh vẫn có thể đi
lại được nhưng có những động tác không điều hòa được.
Nguyên nhân ĐK
Mọi cơn ĐK đều là kết quả của sự kết hợp các yếu tố di truyền và yếu tố mắc
phải. Tùy từng trường hợp, một trong hai yếu tố sẽ chiếm ưu thế.
Yếu tố mắc phải: yếu tố trước sinh và sau sinh, các yếu tố này cực kỳ phong phú.
Vai trò các yếu tố sau sinh và hậu sản đã giảm hơn nhiều so với vai trò yếu tố trước
sinh, do các tiến bộ sản khoa và cận sản khoa.
Page 1
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
Các bệnh nhiễm khuẩn của hệ thần kinh trung ương có thể gây ra các cơn hoặc
một ĐK về sau này ở bất kỳ lứa tuổi nào trong cuộc đời.
Chấn thương sọ: từ thời kỳ văn minh cổ đại, người ta đã biết một chấn thương sọ
do tổn thương não có thể phát triển về sau thành cơn ĐK.

U não: hiếm gặp trẻ em và thiếu niên, ĐK do u chiếm từ 10 đến 15% các ĐK
người lớn và người già.
Các bệnh mạch máu não: các sẹo gây ĐK ở vỏ não, di chứng tai biến mạch máu
não là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của ĐK ở người già.
Các yếu tố nhiễm độc thuốc và chuyển hóa: Phần lớn các yếu tố này hay gây ra
các cơn riêng rẽ, gắn với một bệnh cảnh gây ĐK tạm thời.
Điều trị
Bệnh ĐK cần được điều trị càng sớm càng tốt nhằm kiểm soát hoàn toàn cơn,
tránh các ảnh hưởng xấu như giảm sút trí tuệ và biến đổi nhân cách cũng như ngăn
ngừa trạng thái Đk liên tục. Ngày nay việc điều trị toàn diện bằng các phương tiện
thuốc men, phẫu thuật, chế độ ăn uống, sinh hoạt, phục hồi chức năng đã đem lại
nhiều kết quả tốt.
Điều trị bằng thuốc: Là hình thức thông dụng và đơn giản nhất. Gần đây, phương
pháp điều trị này đã có nhiều chuyển biến quan trọng do sự phân tích sâu hơn về
mặt lâm sàng và cận lâm sàng giúp cho việc phân loại ĐK thành nhiều thể khác
nhau có khả năng đáp ứng tốt với từng loại thuốc nhất định.
Những tiến bộ trong lĩnh vực dược động lực của các loại thuốc kháng ĐK cho
phép sử dụng hợp lý và an toàn hơn các thuốc này. Việc đo lường được nồng độ
thuốc trong huyết thanh, sự hiểu được tác động qua lại giữa các thuốc kháng ĐK,
ảnh hưởng giữa chúng và các loại thuốc khác giúp cho thầy thuốc có thể theo dõi,
đánh giá cũng như tránh được các tai biến trong điều trị. Nguyên tắc là sử dụng đơn
Page 2
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
trị liệu (một thuốc) trước với liều nhỏ tăng dần, nếu không có kết quả mới thay
thuốc hoặc kết hợp thuốc.
Dưới đây là đề tài tiểu luận nghiên cứu về thuốc chống động kinh thể nhỏ
-ethosuximide.
Trong quá trình thực hiện đề tài tiểu luận, chúng em xin chân thành cảm ơn Th.S
Nguyễn Thùy Mỵ đã nhiệt tình hướng dẫn và đóng góp ý kiến trong suốt quá trình
thực hiện đề tài để chung em có thể hoàn thành bài tiểu luận này.

MỤC LỤC
Page 3
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
Phần 1: Tổng quan
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide
1.1.1. Tên
1.1.2. Tính chất vật lý
1.1.3. Tính chất hóa học
1.1.4. Tác dụng dược lý
1.1.5. Tiêu chuẩn dược điển
1.1.6. Ứng dụng
1.1.7. Các loại phổ
1.1.8. Giá thành
1.2. Các phương pháp tổng hợp ethosuximide
1.2.1. Phương pháp 1
Phần 2: Quy trình công nghệ
2.1. Sơ đồ phản ứng
2.2. Sơ đồ khối
2.3. Sơ đồ quy trình công nghệ
2.4. Thuyết minh quy trình công nghệ
2.5. Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ.
Phần 1: Tổng quan
Page 4
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
1.1. Tên, tính chất lý , hóa , tác dụng dược lý của ethosucximide
1.1.1. Tên
Ethosuximide - C
7
H
11

NO
2
IUPAC: 3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione
[4]
alpha-ethyl-alpha-methyl-succinimide

Cấu trúc 2D Cấu trúc 3D

Một số tên khác:
Zarontin, Etosuximida, Petnidan, Suxinutin, Emeside, Ethymal, Suxilep,
Ethosuccimide.
Dược phẩm thông dụng:
+ Zarontin ( Pfizer Inc )
Page 5
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
- Ethosuximide của VersaPharm Inc
+Ethosuximide Capsules, USP 250mg

+Ethosuximide oral solution, USP 250mg/5mL
Page 6
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
1.1.2. Tính chất vật lý
[1][4]
Màu sắc, hình dạng: Dạng bột tinh thể màu trắng hoặc sáp rắn.
Khối lượng: 141,1677 g/mol
Khối lượng thực tế:141,07898 g/mol
t
s
= 45-50
o

C
Hệ số phân tán octanol-nước:
Log Kow(est)=0,51 ( exper=0,38 )
Độ hòa tan nước ước tính từ Log Kow:
Độ hòa tan nước tại 25
o
C ( mg/l ) = 3,922.10
4
Log Koa( octanol-air ) (est)=5,995
Khối lượng riêng=1,056g/cm
3
i= 50,321KJ/mol
SKD=93%
Chuyển hóa: Gan
Page 7
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
Bài tiết: Thận
t
½
= 53h
1.1.3. Tính chất hóa học
[5]
3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione có những tính chất hóa học gần giống với
succimide (Pyrrolidine-2,5-dione) và dẫn xuất của nó.
+Do chứa hai nhóm carbonyl, succinimide dễ dàng phản ứng cộng mở vòng với
tác nhân nucleophil:

+Phản ứng với tác nhân nucleophil chứa liên kết Nitro:
Tác nhân là hợp chất chứa một nhóm amin, diamin, hydrazine,…
VD: benzylamin phản ứng dễ dàng với N-hydroxysuccinimide tạo diamide với

lượng lớn. ( Điều kiện phản ứng cho thấy tác nhân nucleophil nitro khả năng phản
ứng với succinimide cao hơn tác nhân nucleophil oxy )

Khi tác nhân chứa đồng thời hai nhóm amino và hydroxyl nhóm amino sẽ phản ứng
chọn lọc với succinimide
Page 8
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE

+Tác nhân nucleophil chứa liên kiết oxy
Dẫn xuất của succinimide có thể bị hydro phân thành axit carboxylic trong môi
trường bazơ yếu


+Phản ứng cơ Magie

R3:alkyl,aryl
+Phản ứng khử
Page 9
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
Succinimide có thể bị khử tạo hydroxyl lactam , là tiền chất của muối α-
acyliminium. Trong điều kiện nhất định hydroxyl lactam có thể bị khử tiếp mở vòng
tạo ω-hydroxy amide.

R=p-O2NC6H4
+Phản ứng thế nucleophin của ethosucimide ít xảy ra vì sự cản trở không gian
nhóm ethyl và methyl.

1.1.4. Tác dụng dược lý
Bộ não và dây thần kinh được tạo thành từ nhiều tế bào thần kinh giao tiếp với
nhau thông qua tín hiệu điện. những tín hiệu này phải được quy định hoạt động

đúng. Khi tín hiệu tăng nhanh và lặp đi lặp lại trong não, nó trở nên quá kích thích
và chức năng bình thường bị xáo trộn. Điều này dẫn đến co giật hoặc động kinh.

[3]
Ethosuximid là một sucinimid có tác dụng chống động kinh đặc hiệu đối với
động kinh thể nhỏ ( petit mal ). Cơ chế tác dụng là do ức chế kênh calci trong các tế
bào thần kinh vùng đồi thị, vì vậy, cản trở chức năng tế bào thần kinh tại một trong
các đường vòng thần kinh liên quan đến động kinh cơn vắng ý thức.
Tác dụng làm giảm tần số cơn động kinh của thuốc là do ức chế vùng vỏ não vận
động và nâng ngưỡng của hệ thần kinh trung ương với các kích thích gây co giật. So
Page 10
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
sánh với các sucinimid chống co giật khác, ethosuximid có tác dụng đặc hiệu hơn
đối với các cơn đơn thuần. Do khả năng gây độc thấp trong trường hợp dùng kéo dài
và vì hiệu lực của thuốc, nên thuốc được chọn dùng đối với động kinh thể nhỏ.
Những người bệnh có cơn vắng thường có hoặc sẽ có các cơn co giật toàn bộ
(động kinh cơn lớn), thì ethosuximid không phòng được. Do vậy, trong trường hợp
này, nên cho người bệnh dùng loại thuốc có tác dụng đối với cơn toàn bộ như
phenytoin, carbamazepin, hoặc barbiturat và dùng thêm ethosuximid.
Trường hợp đồng thời có cả động kinh thể nhỏ và thể lớn thì có thể dùng
ethosuximid phối hợp với phenobarbital và phenytoin.
Dược động học
[3]
Ethosuximid được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh huyết tương đạt
được sau 3 - 7 giờ ở trẻ em và người lớn. Thuốc phân bố rộng khắp cơ thể, khoảng
0,69 lít/kg, nhưng liên kết với protein huyết tương không đáng kể (dưới 10%).
Ethosuximid chuyển hóa trong gan thành 3 chất chuyển hóa không có tác dụng.
Thuốc bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa, ở dạng tự do và kết
hợp, nhưng cũng có khoảng 20% dưới dạng không đổi. Nửa đời của thuốc khoảng
60 giờ ở người lớn và 30 giờ ở trẻ em. Thuốc qua hàng rào nhau - thai và được bài

tiết qua sữa.
Thuốc có tác dụng khi nồng độ trong huyết tương đạt khoảng 280 - 700
micromol/lít. Nồng độ thuốc trong huyết tương thường ổn định sau 7 - 10 ngày điều
trị, và có liên quan đến liều dùng, nhưng khác nhau rất nhiều giữa các cá thể. Nói
chung, khi tăng liều thì nồng độ thuốc trong huyết tương ở trẻ nhỏ tăng ít hơn ở trẻ
lớn và người lớn. Theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ giúp cho việc xác
Page 11
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
định khoảng điều trị, nhưng cần kết hợp xem xét toàn bộ tình trạng lâm sàng để làm
sao kiểm soát được bệnh và hạn chế phản ứng phụ ở mức thấp nhất.
1.1.5. Tiêu chuẩn dược điển.
[8]
ETHOSUXIMIDE
Định nghĩa:
(RS)-3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione.
Thành phần: 99.0% đến 101.0% ( dạng ngậm nước )
Đặc điểm:
Hình dạng: dạng bột hoặc sáp rắn, trắng hoặc trắng đục.
Độ tan: tan vô hạn trong nước, tan nhiều trong ethanol ( 96% ) và trong methylene
chloride.
Tồn tại đa cấu hình.
Nhận biết:
A. nhiệt độ nóng chảy: 45oC đến 50oC
B. Hòa tan 50.0mg trong ethanol ( 96% ) và pha loãng tới 50.0ml, khảo sát giữa
230nm đến 300nm, dung dịch có độ hấp thụ cực đại tại bước sóng 248nm, độ hấp
thụ riêng tại λmax từ 8-9.
C. Quang phổ hấp thụ hồng ngoại.
Chuẩn bị: Đĩa KBr
So sánh: ethosuximide CRS
Nếu quang phổ ở trạng thái rắn thu được khác nhau, hòa tan chất được khảo sát, bay

hơi đến khô ghi lại phổ mới và tham khảo chất riêng trong methylene chloride.
D. Hòa tan 0.1 g trong 3 ml methanol. Thêm 0.05 ml của dung dịch 100g/l cobalt
chloride, 0.05 ml của dung dịch 100g/l calcium chloride và 0.1 ml NaOH loãng.
Dung dịch xuất hiện màu tím không có vẩn đục.
Page 12
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
E. Thêm khoảng 10mg vào 10mg resorcinol và 0.2ml H
2
SO
4.
Gia nhiệt đến 150oC
trong 5 phút và làm mát. Thêm 5ml nước và 2ml ammonia đậm đặc. Sản phẩm có
màu nâu. Thêm khoảng 100ml nước sản phẩm có màu xanh fluore
Kiểm tra
Dung dịch: hòa tan 2.5g trong nước và pha loãng tới 25ml.
Trạng thái dung dịch: Dung dịch trong suốt và không màu.
Cyanide. Sắc ký lỏng
Dung dịch kiểm tra: hòa tan 0.50g chất khảo sát vào trong nước và pha loãng tới
10.0ml.
Dung dịch so sánh (a). Hòa tan 0.125g KCN trong nước và pha loãng tới 50.0ml.
Pha loãng 1.0ml của dung dịch đến 100.0ml bằng nước. Tiếp tục pha loãng 0.5ml
của dung dịch đến 10,0ml bằng nước.
Dung dịch so sánh (b). hòa tan 0.50g chất khảo sát trong nước, thêm 0.5ml dung
dịch so sánh (a) và pha loãng tới 10.0ml bằng nước.
Cột:
-size: l=0.075m, Φ=7.5ml
Pha tĩnh: Nhựa trao đổi anion (10μm)
Pha động: Hòa tan 2.1g LiOH và 85mg sodium edentate trong nước và pha loãng tới
1000.0ml.
Tốc độ dòng chảy: 2.0ml/min

Dò: detector điện hóa với điện cực chỉ thị bạc, điện cực so sánh Ag-AgCl, thế oxi
hóa 0.05V, mật độ dò 20nA.
Phun : 20μl dung dịch kiểm tra và dung dịch so sánh (b).
Hệ thống thích hợp: dung dịch so sánh (b)
-Cực tiểu: Thấp nhất 3, Hp= chiều cao trên đường cơ bản của đồ thị do cyanide và
Hv=chiều cao trên đường cơ bản điểm thấp nhất của đường cong riêng rẽ của đồ thị
này từ đồ thị ethosuximide.
Giới hạn:
Page 13
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
-cyanide: không quá 0.5 lần chiều cao peak tương ứng trong sức ký chứa dung dịch
tham khảo (b) (0.5ppm).
Chất liên quan: Sắc ký khí.
Dung dịch tiêu chuẩn. Hòa tan 20mg myristy alcohol trong ethanol ngậm nước và
pha loãng tới 10.0ml.
Dung dịch kiểm tra: Hòa tan 1.00g chất cần khảo sát trong ethanol ngậm nước và
1.0ml dung dịch tiêu chuẩn pha loãng tới 20.0ml bằng ethanol ngậm nước.
Dung dịch so sánh (a) hòa tan 10.0mg ethosuximide không tinh khiết A CRS trong
ethanol ngậm nước và pha loãng tới 5.0ml . Lấy 0.5ml dung dịch thêm 1.0ml dung
dịch tiêu chuẩn và pha loãng tới 20.0ml bằng ethanol ngậm nước.
Dung dịch so sánh (b) Hòa tan 0.500g của chất cần khảo sát và pha loãng tới
10.0ml bằng ethanol ngậm nước. Pha loãng 1.0ml dung dịch đến 50.0ml bằng
ethanol ngậm nước. lấy 2.0ml dung dịch thêm 1.0ml dung dịch tiêu chuẩn pha loãng
tới 20.0ml bằng ethanol ngậm nước.
Cột:
Vật liệu: silica lỏng
Size: l=30m, Φ= 0.25mm
Pha cố định: poly(cyanopropyl)(phenylmethyl) siloxane ( độ dày film 0.25μm)
Ga: He
Tốc độ dòng: 1ml/min

Độ chia:1:67
Nhiệt độ:
Cột: 175oC
Cổng phun và detector: 240oC
Dò: tia ion hóa
Phun:1 μl
Thời gian chạy: 1,5 lần thời gian lưu của ethosuximide
(thời gian lưu= khoảng 8 min ): chất không tinh khiết A= khoảng 0.7,
Page 14
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
Ethosuximide= khoảng 1.1
Kim loại nặng: tối đa 10ppm
12ml dung dịch, chuẩn bị dung dịch so sánh sử dụng dung dịch so sánh chuẩn
( 1ppm Pb )
Nước: tối đa 0.5%, chuẩn 1.00g.
Hơi sulphate: tối đa 0.1%, chuẩn 1.0g
Thí nghiệm: hòa tan 0.120g trong 20ml dimethylformamide sau đó đem chuẩn độ
điện thế sử dụng 0.1M tetrabutylammonium hydroxide. Bảo vệ dung dịch khỏi CO2
trong không khí.
1ml của 0.1M tetrabutylammonium hydroxide tương đương với 14.12mg của
C7H11NO2.
Bảo quản: tránh ánh sáng.
Chất không tinh khiết:
Tạp chất: (2RS)- 2- ethyl- 2- methylbutanedioic acid.

1.1.6. Ứng dụng
[3]
Ethosuximide dùng để điều trị các cơn động kinh vắng ý thức, cơn mất trương
lực (động kinh cơn nhỏ), động kinh giật cơ.
Phối hợp với các thuốc chống động kinh khác như phenobarbital, phenytoin,

primidon hoặc natri valproat khi có động kinh cơn lớn hoặc các thể khác của động
kinh.
Chống chỉ định đối với các trường hợp quá mẫn với sucinimid
Page 15
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
Thận trọng
Phụ nữ có thai và cho con bú.
Người bệnh có bệnh gan hoặc thận.
Cơn động kinh co giật toàn bộ có thể xảy ra ở những người bệnh có cơn động
kinh phức hợp mà chỉ điều trị bằng ethosuximid đơn độc.
Thời kỳ mang thai: Có một số bằng chứng về nguy cơ dị tật bẩm sinh tăng lên
sau khi dùng các thuốc chống động kinh cho phụ nữ có thai, đặc biệt ở 3 tháng đầu
của thai kỳ. Phối hợp các thuốc chống động kinh càng tăng nguy cơ này.
Nhưng nếu các cơn động kinh không được kiểm soát tốt, cũng có thể gây tăng
nguy cơ khuyết tật thậm chí gây chết bào thai. Chính nguy cơ này còn cao hơn cả
nguy cơ do thuốc.
Thuốc chống động kinh thường vẫn được chỉ định trong thời kỳ có thai, nhưng
cần phải hết sức thận trọng để tránh và hạn chế các nguy cơ. Nên cho người bệnh
dùng bổ sung acid folic.
Thời kỳ cho con bú
Ethosuximid được bài tiết qua sữa và nồng độ ethosuximid trong huyết tương của
trẻ bú có thể đạt đến gần khoảng điều trị, một số trẻ nhỏ có thể biểu hiện dấu hiệu
ngủ gà hoặc hốt hoảng. Cần thận trọng với bà mẹ cho con bú. Nồng độ thuốc trong
huyết tương người mẹ cần phải giữ càng thấp càng tốt mà vẫn duy trì ở khoảng điều
trị. Cần theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương của trẻ bú mẹ.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Page 16
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
Các tác dụng không mong muốn thường gặp trong khi điều trị với ethosuximid là
giảm tập trung và ngủ gà, tác dụng không mong muốn thường gặp nhất phụ thuộc

vào liều dùng.
Thường gặp, ADR >1/100
Toàn thân: Chán ăn, buồn ngủ.
Tiêu hóa: Buồn nôn.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Toàn thân: Ðau đầu, chóng mặt.
Thần kinh trung ương: Mất điều hòa, trầm cảm, sảng khoái, nấc.
Hiếm gặp, ADR <1/1000
Máu: Mất bạch cầu hạt, suy tủy, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm tiểu cầu, tăng bạch
cầu, tăng bạch cầu đơn nhân.
Thần kinh trung ương: Rối loạn tâm thần, thường gặp ở người bệnh có tiền sử về
tâm thần.
Da: Ngoại ban, luput ban đỏ rải rác.
1.1.7. Các loại phổ
[9,10]
Page 17
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
Page 18
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
Phổ
1
H
Page 19
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
Phổ
13
C
Page 20
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
1.1.8. Giá thành

Zarontin – Pfizer- 250mg-200 viên- 84.00$, 400 viên 150.00$
Giá của Zarontin của một số công ty sản xuất thuốc ở Canada
[6]
Pharmacy Price Total
cost
Country
$52.00 $61.99 Australia, Canada, India, NZ,
Singapore, Turkey, UK, USA
$54.99 $64.99 Canada, Mauritius,
Singapore, Turkey, UK, USA
$60.00 $70.00 Canada, India, Mauritius,
Singapore, Turkey, UK
$48.60 $57.60 Canada, India, NZ,
Page 21
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
Singapore, Turkey, UK, USA
$52.00 $61.99 Australia, Canada, India, NZ,
Singapore, Turkey, UK, USA
$52.00 $62.00 Australia, Canada, India, NZ,
Singapore, Turkey, UK, USA
$54.99 $64.98 Canada, Mauritius,
Singapore, Turkey, UK, USA
$103.99 $110.9
4
Australia, Barbados, Canada,
UK, USA
$112.00 $112.0
0
Australia, Barbados, Canada,
USA

$60.00 $70.00 Canada, India, Mauritius,
Singapore, Turkey, UK
$84.00 $94.00 Canada, India, Mauritius, NZ,
Singapore, Turkey, UK
$48.48 $58.43 Australia, Canada, India, NZ,
Singapore, Turkey, UK, USA
$79.00 $89.00 Canada, India, Mauritius, NZ,
Page 22
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
Singapore, Turkey, UK
$48.72 $58.67 Australia, Canada, India, NZ,
Singapore, Turkey, UK, USA
$75.00 $84.95 Australia, Canada, India,
Mauritius, NZ, Singapore,
Turkey, UK, USA
$61.23 $78.73 Canada, UK
$75.00 $75.00 Australia, Canada, Mauritius,
NZ, Singapore, Turkey, UK,
USA
$74.25 $84.20 Australia, Canada, India, NZ,
Singapore, Turkey, UK, USA
$75.75 $90.75 Australia, Canada, India,
Mauritius, NZ, Turkey, UK,
USA
$51.41 $62.40 Australia, Canada, India, NZ,
South Africa, Turkey, UK,
USA
$75.00 $84.95 Australia, Canada, India,
Mauritius, NZ, Singapore,
UK, USA

$75.00 $84.95 Australia, Canada, India, NZ,
Singapore, Turkey, UK, USA
Page 23
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE
$53.00 $53.00 Australia, Canada, NZ,
Singapore, UK
$75.00 $75.00 Australia, Canada, Mauritius,
NZ, Singapore, Turkey, UK,
USA
$75.00 $84.95 Australia, Canada, India, NZ,
Turkey, Singapore, UK, USA
1.2.Các phương pháp tổng hợp ethosuximide
1.2.1. Phương pháp 1:
Để tổng hợp ethosuximide người ta thực hiện phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa
etyl, metyl-xetonvowis etylxiano-axetat để được hợp chất không no, sau đó cho hợp
chất này cộng hợp với ion xyanua để đi tới dẫn xuất dinitrin este. Thủy phân
dinitrin este trong dung dịch axit vô cơ loãng nóng để được dẫn xuất axit succinimit,
giả thiết là qua phản ứng decacboxyl hóa hợp chất tricacboxylic. Cuối cùng là đóng
vòng với ammoniac được ethosuximide.

Page 24
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE

Page 25